asma

Diagnóstico y Fisiopatología del Asma

Dra. Rosa María Feijoó SeoaneUniversidad de Chile

Instituto Nacional del Tórax

Asma bronquial

• Enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea caracterizada por hiperreactividad bronquial, broncoespasmo y obstrucción de la vía aérea

Dra. Feijoó www.scai.cl

Asma bronquial

• Una de las enfermedades crónicas más prevalente

• Más de 300.000.000 personas en el mundo

• En aumento, especialmente en niños


Tendencias en la prevalencia del Asma


Prevalencia del Asma clínica


Epidemiología en ChilePrevalencia:

• niños 15% (7-8 años)10% (13-14 años)

• adultos 4%400.000 adultos asmáticos70% subsidiarios sistema público de salud

Estudio AIRLA (Moreno y cols.)Dra. Feijoó www.scai.cl

Mortalidad por Asma(muertes por asma por 100.000 asmáticos)


Costos del tratamiento del Asma


Población con acceso a medicamentos esenciales


Clasificación Clínica de Severidad del Asma(SER y Guías del MINSAL)

Nivel de gravedad

Síntomas diurnos

Síntomas nocturnos Función pulmonar

Intermitente < 1 día / semana < 2 veces / mesVEF1 o PEF > 80%

Variabilidad PEF < 20%

Persistente leve > 1 día / semana > 2 veces / mesVEF1 o PEF 80%

Variabilidad PEF 20-30%

Persistentemoderada

Síntomas diariosAfectan actividad

>1 vez / semanaAfectan el sueño

VEF1 o PEF >60% <80%Variabilidad PEF > 30%

Persistente grave

Síntomas continuosCrisis frecuentes

FrecuentesVEF1 o PEF < 60%

Variabilidad PEF > 30%


Aumento de Asma bronquial

Factores ambientales

Factoresgenéticos


Factores Genéticos

• Múltiples genes involucrados

• 30-60% base genética

• Modo de herencia no conocido


Genética del asma

• En los últimos 15 años múltiples estudios han identificado regiones cromosómicas que contienen genes relacionados con una mayor suceptibilidad a desarrollar Asma y otras enfermedades atópicas

- Cromosoma 5q 31-33- Cromosoma 6p21.3- Cromosoma 11q13- Cromosoma 12q14.3-24.1- Cromosoma 20p13 (ADAM33)


Ambiente y desarrollo de asma

• Nivel socioeconómico

• Dieta

• Exposición a alergenos

• Tamaño familiar

• Infección

• Exposición a humo de tabaco

• Contaminación ambiental extradomiciliariaDra. Feijoó www.scai.cl

Teoría de la Higiene• Propuesta por Strachan hace 15 años

• Las infecciones y una menor higiene pueden otorgar protección contra el desarrollo de enfermedades alérgicas

- Rol de infecciones bacterianas y virales

- Relevancia de la exposición microbiana ambiental no invasiva (endotoxinas)

- Influencia de la infección y del ambiente en la respuesta inmune innata y adaptativa


Desarrollo del Asma

Factores ambientales

Factoresgenéticos

Fenotipo asmático


aa

www.scai.cl

Alteración del sistema inmune en Asma

Respuesta Th1 Respuesta Th2

Dra. Feijoó

Re-exposición

Mecanismos inmunológicos involucrados en Asma bronquial

Asma


INMEDIATA TARDIA

Acción broncoconstrictora demediadores mastocitarios,

liberados mediante secrecióndependiente de IgE

Base inflamatoria, con llegada de neutrófilos,

eosinófilos, mastocitos y células T

Inmediata Tardía

www.scai.clDra. Feijoó

Mecanismos de inflamación alérgica en VA


Vía aéreaNormal

Vía aéreaASMA


Inflamación

• Bronquial y bronquiolar• Células y mediadores• Obstrucción de vía aérea

– Contracción muscular– Edema– Secreciones


Descamación del epitelio

• Aumento de células epiteliales en esputo, LBA y mayor pérdida del epitelio en biopsias de pacientes con asma


Contaminantes ambientales

Extradomiciliarios• Ozono (O3)• Material particulado• Dióxido de azufre (SO2)• Dióxido de nitrógeno (NO2)• Plomo

Intradomiciliarios• Humo de cigarrillo


Células participantes en asma


Rol del músculo liso en la remodelación de la VA


Interrelación entre células del músculo liso y células inflamatorias en asma


Engrosamiento subepitelial


Cambios histopatológicos en Asma

Alteraciones vasculares


Remodelación y tratamiento

• Los corticoides inhiben la proliferación, migración y producción de mediadores de las células musculares lisas

• Los corticoides son menos efectivos en disminuir la síntesis de proteínas de la MEC


Relación entre engrosamiento y calibre de la VA

Calibre VA Basal normal

Calibre VA reducido

Normal

Asma Crónica

Vía AéreaGrosor

aumentado

Vía AéreaGrosorNormal


Obstrucción bronquial en asma


Fisiopatología

• Inflamación ⇒ obstrucción– Contracción muscular– Edema pared– Secreciones bronquiales

• Obstrucción ⇒↑ resistencia ⇒↑ trabajo respiratorio– ↓ flujos espiratorios– Atrapamiento de aire ⇒↓ flujo inspiratorio


Fenotipos de asma

Asma extrínseca

• 70% de asma

• Hay sensibilización a alergenos ambientales

• Aumento de IgE sérica

Asma intrínseca

• 30% de asma

• No hay sensibilización a alergenos ambientales

• Sin aumento de IgE sérica


Características Clínicas del Asma alérgica y no alérgica

Asma no alérgica Asma alérgicaComienzo de la

enfermedadTardía Precoz

Severidad de la enfermedad

Mayor MenorGénero > en mujeres igual

Frecuencia 30% 70%IgE total Baja Alta

IgE específica negativa positivaPrick test negativa positiva


Rol de la Atopia en la patogenia del Asma Bronquial

¿Es indispensable?

• Atopia y eosinofilia no son requerimientos críticos para el desarrollo de asma

• Riesgo atribuible a atopia en población general: 40%


Nuevos conceptos

• Inflamación Th2 es insuficiente para causar asma

• El asma resulta de la combinación de una mayor suceptibilidad epitelial a la injuria y una reparación tisular prolongada


Interacción genes–ambiente en el desarrollo de asma y atopia

AMBIENTE

Asma SINTOMAS AsmaIntrínseca DE ASMA Alérgica

GENES

UTEM

VIA AEREA

alergenosTabaco

VirusTh2

Th2

ATOPIA

Infancia

Agentesocupacionales


Interacción entre inflamación Th2 y UTMEAMBIENTE

GENES

Reparación epitelialprolongada

TGF-β

Miofibroblastos activados

Factores decrecimiento

Suceptibilidadepitelial

Remodelación de la VA

ASMA CRÓNICA

EGFR

Iniciación

Amplificación

Propagación

Atopia

Linfocitos T

Inflamación

IL-4/IL-13

IL-4/IL-13

TGF−β

Citoquinas y quemoquinas

Resistente a esteroides


Cambios estructurales que ocurren como consecuencia de inflamación crónica de la VA

Remodelación de la vía aérea


Remodelación de la Vía Aérea

• Proceso independiente de la inflamación

• Puede ser un evento primario en la historia natural del asma

• Puede contribuir al desarrollo y persistencia del proceso inflamatorio de la vía aérea


Consecuencias funcionales de la remodelación de vía aérea

• Pérdida acelerada de función pulmonar (hasta 50 ml/año)

• Ocurre en asmáticos moderados a severos y en algunos casos en asma leve

• Es irreversible


Thorax 1984; 39:131-136

Asthma and irreversible airflow obstruction

Duración del Asma (años)

VEF1 %predicho

n: 84 pacientesDuración asma x : 22 a


Pérdida de función pulmonar en asmáticos



• Depósito subepitelial de colágeno y glicoproteínas

• Depósito de glicoproteínas MEC

• Hiperplasia e hipertrofia del músculo liso

• Destrucción tejido elástico

• Hiperplasia de glándulas mucosas

• Descamación del epitelio

• Angiogénesis


Alteraciones delepitelio

Aumento producciónmucus/esputo

Aumento del músculo liso


Inflamación

Angiogénesis

Consecuencias clínicas de remodelación VA

Aumentomasa

músculo liso

Aumento glándulas mucosas

Persistencia de células

inflamatorias

Liberaciónde factor decrecimientofibrogénico

Elastolisis

Broncoespasmo severo

durante exacerbación

Importantesecreción de mucus

durante exacerbación

Mantención deinflamación

Depósito de colágeno enRBM y ECM

Menorelasticidad

paredVA



Aumento de células epiteliales en esputo y LBA Mayor pérdida del epitelio en biopsias de pacientes con asma



Hiperplasia de glándulas mucosas y células en globete


Tapones mucosos en asma fatal



Depósito subepitelial de colágeno y glicoproteínas


Engrosamiento subepitelial

• Ocurre precozmente en asma

• No hay correlación entre el grosor de la lamina reticularis y la duración de síntomas, edad o severidad del asma

• Persiste en asma leve y bien tratada

• Tiene correlación con la hiperreactividad bronquial


ASMAEPOC



Aumento del músculo liso


Aumento de la proliferación del músculo liso en Asma


Músculo liso en Asma

• El músculo liso es el principal regulador del tono broncomotor en asma

• Las células musculares lisas sintetizan mediadores proinflamatorios y proteínas de la matriz EC que pueden promover la remodelación de la VA y pérdida de la función pulmonar en asma


Músculo liso en Asma

• La alteración del músculo liso es un cambio estructural clave que distingue asma severa de la moderada

• Cambios fenotípicos de las células musculares pueden contribuir a la dificultad de obtener un control adecuado en algunos sujetos con asma severa


Efectos de la Remodelación en el tratamiento del asma

• Alteraciones de la MEC en asma pueden disminuir la respuesta del músculo liso a B2 agonistas inhalados y corticoides

• Las células musculares lisas de pacientes con asma difieren en su capacidad de sintetizar mediadores y en la respuesta al efecto inhibidor de los corticoides


Remodelación de la vía aérea pequeña


Vía aérea pequeña en Asma

INFLAMACIÓN

• Evidencias de inflamación en la vía aérea periférica y el parénquima pulmonar

• Infiltrado de Ly T y eosinófilos y mayor expresión de IL-5, IL-4 y eotaxina

REMODELACIÓN

• Evidencias de remodelación en vía aérea periférica

• Mayor grosor de adventicia de la submucosa y mayor grosor de capas musculares


% colágeno en vía aérea


% colágeno tipo III en vía aérea

VA Periférica VA Central


VA Periférica VA Central

% músculo liso en vía aérea


Vía aérea pequeña en Asma

• La remodelación de la VA periférica en pacientes con asma leve a moderada es similar a la de la VA central

• CI con nuevos propelentes (HFA) podrían disminuir la inflamación en VA periférica

• Estudios con Flunisolida-HFA demuestran una significativa disminución del músculo liso en la VA periférica y una mejoría en la función pulmonar


Diagnóstico del Asma Bronquial


Diagnóstico de ASMA

• El diagnóstico de Asma bronquial es clínico

• Puede ser corroborado con exámenes de

función pulmonar


Diagnóstico de Asma Bronquial

SINTOMAS DE ASMA• Sibilancias• Disnea• Pecho apretado• Tos

Estos síntomas tienden a ser:• Variables• Intermitente• Empeoran en la noche• Provocados por agentes gatillantes, incluido ejercicio



INFORMACIÓN ADICIONAL:

• Historia personal o familiar de asma u otras enfermedades atópicas

• Empeoramiento de los síntomas después de la exposición a gatillantes como pólenes, polvo, plumas, ejercicio, infecciones virales, agentes químicos, tabaco, ejercicio

• Empeoramiento de los síntomas después de tomar aspirina o AINEs o beta bloqueadores



SIGNOS DE ASMA

• Durante una exacerbación:- sibilancias - reducción de la función pulmonar (disminución del VEF1 y PEF)

• Fuera de la exacerbación puede no haber signos objetivos de asma

• Pacientes con asma crónica pueden tener signos de hiperinsuflación con o sin sibilancias


Anamnesis del paciente asmático

• ¿Ha tenido episodios repetidos de silbidos en el pecho?

• ¿Ha tenido crisis de tos durante la noche?

• ¿Ha tenido episodios de tos o sibilancias al hacer ejercicio?

• ¿Ha tenido episodios de tos, sibilancias o pecho apretado al exponerse a alergenos o contaminantes?

• ¿Sus resfrios le comprometen los bronquios o se prolongan más de 10 días?

• ¿Se mejoran sus síntomas al usar medicamentos para el asma?Dra. Feijoó www.scai.cl

Diagnóstico Diferencial

CAUSA RESPIRATORIA

CAUSA NO RESPIRATORIA

TOSDescarga posterior

SinusitisHRB postviral

RGEFármacos (enalapril)

DISNEAObstrucción vía

aérea altaEPOC

Otras LCFA

Insuficiencia cardiaca

Estenosis mitral



• Disminución del VEF1

EspirometríaAlteración ventilatoria obstructiva reversible– Se normaliza con broncodilatador– Mejora ≥ 12% y 200 ml post broncodilatador

Test de provocación bronquial con metacolina- Caída del VEF1 > 20%


Diagnóstico

• Variabilidad del PEF espontáneamente o en respuesta al tratamiento

FlujometríaMedición del flujo espiratorio máximo (PEF)– Se normaliza con broncodilatador– Mejora ≥ 20% con broncodilatador– Variabilidad >20% entre AM y PM


Espirometría Normal

0

40

80

0 1 2 3 4 5 6

Normal

Segundos

Volumen%

VEF1


Normal Versus Asma

0

40

80

0 1 2 3 4 5 6

NormalObstrucción

Segundos

Volumen

VEF1


Espirometría que se normaliza

0

40

80

0 1 2 3 4 5 6

NormalPost BD1Pre BD

Segundos

VEF1%


Reversibilidad

0

40

80

0 1 2 3 4 5 6

NormalPost BD1Post BD2Pre BD

Segundos

VEF1%

15%12%y 200 ml


Espirometría


60

80

100

Basal Diluyente 0,1 1 10 20

Metacolina (mg/ml)

NormalAsmaAsma

VEF1 %

Hiperreactividad Bronquial

Límite normal


Test de metacolina


Flujometría

PEF (Flujo Espiratorio Peak)

• Mayor flujo logrado durante una espiración efectuada con máxima fuerza partiendo del nivel de máxima insuflación pulmonar


Flujómetro

Aparato mecánico para medir el máximo flujo logrado durante una espiración forzada

1

2

3

4


Interpretación de Valores

• Valores de referencia de población normal(% predicho)

• Máximo valor previo del sujeto

• Variabilidad diaria ( < 20% en no asmáticos)

Variabilidad diaria: Mayor PEF- Menor PEF × 100Mayor PEF


Flujo Espiratorio Máximo

200

500

190

400

250

400

0

200

400

600

AM PM AM PM AM PM

PEF L/min

Variabilidad: 500 – 190 / 500 = 0,62 www.scai.clDra. Feijoó

190 cm183 cm175 cm167 cm160 cm

175 cm167 cm160 cm152 cm

Edadwww.scai.cl

PEFl/min

Dra. Feijoó

Interpretación de valores

Porcentaje del valor teórico o mejor valor previo del sujeto

• Asma leve: PEF 80 -100%Variabilidad diaria < 20%

• Asma moderada: PEF 60-80%Variabilidad diaria 20 - 30%

• Asma severa: PEF < 60%Variabilidad diaria > 30%


Seguimiento flujométrico pre y post esteroides

500400

300

200

100

1 7 14 21 28

PEFl/min

Prednisona 20 mg/díaDra. Feijoó www.scai.cl

0tros exámenes diagnósticos

• Rx. tórax• Eosinófilos en expectoración• Test cutáneo (Prick test)• Determinación de IgE total sérica• Test de provocación bronquial específicos


Algoritmo para el diagnóstico de Asma

Clínica sugerente de Asma

Espirometría

Sin obstrucción bronquial

Metacolina

Con obstrucción bronquial

PEF

Variabilidad < 20%

Variabilidad > 20% Positiva Negativa

Más estudio Más estudioASMA ASMA


Algoritmo para el diagnóstico de Asma

Clínica sugerente de Asma

Espirometría

Con obstrucción bronquial Sin obstrucción bronquial

VEF1 Normal

ASMA Considere Asma

Respuesta a BD

VEF1 > 12% VEF1 < 12% Corticoides

VEF1 > 12% VEF1 < 12%

Considere Asma LCFADra. Feijoó www.scai.cl

Conclusiones

• La remodelación de la VA periférica en pacientes con asma leve a moderada es similar a la de la VA central

• Los CI no modifican el depósito de colágeno ni la expresión de TGF-B

• Flunisolida-HFA se asoció con una significativa disminución de músculo liso en la VA periférica y se correlacionó con una mejoría de la función pulmonar


Muchas gracias

asma

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