aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de...

Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de efectos adversos inmunomediados

pulmonares

ModeradorDr. Jared WeissProfesor titular de MedicinaCentro Oncológico Integral Lineberger Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill

Dra. M. Patricia RiveraCatedrática de MedicinaUniversidad de Carolina del Norte, Chapel Hill

Participante

Postow, M. A. et al.: N Engl J Med. 2018;378:158-168. Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa]

Inhibidores del punto de control

• Los inhibidores del punto de control han modificado drásticamente la forma de tratar el cáncer.

• Algunas de las neoplasias para las que se han aprobado uno o más inhibidores del punto de control son:– Melanoma

– CBPNM

– CCR

– CHC

– LH clásico

– CEEC

– Cáncer de vejiga

– CCR con un nivel elevado de IMS/dMMR

– Cáncer gástrico

– Carcinoma de células de Merkel

– Tumores sólidos con un nivel elevado de IMS/dMMR

a. Haanen, J. B. et al.: Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141. b. Naidoo, J. et al.: J Clin Oncol. 2017;35:709-717.

Incidencia de los EAim

EAim de cualquier grado[a] EAim de grados 3-4[a]

Inhibidores de CTLA-4 60-85 % 10-27 %

Inhibidores de PD-1/PD-L1 58-85 % 7-20 %

Inhibidores de CTLA-4/PD-1en politerapia

95 % 55 %

Neumonitis• General: 2-4 %[a]

• Grados 3-4: 1-2 %[a]

• Inhibidores de CTLA-4/PD-1 en politerapia: 10 %[b]

a. Haanen, J. B. et al.: Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141. b. Khunger, M. et al.: Chest. 2017;152:271-281; c. Naidoo, J. et al.: J Clin Oncol. 2017;35:709-717. d. Nishino, M. et al.: JAMA Oncol. 2016;2:1607-1616.

Riesgo de neumonitis• Por usar inhibidores del punto de control:

– El riesgo es mayor con los inhibidores de PD-1/PD-L1 que con los inhibidores de CTLA-4.[a]

– PD-1 frente a PD-L1:

▪ Cierto ensayo indicó un mayor riesgo para los inhibidores de PD-1 (3,6 %) que para los inhibidores de PD-L1 (1,3 %).[b] No obstante, otros ensayos no detectaron diferencias.[a,c]

• Por tipo de neoplasia:– Antes se pensaba que la probabilidad de desarrollo de neumonitis era mayor

en presencia de CBPNM, pero un ensayo indicó que las tasas varían en función del tipo de neoplasia:[d]

▪ Cualquier grado: 4,1 % para el CBPNM y 4,1 % para el CCR frente al 1,6 % para el melanoma.

▪ Grado ≥ 3: 1,8 % para el CBPNM frente al 0,2 % para el melanoma.

– No obstante, un ensayo reciente ha señalado tasas similares:[c]

▪ Melanoma: 5 %.

▪ CBPNM: 4 %.

▪ Cáncer de vejiga: 3 %.

Naidoo, J. et al.: J Clin Oncol. 2017;35:709-717. Reproducido con autorización. © 2017 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

Neumonitis

Similar a la

neumonía

organizada

criptogénica

(n = 5; 19 %)

Opacidad en

vidrio esmerilado

(n = 10; 37 %)

Intersticial

(n = 6; 22 %)

Hipersensibilidad

(n = 2; 7 %)

Neumonitis no

especificada

(n = 4; 15 %)

Consolidación discreta confluente

o en placas con o sin

broncogramas aéreos.

Distribución predominantemente

periférica o subpleural.

Subtipos radiológicos Imagen representativa Descripción

Áreas focales discretas de

aumento de la atenuación.

Marcas broncovasculares

conservadas.

Aumento de las marcas

intersticiales y engrosamiento

septal interlobular.

Infiltración peribroncovascular y

reticulación subpleural.

Patrón de tipo panal de abejas en

casos graves.

Nódulos centrolobulillares.

Aspecto similar al de la

bronquiolitis.

Patrón micronodular de árbol en

brote.

Mezcla del subtipo nodular entre

otros.

No se ajusta con claridad a las

clasificaciones por subtipos.

Imágenes cortesía de la Dra. M. Patricia Rivera.

Caso

• Mujer de 56 años con cáncer de mama triple negativo y progresión de la enfermedad tras recibir varios ciclos quimioterápicos.

• La TC del tórax reveló progresión en el pulmón, con varios nódulos pulmonares bilaterales y ganglios linfáticos hiliares.

• Aparte de la progresión, los pulmones están bien.

a. Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa]

Caso (cont.)

• La paciente comenzó a usar un inhibidor de PD-1 como parte de un ensayo clínico en noviembre de 2017.

• Notificó dos deposiciones de heces sueltas al día a principios de enero de 2018.

• Se determinó que la diarrea era de grado 1; los síntomas se controlaron con un tratamiento de venta sin receta.

• De acuerdo con las guías,[a] siguió usando el inhibidor de PD-1 .

• Se consiguió controlar la diarrea y, a finales de enero, se le hizo una TC/TEP.


Estadificación a través de la TC/TEP

• La porción de TC de la TEP indicó notables mejoras en los nódulos y ganglios, pero reveló nuevas opacidades periféricas.

• Los resultados de la TC fueron vagos, ya que la TEP se centró en la FDG.

Caso (cont.)

• La diarrea de la paciente empeoró y pasó a presentar 5 deposiciones de heces blandas al día.

• Se interrumpió el uso del inhibidor de PD-1.

• Se le recetaron 0,5 mg/kg de prednisona por vía oral, que se redujo progresivamente durante 3 semanas hasta que pasó a usar budesonida por vía oral para la colitis de grado 2.

• Dos meses después, desarrolló disnea progresiva y tos seca.


Repetición de la TC/TEP de tórax

• La TC de tórax indicó cierto empeoramiento de las opacidades periféricas y engrosamiento intersticial.

• La prueba de la función pulmonar reveló enfermedad pulmonar restrictiva moderada, una reducción grave de la DLCO y desaturación de la hemoglobina con el ejercicio.

• No hubo síntomas de infección.

a. Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa]. b. Postow, M. et al.: N Engl J Med. 2018;378:158-168.

Notas sobre el caso

• Las guías indican que la reducción gradual de los corticoesteroides para la colitis y la neumonitis debe durar de 4 a 6 semanas.[a]

– Vista la TC/TEP en retrospectiva, puede que hubiera sido mejor comenzar con una dosis más elevada y reducirla progresivamente durante más tiempo.

– En ese momento, estábamos centrados en la diarrea y puede que eso desviara la atención de los síntomas respiratorios.

• Es importante señalar que los síntomas respiratorios se desarrollaron 2 meses después de la interrupción del tratamiento.– Los EAim pueden desarrollarse en cualquier momento durante el

tratamiento, pero también después de interrumpirlo.[b]

Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa]

Trabajo de diagnóstico

• Radiografía de tórax.

• TC.

• Oximetría de pulso.

• Pruebas de la función pulmonar.

• El trabajo de diagnóstico para las infecciones puede incluir: muestra nasal, cultivo de esputo + sensibilidad, hemocultivo + sensibilidad, urocultivo + sensibilidad.

• El momento de realización de la broncoscopia es controvertido:– Si preocupa la posibilidad de infección, es razonable hacer la

broncoscopia en ese momento.


Grados de la neumonitis

Grado Síntomas

1• Asintomática.• Limitada a 1 lóbulo pulmonar o a < 25 % del parénquima pulmonar.• Observaciones clínicas o diagnósticas únicamente.

2

• Sintomática.• Afecta a > 1 lóbulo pulmonar o al 25-50 % del parénquima pulmonar.• Está indicada la intervención médica.• Limita las AD básicas.

3

• Síntomas graves.• Requiere hospitalización.• Afecta a todos los lóbulos pulmonares o > 50 % del parénquima

pulmonar.• Limita las AD de cuidado personal; está indicado el uso de oxígeno.

4• Afectación respiratoria potencialmente mortal.• Está indicada una intervención de urgencia (intubación).


Abordaje de la neumonitis de grado 1

Grado Abordaje

1

• Suspender el uso del inhibidor del punto de control en función de los datos radiográficos de evolución de la neumonitis.

• Puede repetirse la TC en 3-4 semanas; en los pacientes que se sometieron a pruebas iniciales, se puede repetir la espirometría/DLCO en 3-4 semanas.

• Puede volver a usarse el inhibidor del punto de control siempre que haya datos radiográficos de mejora o resolución.

• Si no se produce mejora alguna, debe tratarse como de grado 2.• Supervisar a los pacientes de forma semanal: anamnesis,

exploración física y oximetría de pulso; también puede hacerse una radiografía de tórax.


Abordaje de la neumonitis de grado 2

Grado Abordaje

2

• Suspender el uso del inhibidor del punto de control hasta que pueda considerarse de grado 1.

• Recetar 1-2 mg/kg/d de prednisona con disminución progresiva de 5-10 mg/semana durante 4-6 semanas.

• Contemplar la posibilidad de hacer una broncoscopia con BAL.• Contemplar la posibilidad de recetar antibióticos empíricos.• Supervisar a los pacientes cada tres días: anamnesis, exploración

física y oximetría de pulso; contemplar la posibilidad de hacer una radiografía de tórax.

• Si no se produce cierta mejora clínica tras 48-72 horas desde la administración de la prednisona, debe tratarse como de grado 3.


Abordaje de la neumonitis de grados 3-4

Grado Abordaje

3-4

• Suspender permanentemente el uso del inhibidor del punto de control.

• Recetar antibióticos empíricos: 1-2 mg/kg/d de (metil)prednisolona por vía i.v.

• Si se produce cierta mejora transcurridas 48 horas, se pueden añadir 5 mg/kg de infliximab en una dosis; 1 g de micofenolato mofetilo por vía i.v. dos veces al día; IGIV durante 5 días; o ciclofosfamida.

• Disminuir progresivamente el uso de corticoesteroides durante 4-6 semanas.

• Estudiar la enfermedad pulmonar e infecciosa si es necesario.• Realizar una broncoscopia con BAL ± biopsia transbronquial.• Se debe hospitalizar al paciente para continuar con el abordaje.

Caso (cont.)

• A la paciente se le diagnosticó neumonitis de grado 2.

• Se la trató con 1 mg/kg de prednisona.

• Transcurrida una semana, presentó cierta mejora de los síntomas.

• Transcurridas dos semanas, presentó cierta mejora de la capacidad vital y en la prueba de marcha de 6 minutos.

• La tos casi se resolvió y la disnea mejoró.


Reinicio del tratamiento

• Es posible reiniciar el tratamiento de aquellos pacientes con neumonitis de grado 2 y signos de recuperación a grado 1.

• No obstante, la decisión de reiniciar el tratamiento debe tomarse en función del caso:

– En este caso, la paciente desarrolló 2 EAim, por lo que es poco probable que se reinicie.

– No obstante, también tiene un cáncer de mama triple negativo muy difícil de tratar y que respondió bien al tratamiento.

– Habrá que analizar la situación con la paciente para sopesar los riegos y beneficios.

• Es posible que los pacientes que alcanzaron respuesta con el tratamiento sigan presentando dicha respuesta aunque el tratamiento no se reinicie.

• Puede que lo mejor para esta paciente sea no reiniciar el tratamiento y hacer un seguimiento de su evolución para contemplar la posibilidad de reiniciarlo en caso de progresión.


Tratamiento de los pacientes que noresponden a los esteroides

• Algunas de las opciones para los pacientes que no mejoran transcurridas 48 horas son:– Una dosis de 5 mg/kg de infliximab.

– 1 g de micofenolato mofetilo por vía i.v. dos veces al día.

– IGIV durante 5 días.

– Ciclofosfamida.

Comentarios finales

• La neumonitis es uno de los efectos secundarios autoinmunitarios más frecuentes de los inhibidores del punto de control, en especial de los inhibidores de PD-1.

• Es fundamental detectarlos con rapidez. Además, los médicos deben tener un umbral bajo de suspensión del fármaco e inicio de los esteroides.

• La dosis de esteroides no debe reducirse con rapidez. La dosis debe ser de ~1 mg/kg de prednisona con una reducción progresiva durante al menos 4 semanas y con profilaxis.

• Debe contemplarse la posibilidad de programar una consulta con el experto desde el inicio.

• Para los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial preexistente, debe contemplarse la posibilidad de programar la consulta antes de iniciar el tratamiento.

– Los inhibidores de PD-1 no están contraindicados para los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial preexistente, pero esta representa un motivo para programar la consulta con el neumólogo antes del tratamiento.

Gracias por participar en esta actividad.

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