aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · aspectos clínicos y biológicos...
TRANSCRIPT
![Page 1: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/1.jpg)
Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria
Eduardo Arellano Rodrigo
Servicio de Hemoterapia y Hemostasia
XVII Curso de Citología de Sangre Periférica
![Page 2: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/2.jpg)
![Page 3: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/3.jpg)
The two discoverers of the Philadelphia chromosome in the early 1960s. Peter Nowell is on the left; David Hungerford, right.
![Page 4: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/4.jpg)
Neoplasias mieloproliferativas cromosoma Filadelfia negativas clásicas
– Policitemia vera (PV)
– Trombocitemia esencial (TE)
– Mielofibrosis primaria (MFP)
• Neoplasias hemopoyéticas clonales
• Panmielosis madura
• Hemopoyesis extramedular
• Tendencia a trombosis y hemorragia
• Transformación ocasional de una a otra
• Posible evolución a leucemia aguda
• Presencia de la mutación V617F en JAK2
MFP
TE PV
![Page 5: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/5.jpg)
Mielofibrosis post-PV y post-TE116 PV
Alvarez-Larrán A et al. Br J Haematol 2010;146:504 y Cervantes F et al. Br J Haematol 2002;118:786
198 TE
8.3% at 10 y
16% at 10 y
![Page 6: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/6.jpg)
Mielofibrosis primaria
Es una neoplasia mieloproliferativa crónica cuyo
origen reside en una célula madre clonal
pluripotente y se caracteriza por
fibrosis de médula ósea, hematopoyesis
extramedular con esplenomegalia y anemia con
dacriocitosis y leucoeritroblastosis
Cervantes F. Blood Cancer J 2011;1:e37
![Page 7: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/7.jpg)
• Incidencia anual: 0,4-1,4 casos por 100.000
habitantes/año
• Varón/mujer ratio: 1,4 / 1
• Edad media: 64 años (extremos 10-90)
• < 50 años: 17%
• < 40 años: 5%
Mielofibrosis primaria: incidencia
Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895
![Page 8: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/8.jpg)
Presentación clínica
Síntomas Incidencia OrigenConstitucionales(anorexia, pérdida de peso, sudoración, febrícula)
Inicial: 30%Evolución: 80%
Hipermetabolismo secundario a mieloproliferaciónProducción anormal de citocinas
Síndrome anémico(astenia, disnea de esfuerzo, taquicardia, edemas)
Inicial: 25%Evolución: 80%
Multifactorial: anemia arregenerativa, eritropoyesis ineficaz, hiperesplenismo, hemólisis, ferropenia, déficit vitamínico
Molestias abdominales(dolor en hipocondrioizquierdo, repleciónpostprandial)
Inicial: 20%Evolución: 80%
Esplenomegalia por hematopoyesisextramedular
Otros(prurito, dolor óseo, trombosis, ascitis)
Inicial: 10%Evolución: 20%
Hiperhistaminemia, mieloproliferación, hipertensiónportal
![Page 9: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/9.jpg)
Fatiga
Dolor abdominal
Sudoración noctu
rna
Dolor óse
oPru
rito
Pérdida d
e pes
oFieb
re
0
25
50
75
100
Sín
tom
as r
efer
idos
por
el
prop
io p
acie
nte
(%)
n= 148
Sintomatología
Mesa R et al. Leuk Res 2009;33:1199
![Page 10: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/10.jpg)
Exploración física
• Palidez cutánea y mucosa• Esplenomegalia (90%)• Esplenomegalia masiva (10%)• Hepatomegalia (50-60%)
![Page 11: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/11.jpg)
Hemoglobina (g/L)* 109 (17-164)< 100 g/L Inicio: 35 %/ Evol: 80 %
Anisopoiquilocitosis y dacriocitosis 100 %Leucoeritroblastosis 75 %Leucocitos (x109/L)* 9 (0,7-108)
< 4 x109/L 25 %> 25 x109/L 10 %
Plaquetas (x109/L)* 277 (3-3279)< 100 x109/L 20 %> 400 x109/L 30 %
Blastos > 1 % 36 % LDH elevada 80 %
Hallazgos de laboratorio
* Mediana (extremos) Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895
![Page 12: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/15.jpg)
Alteraciones citogéneticas
Categorías Incidencia AlteracionesNormal 60 % Ninguna
Favorable 27 % Otras que no incluyen lasdesfavorables, tales como: -13q, -20q, +1q, +9
Desfavorable 15 % Cariotipo complejo o las siguientes: +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, -12p, o reordenamiento de 11q23
Tefferi A et al. Blood 2011;118:4595
![Page 16: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/16.jpg)
Mutaciones adquiridas “principales”
FERM JH2SH2Amino-terminal
Carboxi-terminalJH1
JAK2 V617F 65%
10%Receptor de latrombopoyetina(MPL W515L/K)
Tefferi A. Blood 2011;117:3494 & Am J Hematol 2011;86:1018
![Page 17: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/17.jpg)
JAK2 V617F
JAK2nativa
Epo
P P
PP
P
P
P
P
R-Epo
R-Epoc-MPL
R-GCSF
Ausencia de señal
STAT STATPP
Pl3K
AktP
mTOR FoxOPP
RAS
RafCitoplasma
Núcleo
MEK
ERKP
Transducción de señales
Activación constitutiva
![Page 18: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/18.jpg)
Otras mutaciones descritas
TET2 (TET oncogene family member 2)
ASXL1 (Additional Sex Combs-Like 1)
EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2)
DNMT3A (DNA cytosine methyltransferase 3a)
SF3B1 (splicing factor 3B subunit 1)
CBL (Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene)
IDH1/IDH2 (Isocitrate dehydrogenase)
TP53 (Tumor protein p53)
LNK (as in Links)
Frecuencia
17%
13%
7%
6%
4%
rara
Mutación
7%
7%
4%
Tefferi A. Am J Hematol 2011;86:1018
![Page 19: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/19.jpg)
Criterios mayores(debe cumplir todos)
1. Hiperplasia megacariocítica atípica con fibrosis reticulínica y/o colágena
2. Ausencia de criterios diagnósticos para otraneoplasia mieloide o mielodisplasia
3. Presencia de la mutación V617F u otromarcador clonal o ausencia de fibrosis medularreactiva
Criterios menores(debe cumplir dos)
1. Leucoeritroblastosis2. Elevación de la LDH sérica3. Anemia4. Esplenomegalia palpable
Criterios diagnósticos de mielofibrosis primaria (OMS, 2008)
Tefferi & Vardiman. Leukemia 2008;22:14
Criterios diagnósticos
![Page 20: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/20.jpg)
Modificado de Alvarez-Larrán, 2008; Tefferi A. Blood 2011 & JCO 2011
Patogenia celular y molecular de la mielofibrosis primaria
TGF- = transforming growth factor-PDFG = platelet derived growth factor
FGF-b = fibroblast growth factor-bVEGF = vascular endothelial growth factor
Proinflammatory cytokines(IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15 or IL-2R)
MO
Fibroblast Endothelium
M-CSFSCFIL-6
TGF-
MYELOPROLIFERATION MYELOFIBROSIS NEOANGIOGENESIS
TGF-FGF-bPDGF
MKCD34+
TGF-VEGF
OSTEOSCLEROSIS
Proinflammatorycytokines
JAK2 46/1, JAK2 V617F, MPL W515L/K Other mutations
ILs
ILs
![Page 21: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/21.jpg)
Supervivencia y mortalidad
Causas de fallecimiento Leucemia aguda
Progresión de MF
Trombosis+cardiovasc
Infección
Hemorragia
Hipertensión portal
Otras neoplasias
Otros
31%
19%
14%
10%
5%
4%
4%
10%
Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895
SRV: 5,7 años
![Page 22: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/22.jpg)
Cervantes F et al. Blood 2009;113:2895
International Prognostic Scoring System (IPSS) for Primary Myelofibrosis
Age > 65 years Constitutionalsymptoms
Anemia(Hb < 10 g/dL)
Leukocytosis(> 25x109/L)
Circulating blasts(> 1%)
No. of factors: 0 1 2 > 3
1054 patients
![Page 23: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/23.jpg)
Proposed Algorithm for PMF Treatment
* Check cytogeneticsand tranfusiondependence
* Depending onage or response to invest. drugs
Low risk
Wait & see
Intermediate-1risk
Wait & seeor Conventional
treatment *
Intermediate-2 risk
Investigationaldrugs or
Allo-HSCT *
High risk
Allo-HSCT orInvestigational
drugs
![Page 24: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/24.jpg)
Tratamientomédico
Esplenectomíao RT esplénica
Soporte transfusional Agentes estimulantes de la eritropoyesis
Andrógenos como danazolTalidomida o lenalidomidaprednisona
Pomalidomida
Anemia
Hidroxiurea Interferón alfa
Talidomida o lenalidomidaprednisonaBusulfán, melfalán o 2CdA
Inhibidores de JAK2
Mieloproliferación, síndrome constitucional y esplenomegalia
Alotrasplante
Sangrado 14%
Trombosis 10%
Cervantes F. Br J Haematol 2005;128:583, Mesa R. Blood 2009;113:5394, Tefferi A. Blood 2011
Tratamiento según el riesgo
![Page 25: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/26.jpg)
Compound JAK2 (nM)IC50
JAK1 (fold)
JAK3 (fold)
TYK2 (fold)
Development in MF
TG101348 3 35 332 135 Entering III
XL019 2 65 125 170 Withdrawn
SB1518 22 58 24 - Entering III
CEP701 1 - 3 - II
CYT387 18 0.6 9 - Completing I/II
AZD1480 0.26 - 14 - I/II
R723 2 370 13 >500 Preclinical
JAK Inhibitors in MyelofibrosisAll are ATP-competitive inhibitors which target both
wild-type and JAK2V617F in vitro
![Page 27: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/27.jpg)
Conclusiones• La mielofibrosis primaria es la neoplasia mieloproliferativa
cromosoma Filadelfia negativa más infrecuente y de peor pronóstico• Se caracteriza por fibrosis medular, hematopoyesis extramedular con
esplenomegalia y anemia con dacriocitosis y eritroblastosis• La presencia de las mutaciones en JAK2 y MPL son un hallazgo
frecuente• Los síntomas constitucionales, la clínica anémica y el dolor
abdominal son las principales manifestaciones clínicas• La aparición de trombosis y la evolución a leucemia aguda es
frecuente, comprometiendo la esperanza de vida• El índice pronóstico internacional incluye 5 factores de riesgo: edad,
síntomas constitucionales, anemia, leucocitosis y porcentaje de blastos
• El manejo clínico viene determinado por este índice y descansa en el tratamiento de la anemia (transfusión, epo, danazol), síntomas constitucionales y esplenomegalia (hidroxiurea)
• El tratamiento con inhibidores de JAK1/2 es eficaz en pacientes de riesgo intermedio 2 y alto
![Page 28: Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria · Aspectos clínicos y biológicos de la mielofibrosis primaria Eduardo Arellano Rodrigo ... neoplasia mieloide o mielodisplasia](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022022702/5bc1a5c109d3f2f2678df450/html5/thumbnails/28.jpg)