aspetticardiologici un’ipertrofiamiocardicacheportalontano ... ·...

Aspetti Cardiologici

Un’Ipertrofia Miocardica che porta lontano

Alessandro PiniCentro di Cardiogenetica Vascolare

Policlinico San Donato

MALATTIA DI FABRY: Dr Alessandro PINIApproccio Multidisciplinare Centro di CardioGeneticaAlla Diagnosi ed alla Terapia Milano, 21.9.2019 Policlinico San Donato

• routine ‹rutìn› s. f., fr. [der. di route «strada»]. – 1. Modo, ritmo

di vita e di attività che si ripete giorno per giorno,

sostanzialmente immutato, con senso di monotonia.

(Enciclopedia Treccani)

• “Niente è più difficile da vedere con i propri occhi di quello che

si ha sotto il naso.” (Johann Wolfgang von Goethe)

• “La nostra meta non è mai un luogo, ma piuttosto un nuovo

modo di vedere le cose.” (Henry Miller)


2016 – Due fratelli, adulti, caucasici, eseguono per motivi diversi*

un ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio

ecocardiografico.

Fa – 32 aa

Fra – 44 aa

Arti marziali

Normoteso

Fumatore

Iperteso non

trattato

Ipertrofia simmetrica Vsx

(13/13 mm) – Non

valvulopatie – FEVSx normale


(14/13.5 mm) – Non


*

a)per attività sportiva con impegno agonistico

b)per ipertensione arteriosa


2016 – Due fratelli, adulti eseguono per motivi diversi un

ecocardiogramma presso lo stesso laboratorio ecocardiografico.

ANAMNESI FAMILIARE• Padre deceduto per ETP maligna

• Madre vivente, ipertesa, con emiparesi successiva a tre episodi ischemici incorsi negli ultimi 5

anni (no F.A., non valvulopatie)

• Gentilizio negativo per morte improvvisa, interventi chirurgici vascolari o cardiaci o patologie

aritmiche di rilievo o impianto di stimolatori o simili

• Non patologie genetiche note (ad es. sindromiche) o congenite

• Dubbia patologia renale in una zia materna

Fa – 32 aa

Fra – 44 aa

Arti marziali

Normoteso

Fumatore

Iperteso non

trattato


(13/13 mm) – Non



(14/13.5 mm) – Non





ANAMNESI PERSONALE•Non utilizzo di sostanze stupefacenti

•Attività lavorativa intensa (ristrutturazioni) che viene svolta senza particolari limitazioni

•Assenza di sintomi (dolore al torace, dispnea, lipotimie o sincopi o palpitazioni o altri sintomi

riferibili ad aritmia)

•Episodi febbrili ricorrenti (non frequenti) in entrambi

•Roncopatia (FA, 32 aa) ma non riferite apnee – Ipertrofia turbinati nota e talora tinnitus

Fa – 32 aa

Fra – 44 aa

Arti marziali

Normoteso

Fumatore

Iperteso non

trattato


(13/13 mm) – Non



(14/13.5 mm) – Non valvulopatie

– FEVSx normale




ESAME OBIETTIVO•FA (32 aa) : Sovrappeso ma massa muscolare + - Conferma di normotensione arteriosa – Deviazione

setto nasale – per il resto, EO Negativo

•FRA (44 aa) : Normopeso – Massa muscolare molto ben rappresentata – Setto nasale deviato –

Ipoacusia – per il resto, EO Negativo

Fa – 32 aa

Fra – 44 aa

Arti marziali

Normoteso

Fumatore

Iperteso non

trattato

Ipertrofia simmetrica Vsx (13/13

mm) – Non valvulopatie – FEVSx

normale


(14/13.5 mm) – Non valvulopatie

– FEVSx normale


Il Paziente con Ipertrofia Ventricolare sinistra fa parte della

“routine” dell’Internista e del Cardiologo

Circulation. 2000;102:470–479


Journal of Human Hypertension volume 27, pages 288–293 (2013)

In alcune popolazioni l’Ipertrofia Ventricolare sinistra può essere

più frequente


Journal of Human Hypertension volume 26, pages 343–349 (2012)

37.700 Pz

Ipertensione arteriosa e Ipertrofia Ventricolare sinistra


Hypertension, 2007;49:34-39.

Obesità e Ipertrofia Ventricolare sinistra


J. Bras. Nefrol. vol.32 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2010

Nefropatia Cronica e Ipertrofia Ventricolare sinistra




Fa – 32 aa

Fra – 44 aa

SPORT

AGONISTICO

SOVRAPPESO

IPERTESO

ATTIVITA’ FISICA

INTENSA


(13/13 mm) – Non valvulopatie

– FEVSx normale


(14/13.5 mm) – Non


MADRE con ICTUS

RICORRENTIFEBBRE RICORRENTE

IPOACUSIA


Circulation 2009;119:524-529

• La prevalenza di Ipertrofia Ventricolare Sinistra non giustificata dai dati

anamnestici o clinici è pari a 1/500 – 1/1000 Pazienti. (Maron)

• Un laboratorio medio ospedaliero esegue circa 3000-4000 esami all’anno

• 3-8 Pazienti ogni anno/laboratorio ecocardiografico ospedaliero presentano

una IVS non giustificata




COMMENTO• Due fratelli con caratteristiche diverse ma con un comune aspetto

ecocardiografico: Ipertrofia simmetrica di grado simile

• Una madre con ictus ricorrenti

• Episodi di febbre ricorrente

• Un fratello con ipoacusia

• IPOTESI DI CARDIOPATIA IPERTROFICA NON SECONDARIA -> PRIMITIVA

Fa – 32 aa

Fra – 44 aa

Arti marziali

Normoteso

Fumatore

Iperteso non

trattato

Ipertrofia simmetrica

Vsx (13/13 mm) – Non

valvulopatie

Ipertrofia simmetrica

Vsx (14/13.5 mm) – Non

valvulopatie


Circulation 2002;105:1407-1411

Rev Med Intern, 2010, 31, Suppl 2: S233-S237

doi:10.1016/j.ymgme.2013.12.069

• La cardiomiopatia ipertrofica è una malattia relativamente frequente (1/500) che

corrisponde frequentemente ad una mutazione di un gene di una proteina sarcomerica.

• Nella quasi metà dei casi la mutazione è a carico di uno di questi geni : MYBPC3, MYH7,

TNNI3, TNNT2.

• Le mutazioni a carico dei geni della catena pesante della β-miosina (MYH7) e della miosina

legante la proteina C (MYBPC3) sono responsabili dell’80% delle mutazioni che si rilevano.

• La malattia di Fabry (sia nella forma classica che in quella « late onset ») può avere una

manifestazione a livello cardiaco (6%), simile (non distinguibile) alla cardiomiopatia

ipertrofica

• Una ipertrofia miocardica può essere « riscontrata » in un’amiloidosi cardiaca (in

particolare, amiloidosi AL e amiloidosi da transtiretina).




Fa – 32 aa

Fra – 44 aa

SPORT

AGONISTICO

SOVRAPPESO

IPERTESO

ATTIVITA’ FISICA

INTENSA

Ipertrofia simmetrica Vsx (13/13 mm) –

Non valvulopatie – FEVSx normale

Ipertrofia simmetrica Vsx (14/13.5 mm) –

Non valvulopatie – FEVSx normale

MADRE con ICTUS

RICORRENTIFEBBRE RICORRENTE

IPOACUSIA

Febbre Familiare

Ricorrente ?

AMILOIDOSI?

FABRY?AMILOIDOSI ?

FABRY ?

Sindrome di Muckle-Wells (MWS) è una malattia con

orticaria cronica ricorrente, artrite periodica, sordità

neurosensoriale, segni generali di infiammazione e

amiloidosi secondaria (tipo AA). Esordio infanzia, però

come CAPS, CINCA. FABRY ?

Voltaggi ECG

non bassi

Voltaggi ECG

non bassi


26 aa

Fa

N683 (32)

HCM

Fra

N682 (44)

HCM + HT

Ipoacusia

N678 (63)

Acroparestesie

Proteinuria

Angina

Obesità

33 aa

incidente

N615 (72)

HCM

43 aa

Dialisi

30 aa

>60 aa >60 aa >60 aa 86 aa

65 aa

?75 aa

?

83 aa

IMA

Ictus

HT

50 aa

Dialisi80 aa

N 082 (37)

IRC

N681 (70)

Ictus

Ipoacusia

68 aa 71 aa


Cod. Visita Specialista

N682 (44)

Cardiologo

Genetista

Nefrologo

Otorino

Neurologo

Dermatologo

Oculista

Odontoiatra

Endocrinologo

Pneumologo

N683 (32)

Cardiologo

Genetista

Nefrologo

Otorino

Neurologo

Dermatologo

Oculista

Odontoiatra

Endocrinologo

Pneumologo


Cod. Risultati visita specialistica

N682 (44)

HCM

Albuminuria

Ipoacusia neurosensoriale bilaterale, tinniti

Endoalveolia, palato ogivale, dolicocefalia

Iposudorazione

osteopenia

Iperpiressia

Lieve riduzione Picco Flusso Espiratorio

N683 (32)

HCM

Lieve Microalbuminuria

Tinniti, turbinati inferiori ipertrofici, setto nasale deviato

Endoalveolia, palato ogivale, ipoplasia malare, dolicocefalia

Macula trofica

Febbre ricorrente

Riduzione flussi espiratori vie aeree periferiche


La malattia di Anderson-Fabry (1-5/100.000 nati vivi, ma se si considerano le varianti a esordio tardivo, la

prevalenza proposta è circa 1/3.000) è una patologia ereditaria, progressiva e multisistemica, caratterizzata da

manifestazioni cliniche e decorso variabili che possono portare alla morte del paziente entro la quinta decade di

vita, se non diagnosticata per tempo.

Il disordine metabolico risiede in un deficit funzionale dell’enzima α-galattosidasi A (α-GAL A) che altera il

metabolismo di alcuni glicosfingolipidi, prevalentemente il globotriaosilceramide (Gb3), che si accumulano nei

lisosomi di numerosi tipi cellulari, in particolare cellule dell’endotelio vascolare

La malattie di Fabry è una enzimopatia lisosomiale X-linked determinata da mutazioni nel gene GLA, che codifica

per l’α-GAL A, localizzato nel braccio lungo del cromosoma X in regione q21-22. Ad oggi sono state descritte più di

1000 mutazioni nelle regioni codificanti di GLA.

Le principali manifestazioni cliniche sono il dolore neuropatico, gli angiocheratomi, la proteinuria, l'insufficienza

renale, l'ipertrofia ventricolare sinistra e l'ictus.

Il 20.7% dei pazienti riporta episodi febbrili alla comparsa della patologia.

La febbre è un sintomo spesso sottovalutato nella malattia di Fabry che risulta viceversa utile per ottenere una

diagnosi in tempi rapidi (N.B. il ritardo diagnostico può raggiungere i 15 anni).

I pazienti con episodi di febbre ricorrenti possono presentare crisi di dolore episodico, acroparestesie,

ipo/anidrosi, intolleranza al caldo, astenia marcata e disturbi gastrointestinali.

Verdecchia E et al: 2018 - https://doi.org/10.5301/GTND.2017.17310


Circulation. 134(Suppl_1) (Supplement 1): November 11, 2016.

Anderson-Fabry disease (AFD) is a rare pathology which is inherited by the X chromosome. It is

caused by mutations of the gene that encodes the [alpha]-galactosidase A lysosomal enzyme. It is associated with multisystemic disorders, including renal, cutaneous, neurological and cardiac manifestations. The isolated

cardiac form is even rarer, with few reports in the literature.

The differential diagnosis with Hypertrophic Cardiomyopathy (HC) is hard, although it is essential

because AFD has a specific treatment.

A cohort of 106 patients with an initial diagnosis of HC - applied genetic and/or enzymatic testing for AFD, during the period of

January 2013 to January 2016. All patients had only cardiac manifestations.

Results: Three patients presented positive genetic and/or enzymatic testing for AFD (2.8%).

The differential diagnosis of HC and AFD can be done by considering factors such as: septal

thickness > 25 mm, the presence of three or more risk factors for SD, LVM > 400 g, indication of

ICD, which in this study were statistically associated with the diagnosis of AFD.


Circulation. 134(Suppl_1) (Supplement 1): November 11, 2016.


Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:839-844


DIAGNOSI

Test per la valutazione enzimatica

Il test più importante per la diagnosi della Malattia di Fabry è un esame del sangue che consente di

dosare l’attività dell’enzima alfa-galattosidasi, o alfa-GAL.

Nei soggetti con Malattia di Fabry, i livelli di attività di alfa-GAL sono molto più bassi rispetto a quelli

delle persone non affette. Il test può essere eseguito su cellule cutanee chiamate fibroblasti oppure

su “gocce di sangue secco” (dried blood spots, DBS), test in cui piccole quantità di sangue vengono

essiccate su carta da filtro.

Test genetico

I test genetici possono essere eseguiti per

•confermare/escludere la diagnosi di Malattia di Fabry

•individuare i difetti nel gene GLA responsabili della malattia.

N.B. Essendo una malattia X-linked, la severità è maggiore nei maschi, in cui l’attività enzimatica è

minima o assente. Il dosaggio dell’attività enzimatica residua nelle donne è invece fuorviante per

la rilevante variabilità, da livelli normali a valori patologici ,in assenza di correlazione

fenotipica. L’analisi molecolare è, quindi, essenziale per loro ai fini diagnostici, ma va considerato

come nella gran parte dei casi le mutazioni sono “private”.


26 aa

Fa

N683 (32)

HCM

GALA<1

Fra

N682 (44)

HCM + HT

GALA<1

N678 (63)

Acroparestesie

Proteinuria

Angina

Obesità

GALA>3

33 aa

incidente

N615 (72)

HCM

GALA>3

43 aa

Dialisi

GALA<1

30 aa

>60 aa >60 aa >60 aa 86 aa

65 aa

?75 aa

?

83 aa

IMA

Ictus

HT

50 aa

Dialisi80 aa

N 082 (37)

IRC

GALA<3

N681 (70)

Ictus

Ipoacusia

GALA 1

68 aa

GALA>3

71 aa

GALA>3


Terapia specifica

Dal 2001 è possibile la somministrazione endovenosa dell’enzima umano prodotto con la tecnologia del

DNA ricombinante. Si tratta necessariamente di una terapia “a vita”.

Ad oggi sono disponibili 2 forme enzimatiche: l’Agalsidasi ottenuta da linee linfoblastoidi umane e

l’Agalsidasi prodotta in linee cellulari di ovaio di criceto (CHO). I due enzimi sono somministrati per via

endovenosa ogni due settimane.

EFFICACIA

Le numerose esperienze cliniche hanno dimostrato l’efficacia della TES con entrambi i farmaci con una

maggiore efficacia quando la terapia viene iniziata precocemente (previene la deposizione dei lipidi e

stabilizza la malattia) mentre permangono dubbi sull’efficacia nelle fasi avanzate della malattia, in

particolare a livello renale.

In particolare, la massa ventricolare sinistra può già ridursi dopo un anno di TES e la funzione renale si

stabilizza stabile.

Per alcune specifiche mutazioni GLA (definite suscettibili) è possibile anche una terapia orale con un

chaperonico (Migalastat) che stabilizza l'enzima mutato, rendedolo capace di raggiungere i lisosomi,

per esercitare la sua azione di catabolismo di sfingolipidi, evitando il dannoso accumulo.


Circulation 2009;119:524-529

Baseline:

9 Pts with severe myocardial fibrosis,

11 Pts with mild fibrosis),

12 Pts without fibrosis.


In patients without fibrosis, enzyme replacement therapy resulted in a significant reduction in left

ventricular mass, an improvement in myocardial function and a higher exercise capacity obtained by

bicycle stress exercise.

In contrast, patients with mild or severe fibrosis showed a minor reduction in left ventricular

hypertrophy and no improvement in myocardial function or exercise capacity.

RUOLO DELLA RNM CARDIACA e del TEST CARDIORESPIRATORIO

Aspetti Cardiologici

Un’Ipertrofia Miocardica che porta lontano

Alessandro PiniCentro di Cardiogenetica Vascolare

Policlinico San Donato


aspetticardiologici un’ipertrofiamiocardicacheportalontano ... ·...

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