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Asthma - Allergien
KV.8Beda M. Stadler
Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet
Die Unterlagen zum Fachpraktikum: Immunreaktionen der Haut http://www.immunology.unibe.ch/wiki/?teaching/medical_students
ergänzen diese Konzeptvorlesung
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Lerninhalte
• Asthma eine Atopie?• Allergene als Auslöser?• Epidemiologie• Asthma & Typ I Überempfindlichkeit
– Zelluläre und molekulare Bestandteile der allergischen Entzündung
• Klinische Manifestationen• Nicht-IgE vermittelte Reaktionen• Therapie der allergischen Entzündung• Meiden des Allergens
Asthma & Allergie 2
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Asthma & Allergie 3
Asthma eine Atopie?
Historisch:• Atopisches (extrinsisches) Asthma
hohes serum IgE
• Nicht-atopisches (intrinsisches) Asthmanormales serum IgEkeine positiven Hautteste
Heute• Chronic obstructive pulmonary disease
– http://en.wikipedia.org/wiki/Chronic_obstructive_pulmonary_disease
• Asthma– http://en.wikipedia.org/wiki/Asthma
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Asthma & Allergie 4
Asthma: der Auslöser?
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Asthma & Allergie 5
Allergene als Auslöser?
oder Umweltfaktoren?
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Asthma & Allergie 6
Allergene: Einteilung
Aeroallergene Stoffe, die durch die Luft transportiert werden, z.B. Pollen, Pilzsporen, Tierhaare, Hausstaub(-milben), Federn
Nahrungsmittelallergene Milch, Ei, Getreide, Fisch, Hülsenfrüchte, Obst, usw.
KontaktallergeneKosmetika, Haarfärbemittel, nickel- und chromhaltiger Schmuck, Wolle, usw.
InjektionsallergeneInsektengifte, Arzneimittel, Röntgenkontrastmittel.
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Asthma & Allergie 7
Allergische Krankheiten
• Anaphylaxie
• Allergische Rhinitis
• Asthma
• Allergische Konjunctivitis
• Urticaria
• Allergische Gastroenteritis
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Asthma & Allergie 8
Allergische Rhinitis & Asthma
zusammenhängende
anatomische Strukturen
zusammenhängende
anatomische Strukturen
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Asthma & Allergie 9
Zunahme von Allergien
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Asthma & Allergie 10
Die Umwelt?
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Asthma & Allergie 11
Geographische Verteilung
30-40% 11% 5%
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Asthma & Allergie 12
EPIDEMIOLOGIE
• 10-fache regional Unterschiede beim Vorkommen von Asthma
• “Hygiene Hypothese”• Asthma weniger häufig
bei jüngeren Geschwistern
• Asthma weniger häufig in Haushalten mit Hunden (Cookson, Nature, 402:1999)
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Asthma & Allergie 13
Asthma &Typ I Überempfindlichkeit
• Sensibilisierungs Phase
• Aktivatierungs Phase(Sofortreaktion)
• Spätreaktion
• Akute/Chronische Phase
• “Airway Remodeling”
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Asthma & Allergie 14
Sensibilisierung & Auslösung
Zytokine
B Zell Differenzierung
IgE
Mediatoren
Allergen
T-Zell Aktivierung Allergen
Primärkontakt Sekundärkontakt
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Asthma & Allergie 15
Sensibilisierung(IgE Synthese)
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Asthma & Allergie 16
Zytokin Regulation
IgEIgE
B
InhibitionIL-8, IL-10, IL-12IFN-, TGF- ...
BTH0
Stimulation
IL-3, IL-5, IL-9IL-6, TNF- ...
TH1
TH2
CD8IL-4IL-4
(IL-13)(IL-13) IL-4IL-4(IL-13)(IL-13)
AllergenAllergen
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Asthma & Allergie 17
Precursor
T Cell
B cell
Macrophage
Mast cell
Basophile
Neutrophile
Eosinophile
Production Target
Interleukin-1
Interleukin-2
Interleukin-3
Interleukin-4
Interleukin-5
Interleukin-6
IFN-gamma
etc...
Interleukin-7
T cellT cell
B cellB cell
MacrophageMacrophage
non Lymphoidnon Lymphoid
Zytokin Netzwerk
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Asthma & Allergie 18
TTHH22TTHH11
IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13...IL-12, IL-3, GM-CSF, IL-6, IL-10, IL-13...
IL-4, IL-5, IL-13IL-4, IL-5, IL-13
IFN-, IL-2,TGF-, IL-13
TTHH00
Funktionelle T Zell Populationen
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Asthma & Allergie 19
Regulation der IgE Synthese
Th1 Th2
B Zelle
IgE
IL-4, IL-13IFN-, IL-12
+zusätzliche Stimulation
IL-6, IL-1, CD23
zusätzliche Inhibition
TGF-, IL-10,IFN-, PGE2
StimulationInhibition
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Asthma & Allergie 20
SensibilisierungAPZ
Th0
Th2 B IgE Mastzelle
Zweitkontakt
Th2 Th2 Th2IL-5, IL-6
IL-4
Eos
Degranulation
Sofortreaktion
Spätreaktion
Entzündung
Histamin, LTs, PAF
Chemokine
IL-4
Pathogenese von Typ I Reaktionen
Allergen
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Asthma & Allergie 21
Auslösung der Reaktion
Zytokine
B Zell Differenzierung
IgE
Mediatoren
Allergen
T-Zell Aktivierung Allergen
Primärkontakt Sekundärkontakt
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Asthma & Allergie 22
Mastzellen & Basophile
Zellen der „allergischen Entzündung“
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Zellen und Rezeptoren
Asthma & Allergie 23
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Asthma & Allergie 24
Die zwei IgE Rezeptoren
Mastzellen Basophile
Eosinophile Langerhans Zellen Monozyten Thrombozyten
FcRI
CD23
...hoch und niedrige Affinität
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Asthma & Allergie 25
IgE Receptors
• Type I (High affinity)• FcRI• Present on mast cells &
basophils• Involved in degranulation• Four subunits: , , and
two • Some subunits are found
on macrophages & eosinophils
• Type II (Low affinity)/ FcRII/CD23
• Subtype IIa: B cells• Subtype IIb:
Macrophages, eosinophils, platelets, dendritic cells, & Langerhans’ cells
• Involved in IgE regulation and cell activation
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Asthma & Allergie 26
The High-Affinity IgE Receptor
Zheng et al., Biochem.30:1991
CC44CC33CC22
45 Å45 Å
>100 Å>100 Å
53 Å53 Å
69 Å69 Å
CC
NNNN
IgE
FcRI
IgE
FcRI
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FcRI-mediated activation pathways
Asthma & Allergie 27
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Asthma & Allergie 28
Mast Cell Mediators
Preformed Mediators• Histamine• Heparin/Chondroitin• Tryptase• Chymotryptase• Carboxypeptidase• TNF
De Novo Synthesized mediators
• Leukotrienes & Prostaglandins
• PAF, Oxygen radicals• Cytokines (IL-3,-4,-5, -6,
-8, -12, -13, GM-CSF, TNF, TGF-ß)
• Chemokines (MCPs, Eotaxin, MIPs, RANTES, Lymphotactin
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Asthma & Allergie 29
Bronchokonstriktion
Mucus Sekretion
Vasodilatation Permeabilität
ChemotaxisEosinophileLymphocytenBasophile
normale Bronchien
Wirkung der Mastzell Mediatoren
LTC4/LTD4
PAF
Histamin
PGD2
LTB4
Zytokine
Chemokine
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Asthma & Allergie 30
Klinische Manifestationen der Mastzell DegranulationHaut
Ausschlag, Angioödem
Nase
Niesen, Rhinorrhö,Verstopfung
Augen
Juckreiz, Tränen, Rötung
Lunge
Dyspnö, Keuchen, Husten
Magen Darm Trakt
Durchfall, Erbrechen
Kardiovaskuläres System
Anphylaxie
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Asthma & Allergie 31
Spätreaktion: Haut vs Lunge
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Asthma & Allergie 32
Folge der Mastzell Degranulation
Histamin, LTs,PGs, Kinine, PAF
Chemotaktische Faktoren,
Zytokine, Chemokine
Lunge
FEV1
Eosinophile Lymphozyten
Mastzelle
Early-phase Late-phase (3-12 h)
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Asthma & Allergie 33
Spät- vs SofortreaKtion
• Die Spätphasen Reaktion ist eine Folge der Sofortreaktion
• Die Spätphasen Reaktion kann manchmal ohne Sofortreaktion vorkommen
• typischerweise findet man Eosinophile, Basophile und Lymphozyten
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Asthma & Allergie 34
Asthma & Eosinophils
• Arise from marrow, regulated by IL-3, IL-5, GM-CSF
• Mature cells have MBP, neurotoxin, peroxidase, cationic protein, may damage airway
• Rich of mediators, contracts airway smooth muscle, increase vascular permeability, recruit more eosinophils
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Asthma & Allergie 35
Allergische Entzündung
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Patienteninformationen( Videos)
Relax and repeat!
• Understanding Asthma (1 min.)– http://www.youtube.com/watch?v=S04dci7NTPk&NR=1
• Asthma Video Provided (8 min.) – http://www.youtube.com/watch?v=jmuWKSRqvKI&feature=related
• Allergy 3D Medical Animation (8 min.) – http://www.youtube.com/watch?v=y3bOgdvV-_M
• Understanding Asthma (3 min.)– http://www.youtube.com/watch?v=82gn_rDRpHk&feature=fvw
Asthma & Allergie 36
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Asthma & Allergie 37
Nicht-IgE vermittelte Reaktionen
Anaphylatoxins
Cytokines
Drugs
Allergen
Neuropeptides
Pseudoallergien
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Asthma & Allergie 38
Psychoneuroimmunologie
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Asthma & Allergie 39
Neuroendokrine Immunregulation
ACTH
TH2TH1
B
CRF
Pituitary
Adrenals
Gluco-corticoide
TH2-Zytokine
IL-1IL-6
Hypothalamus
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Asthma & Allergie 40
Therapie der allergischen Entzündung
Antigen
APZ T zelle Zytokine
B Zelle IgE
Mastzellen
EosinophileMediators
IL-4sR Anti-IL5
CpG, IL-12 Anti-IgE Cromolyn
Glucocorticoide
Antihistaminika
Antileukotriene
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Asthma & Allergie 41
Interventionspunkte
IgE
FcRI
Allergen
IgE
B
IL-8, IL-10, IL-12IFN-, TGF- ...
BTH0
IL-3, IL-5, IL-9IL-6, TNF- ...
TH1
TH2
CD8
IL-4(IL-13) IL-4
(IL-13)
AllergenAllergen
Sensibilisierung Triggering
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Asthma & Allergie 42
Xolair: wie anti-IgE wirkt
IgE
Mastzelle
Mediatoren (Histamin, Leukotriene, Zytokine, etc.)
Bronchospasm, Entzündung
Asthma
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Asthma & Allergie 43
Thomas A. E. Platts-Mills, M.D., Ph.D.
Professor, Department of Medicine and Microbiology Chief, Division of Allergy, Asthma and Clinical Immunology. Director, Asthma and Allergy Disease Center.
Allergen Avoidance
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Asthma & Allergie 44
Neue Konzepte (Toleranzinduktion)
"One cat will do," Platts-Mills said, "but two - two dogs, two cats, a cat and a dog - is even better."
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Asthma & Allergie 45
Danke