ativação da célula b e produção de anticorpos
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Ativação da Célula B e Produção de Anticorpos
David CorrêaEveraldo GarciaIsrael de LimaIvan Magalhães
Universidade Regional do Cariri – URCACentro de Ciências Biológicas e as Saúde – CCBS
Coordenação do Curso de EnfermagemCurso de Bacharelado em Enfermagem
Introdução
A imunidade humoral é mediada por anticorpos.
Estes são secretados por células da linhagem dos Linfócitos B.
Seu objetivo principal é neutralizar e eliminar antígenos de microrganismos extracelulares.
O que requer vários mecanismos.
Características Gerais das Respostas Imunes Humorais
O processo de Ativação das células B e geração de células produtoras de anticorpos consiste em fases seqüenciais.
As respostas de anticorpos a antígenos protéicos precisam de linfócitos T auxiliares CD4+, que reconhecem o antígeno e desempenham papel essencial na ativação de linfócitos B.
Características Gerais das Respostas Imunes Humorais
As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes com determinantes que se repetem não necessitam de linfócitos T auxiliares específicos para antígeno.
Células B ativadas se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, alguns dos quais continuam a produzir anticorpos por longos períodos, e em células de memória de vida longa.
Características Gerais das Respostas Imunes Humorais
A mudança de isótopos da cadeia pesada e a maturação da afinidade são vistas tipicamente nas respostas imunes humorais dependente de células T auxiliares a antígenos protéicos.
Características Gerais das Respostas Imunes Humorais
Características Gerais das Respostas Imunes Humorais
As respostas primária e secundária de anticorpos a antígenos protéicos diferem qualitativa e quantitativamente.
Subpopulações distintas de células B respondem preferencialmente a diferentes tipos de antígenos.
Características Gerais das Respostas Imunes Humorais
Reconhecimento antigênico e ativação da célula B induzida pelo antígeno
A ativação dos linfócitos B requer o reconhecimento antigênico nos tecidos linfóides.
A ativação dos linfócitos B específicos para o antígeno inicia-se pela ligação do antígeno ás moléculas de Ig da membrana, as quais, em conjunto com as cadeias Iga e Igb associadas, constituem o complexo do receptor antigênico das células B maduras.
Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B
O receptor antigênico da célula B libera sinais de ativação para uma célula B quando duas ou mais moléculas de receptor são reunidas, ou sofrem ligação cruzada, por antígenos multivalentes.
Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B
Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B
A ligação cruzada das Ig de membrana mediada pelo antígeno induz a fosforilação das tirosinas nos ITAMs de Iga e Igb.
Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B
Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B
Syk, e outras tirosinas cinases, ativam numerosas vias de sinalização posteriores (downstream) que são reguladas por proteínas adaptadoras.
A Via da Ras-MAP cinase (proteína cinase ativada dos mitógeno) está ativada em células B estimuladas pelo antígeno.
Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B
Uma fosfolipase C (PLC) específica para o fosfatidilinositol é ativada em resposta à sinalização pelo BCR, e isso, por sua vez, facilita a ativação das vias de sinalização posteriores.
A ativação de PKC-β contribui, por sua vez, para a ativação do fator nuclear-kB (NF-kB) em células B estimuladas pelo antígeno.
Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B
Essas cascatas de sinalização por fim levam à ativação dos fatores de transcrição que induzem a expressão de genes cujos produtos são necessários para as respostas funcionais das células B.
Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para células B
A ativação das células B é acentuada por sinais que são fornecidos por proteínas do complemento e pelo complexo do co-receptor CD21, ligando a imunidade inata à resposta imune adaptativa humoral.
Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para células B
Respostas funcionais das células B ao reconhecimento antigênico
Os primeiros eventos celulares que são induzidos pela ligação cruzada do complemento do BCR mediada pelo antígeno iniciam a proliferação e a diferenciação da célula B e preparam as células para interações subseqüentes com células T auxiliares.
Respostas funcionais das células B ao reconhecimento antigênico
Respostas de anticorpos dependentes da célula T auxiliares a antígenos protéicos
Respostas de anticorpos a antígenos protéicos requerem reconhecimento do antígeno pelas células T auxiliares e cooperação entre linfócitos B antígeno-específicos e as células T.
Linfócitos T auxiliares etimulam a expansão clonal da célula B, a mudança de isótopo, a maturação da afinidade e a diferenciação em células B de memória.
Respostas de anticorpos dependentes da célula T auxiliares a antígenos protéicos
A seqüência de eventos nas respostas de anticorpos dependentes de células T
1-O antígeno é capturado por DCs e apresentado às T auxiliares.
2-Estas são ativadas e expressão proteínas de membrana e citocinas.
3-Migração para o folículo por quimiotaxia 4-Células B são ativadas. 5-Estas processam e apresentam o antígeno,
mudam os receptores e migram à zona de células T.
A seqüência de eventos nas respostas de anticorpos dependentes de células T
6-Células T e B interagem e as B são ativadas pornCD40L e citocinas.
7-São formados focos de células B extrafoliculares na zona T para mudança e isótopo e secreção de Ig.
8-Células B voltam para o folículo para maturação.
9-Geração de plasmócitos e alguns destes migram para medula óssea.
Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo
Mesmo depois que as células B e T específicas respondem ao antígeno, elas são relativamente raras nos órgãos linfóides e precisam ser aproximadas para aumentar a possibilidade de que células B e T antígeno-específias interajam fisicamente.
Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo
Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo
Apresentação de antígeno por células B e migração da célula B para a zona de células T
Células B que encontram o antígeno são ativadas inicialmente através do BCR, internalizam o antígeno e apresentam-no em moléculas do MHC classe II, e alteram seu padrão de expressão do receptor de quimiocina de modo que elas se movem na direção da zona de células T a fim de interagir com células T auxiliares antígeno-específicas ativadas.
Apresentação de antígeno por células B e migração da célula B para a zona de células T
O efeito Hapteno-carreador
O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares
As células T auxiliares ativadas por antígenos e pela co-estimulação de B7 expressam uma molécula de superficie chamada ligante de CD40, que liga-se nas células B que estão apresentando o antígeno, estimulando a proliferação da célula B e a diferenciação inicial, bem como o centro germinativo.
O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares
O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares
Linfócitos T auxiliares ativados secretam citocinas que atuam de comum acordo dom o CD40L para estimular a proliferação da célula B e a produção de anticorpos de diferentes isótopos.
As citocinas cumprem duas funções principais nas respostas de anticorpos: elas aumentam a proliferação e a diferenciação da célula B e promovem a mudança para diferentes isótopos de cadeias pesadas.
O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares
A ativação das células B por células T de CD40L e citocinas contribui para a formação de focos extrafoliculares de células B ativadas que podem sofrer algum grau de diferenciação e mudança de isótopo.
A reação do centro germinativo
Vários eventos que são característicos das respostas de anticorpos dependentes de célula T auxiliar, incluindo maturação da afinidade, mudança d isótopo e geração de células B de memória, ocorrem primariamente nos centros germinativos dos folículos linfóides.
A reação do centro germinativo
A formação dos centros germinativos depende da presença de células T auxiliares e da interação entre CD40L e CD40, e é, portanto, observada apenas nas respostas de anticorpos dependentes das células T auxiliares a antígenos protéicos.
A reação do centro germinativo
A reação do centro germinativo
Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada
Em resposta à ligação a CD40 e citocinas, parte da progênie das células B ativadas que expressa IgM e IgD sofre o processo de mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada, levando à produção de anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes, tais como a e ε.
Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada
Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada
Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada
Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade
A maturação da afinidade é o processo que leva ao aumento da afinidade dos anticorpos por um dado antígeno à medida que a resposta humoral T dependente progride, e é resultado da mutação somática de genes Ig seguida pela sobrevivência seletiva das células B produtoras dos anticorpos de maior afinidade.
Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade
Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade
Nas células B em proliferação a zona escura do centro germinativo, os genes IgV sofrem mutação de ponto a uma taxa extremamente elevada.
As FDCs nos centros germinativos exibem antígenos, e as células B que se ligam a esses antígenos com alta afinidade são selecionadas par sobreviver.
Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade
Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade
Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos
Parte da progênie das células B que proliferaram em resposta ao antígeno e ao auxílio da célula T se diferencia em plasmócitos secretores de anticorpos.
Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos
A diferenciação das células B a partir de células de reconhecimento que expressam Ig de membrana como receptores antigênicos em células efetoras que secretam anticorpos ativamente envolve alterações morfológicas importantes, especialmente dos componentes do retículo endoplasmático e da via secretora,e também envolve uma alteração na expressão do gene da cadeia pesada da Ig, da forma de membrana para a forma secretada.
Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos
Geração de células B de memória e respostas imunes humorais secundárias
Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T
Muitos antígenos não-protéicos, como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T auxiliares, e esses antígenos e as respostas que eles desencadeiam são denominados timo-independentes ou t-independentes.
Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T
Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T
Feedback de antígenos: regulação das respostas imunes humorais por receptores FC
Anticorpos secretados inibem a ativação contínua da célula B por meio da formação de complexos antígeno-anticorpo e aos receptores Fcγ em células B específicas para o antígeno.
Feedback de antígenos: regulação das respostas imunes humorais por receptores FC
Finalmente, acabou!
Ufa!