Antiparasitrios: combatem infeces por protozorios (Plasmodium; Trypanossoma, Leishmania, amebase); helmintos (Nematdeos: Ascaris lumbricoides, Enterobius vermiculares, Trichuris trichiura; Cestides: Taenia saginata, Taenia solium; Trematdeos: Shistossoma mansoni)

Screening de compostos de origem natural e sinttica (Passado) Planejamento RacionalTcnicas Computacionais (Presente)

Caractersticas Ideais de Antiparasitrios: administrao oral, dose nica ou fracionada seguro em altas doses, ie., alto ndice teraputico estvel por longos perodos incapaz de atuar como indutor de resistncia frmacos baixo custo. toxicidade seletiva

Malria: Infeco causada por protozorio (P. vivax, falciparum, malariae, ovale) Transmissor: anopheles (fmea) Eritrcito Fase Sangunea ou Fase Tecidual ou Merozotos Estgio eritroctico Pr-eritrocitrio 8-aminoquinolina & DHFR-i

Trofozoto Trofozoto maduro Esquizontes

Degradao da hemoglobina 4-aminoquinolina; Quinolinametanol; artemisinina; & DHFR-iinfecta o anopheles

Ruptura dos eritrcitosMerozotos Gametcitos

ou pigmento malrico

Heme-livre (ferriprotoporfirina, FPIX) + aminocidos

Classe 8-Amino-QuinolinaCH 3 N H3C N azul de metileno Ehrlich & Guttman >>ToxidezCH 3 H N

Simplificao MolecularCH 3 N CH 3 H N

N mepacrina

Cl

Simplificao Molecular

N

1

8

Cl

cloroquinaSontoquin

P&D EUA 2Guerra MundialCH 3

HN CH 3

CH 3 H N

HN

H

N-demetilao ClN

N-demetilaoClN

CYP450

CYP450 ClN

cloroquina

metablito ativo

metablito ativo

CH 3 H

MAO CYP450 OSO3H OGlic O sulfatao glicuronidaoH N

CH 3

ED50= 10 mg/Kg LD50= 30 mg/Kg Baixo ndice teraputico conc. inibe sntese de cidos nuclicos

N

OH O

Cl

N

Cl

N

Classe 4-Amino-QuinolinaCH 3 H N5 6 7 4 3 6 2

CH 3 CH 3 N CH 35

CH 3 N

CH 3 H N N5 4 3 2

CH 3

H N4 3 2

CH 36 7

OH

CH3

8,3Cl

7 8

Cl

8

N1

N1

Cl

8

N1

H N5 6 7 4

cloroquinaBioisosterismo no clssico

sontoquinaH3C5 6 7

OHN N4 3

hidroxicloroquina CH 3 (>ndice teraputico)CH 3

H3C CH33 2

Ligao de H intramolecular

Cl

8

N1

OHH N5 6 7 4 3 2

CH 3 CH 3

OH8

(>t1/2; < atividade)

N

Cl

N1

2

H3C5 6

N N4 3 2

(