aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011
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aula para alunos do internato de oncologia do HRVP (Hospital Regional do Vale do Paraiba), 2011TRANSCRIPT
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Tratamento Adjuvante do Câncer
Internato HRVP 2011
Carlos Frederico PintoHRVP – IOV
2011
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A Visão Unificada do Câncer
• Dieta saudável
• Exercícios físicos
• Eliminar TABACO
• Reduzir álcool
• Cirurgia
• Quimioprevenção
• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Estilo de vida
saudável
• Cirurgia
• Quimioterapia e radioterapia
• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Cuidados de suporte
• Cuidados de suporte clínico ou cirúrgico
Epitélionormal
Displasia moderada
Displasia Moderada/ Severa
Câncer Invasor
Câncer metastático
Fim da Vida
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Causas do câncer: Lesões genéticas por agentes:
• Endógenos– depurinação,
depirimidação, radicais livres de O, metilação, erro de replicação
• Exógenos: físicos– radiação ionizante– ultravioleta
• Exógenos: biológicos– Vírus(hepatite B,C,
HPV– Bacterias( H. pylori)– Parasitas(schistosoma)
• Exógenos: químicos– hidrocarbonetos
policíclicos– compostos nitrosos– Micotoxinas– Mutágenos alimentares– Aminas aromáticas– Pesticidas– Aditivos alimentares– Constituentes
alimentares– Quimioterapia do
câncer
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Mutações sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVA SORNORMAL SEVERA
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Biologia do CâncerClonalidade
• A maioria dos tumores emerge de uma única célula anormal.
• A maioria das célulastransformadas morre ou é destruída
• Células sobreviventes– Deixa descendentes– Escapam do controle
normal
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Mutações em sucessivas gerações
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Biologia do CâncerVolume de duplicação tumoral
• Única célula - 30 duplicações �1 cm3
• Letal com 40 duplicações � 1 kg
• Crescimento tumoral é rápido no início, depois desacelera…
• Clinicamente um tumor dobra seutamanho a cada 2 a 3 meses.
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Biologia das Metástases
• Um tumor adquire suprimentosanguíneo antes de se tornarpalpável ⇒ potencial metastáticoprecoce
• A cura do câncer deve incluir:
– Erradicação total do tumor primário
– Erradicação “total” das metástases
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Biologia das MetástasesDisseminação ativa ou passiva do tumor primário a um sítio distante:• Mudanças permitem que as célulascheguem a circulação sangúinea:
– Aderência às paredes do endotélio,– Extravazamento,
– Invasão do estroma, – Invasão de bainha neural,
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Biologia das Metástases
• Disseminação hematogênica– A maioria das células são destruídas rapidamente na
corrente sanguínea– < 0.1% delas sobrevive para invadir– As sobreviventes são naturalmente subpopulações
resistentes do tumor primário• Características das subpopulações metastáticas
– Destruição da membrana basal para invadir vasos– Sobrevivem a turbulência do sangue– Ligantes apropriados para adesão celular/molecular– Motilidade– Degradam enzimas � colagenase tipo IV
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Biologia das MetástasesCaracterísticas das subpopulaçõesmetastáticas– Tumores bem sucedidos crescem 1-2 mm
– Crescimento adicional exige suprimentosangúineo
– A angiogenese é um processo ativo que requerfatores angiogênicos
Tumores muito vasculares tem alto potencialmetastático � maior probabilidade quecélulas entrem na corrente sangúinea
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Biologia das MetástasesDisseminação linfática
• Invasão tumoral promove penetração emvasos linfáticos
• Embolo tumoral pode “encalhar” no primeirolinfonodo ou “atravessar” � skip lesion
• Linfonodo reage a metástase e aumenta de tamanho
Os linfonodos são barreiras/filtros ? – Anastomoses Linfático/Vascular são comuns– Aumento linfonodal é um MARCADOR de
disseminação
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Invasão
Metástases
VasosSanguíneos
Lumen do
Colon
Parededo
Colon
Membranabasal
Pólipo
CarcinomaAdenoma
Colon normal
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Biologia do CâncerMortalidade por câncer• Efeito tumoral local
• Doença metastática
• Efeitos sistêmicos– Desnutrição– Depressão da imunocompetência– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos
liberados)
• Compreender a história natural de cada doençaé essencial para o planejamento terapêutico
– Diferença entrecâncer de mama e C&P
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O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular
• Diagnóstico histológico ainda é o critériomais importante de elegibilidade.
• Tumores com histologia indistintademonstram respostas muito diferentes àterapia.
• Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfilmolecular…
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Mutações em sucessivas gerações
Resistência às drogas (multi-resistência)
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Princípios do tratamento do câncer • Tratamento neo-
adjuvante– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia
• Tratamento adjuvante– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia
• Tratamento radical não cirúrgico– Radioterapia exclusiva– Quimioterapia exclusiva– Radio-quimioterapia
• Cirurgia radical • Cirurgia conservadora• Tratamento não curativo
– cirurgia– Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia
• Tratamento paliativo– Cirurgia – Quimioterapia– Hormonioterapia– Radioterapia– Radio-quimioterapia
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O que é quimioterapia?
• Tratamento com drogas que destroem célulascancerosas (ou as torna menos ativas)
• Interferem com a habilidade das célulascrescerem e proliferarem– Quimioterapia adjuvante– Quimioterapia neo-adjuvante– Quimioterapia de indução– Quimioterapia curativa– Quimioterapia paliativa
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Key advances in the history of cancer chemotherapy.
DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653
©2008 by American Association for Cancer Research
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Key advances in the history of cancer chemotherapy.
DeVita V T , Chu E Cancer Res 2008;68:8643-8653
©2008 by American Association for Cancer Research
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Princípios da Quimioterapia
• Quimioterapia para tumores sólidosé mais eficiente para tumoresmenores (precoces)
• Ideal para metástases precoces
• Pouco aplicável em primários sólidos
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Tipos de Quimioterapia
• Curativa – para tumores com fração de crescimento muito alta (~100%): doençasdo sangue e germinomas
• Adjuvante – tratamento de micrometástases após tratamento curativodo tumor primário, usualmente cirurgia
• Neoadjuvante – antes do tratamentodefinitivo, cirúrgico ou não
• Não curativa/Paliativo – para o “controle” de doença disseminada
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Biologia do CâncerMortalidade por câncer• Efeito tumoral local
• Doença metastática
• Efeitos sistêmicos– Desnutrição– Depressão da imunocompetência– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos
liberados)
• Compreender a história natural de cada doençaé essencial para o planejamento terapêutico
– Diferença entrecâncer de mama e C&P
![Page 24: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/24.jpg)
Categorias dos agentesquimioterápicos
• Derivados de Antibioticos — antraciclinas, bleomicina• Alcalóides de plantas—vincristina, paclitaxel• Alquilantes—ciclofosfamida• Antimetabolitos—interferem com a síntese dos ácidos
nucléicos-5FU, Methotrexate• Epipodofilotoxinas—inibem a topoisomerase 2 –
etoposide• Anti-hormonais —tamoxifeno, corticosteroides• Inibidores da Tirosina quinase – imatinib, sorafenib,etc• Anticorpos monoclonais – cetuximab, rituximab• Inibidor de Parp• Inibidor de mTOR – Rapamicina
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EFEITOS COLATERAIS DA QUIMIOTERAPIA
EMOCIONAL
Mucosite
Nauseas/vomitos
Diarreia
Cistite
Esterilidade
Mialgia
Neuropatia
Alopecia
Fibrose pulmonar
Cardiotoxicidade
Reações locais
Falência Renal
Mielosupressão
Flebite
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• Associação de drogas ativas• Diferentes mecanismos de ação (incluindo
agentes biológicos)• Efeito sinérgico• Taxa de morte celular máxima• Ampla cobertura de células resistentes• Toxicidade aceitável
HormonioterapiaBioterapia“Terapia Alvo”(?!?!)
Quimioterapia combinada
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Por que a Quimioterapia Adjuvante
funciona?
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Princípios da QuimioterapiaConceito de log kill• Suponha que um paciente tenha 10 metátases de
1 cm3 cada (109 cels) – total de 1010 células.
• Um ciclo de quimioterapia produz 1-log kill ou90% de erradicação
• 6 ciclos de quimioterapia produzem 6-log kill ou99.9999% de eradicação
• Cada metástase terá então 103 células residuais –clinicamente não detectáveis (remissão completa) mas a recidiva é ainda provável ….
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Princípios da QuimioterapiaConceito de log kill
• Se o tratamento iniciar antes dessevolume, nós poderemos ter, após 6 ciclos, 102 células por metástase…
• O Sistema Imune pode ser capaz de resolver isso – cura possível….
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Crescimento Tumoral
Curva de Gompertz:Modelo matemático de
expectativa de vida• Usando a equação
de Gompertz, o tempo entre a primeira e a 10 9
célula é inferior a 2 anos.
• O tempo entre a 109 e a 1012 célula pode ser inferior a 1 semana.
morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
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Princípios da Quimioterapia• A massa tumoral cresce enquanto o tumor
cresce – células no centro ou morrem oupermanecem dormentes (G0) pela limitaçãodo suprimento sanguíneo
• Apenas células proliferativas são mortas(fração de crescimento tumoral)
• A Fração de Crescimento é de até 37% do tamanho tumoral
• Cada dose de Quimioterapia mata apenasuma fração do total das células
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morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIA
Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia
103 Células:INCURÁVEL
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morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIA
102 Células:CURÁVEL!
Curva de sobrevida tumoral sob tratamento quimioterápico
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morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIAPALIATIVA
Curva de sobrevida tumoral sem quimioterapia
109 Células:INCURÁVEL
CIRURGIA
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morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIA
Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia ...
103 Células:INCURÁVEL
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morte
Detecção clínica
Tempo
Nú
mer
o de
cél
ulas
109
1012
QUIMIOTERAPIA
Curva de sobrevida tumoral com quimioterapia
102 Células:CURÁVEL
CIRURGIA
VOLUME AINDA
MENOR
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Câncer Colorretal
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Mutações sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVA SORNORMAL SEVERA
![Page 39: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/39.jpg)
Mutações em sucessivas gerações
Resistência às drogas (multi-resistência)
![Page 40: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/40.jpg)
Estágios do Câncer de Colon
![Page 41: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/41.jpg)
SOBREVIDA EM CANCER COLORRETAL
ACS, 2001
• Doença precoce, localizada: 90% em 5 anos
• Doença com disseminação regional para outros órgãos ou linfonodos:
65% em 5 anos
• Doença metastática:8% em 5 anos
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Fatores prognósticos
• Estágio patológico (linfonodos)• Grau histológico• CEA pré-cirurgia• Expressão de TS
– marcador de sensibilidade aotratamento - esquemas alternativos ?
• Cromossomo DCC/18q (LOH)– estágio II (?) - negativo
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Outros Fatores Prognósticos
• Invasão perineural• Invasão Angiolinfática:
– em 10 estudos (análise univariada) mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso....
• MSI – H BOM PROGNÓSTICO– erro de reparo(RER), positivo quando
>30%
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Invasão Perineural
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![Page 46: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/46.jpg)
Resultados de sobrevidaINT-0089
Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício
N0 1-10 73 14%>20 87
N1 1-10 67 23%>20 90
N2 1-10 51 20%>20 71
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Tratamento Adjuvante
“... diminui a mortalidade por câncer de colon?”
“...quando comparada à cirurgia ( ou QT com MOF)...”
“... quimioterapia adjuvante combinada...”
“Em pacientes com câncer de colon...”
O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?
Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?
Qual a principal intervenção que estou considerando?
Descrever um grupo de pacientes “similares”
Outcome(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema
OCIP
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JCO 11:1897, 1993.5 a
EC III
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![Page 50: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/50.jpg)
Mosaic Update, JCO, 2009
> 75%
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Radio-Quimioterapia
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Colo de Útero Estágio IB
Volume tumoral, status linfonodal e sobrevida em CEC de colo uterino
Volume % metastases sobrevidamm3 pélvicas 5 anos %
<500 0 100500-1499 12 831500-3499 22 823500-6499 27 806500-10000 40 77Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)
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Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomyfor bulky stage IB cervical carcinoma
Keys et al, NEJM 1999
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Impacto da Duração do Tratamento
![Page 55: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/55.jpg)
Cisplatina+fluorouracil+ radioterapia e CEC
• Resultados similares em quase todos os CECs
• Tratamento equivalente à cirurgia em:– CEC IB + DE COLO UTERINO– CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO
– CEC I + DE CANAL ANAL– CEC II + DE ESÔFAGO– CEC IIB + DE PULMÃO
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Copyright © American Society of Clinical Oncology
Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 200 7
Fig 1. Improvement in overall survival with concurr ent chemoRadioterapia versus Radioterapia alone for head and
neck cancers
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Tratamento adjuvante em Câncer Gástrico
![Page 58: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/58.jpg)
H. pylori e Câncer de Estômago
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Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
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Paciente típica....
• Paciente com vida ativa, 56 anos, sem problemas de saúde
• Diagnóstico de câncer de mama:– tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2– axila com 1+/14 linfonodos;
– Receptor de estrógenos +– HER2 negativo
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“... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?”
“...quando comparado ao tratamento cirúrgico exclusivo...”
“...o tratamento sistêmico adjuvante...”
“Em pacientes com câncer de mama inicial...”
O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?
Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?
Qual a principal intervenção que estou considerando?
Descrever um grupo de pacientes “similares”
Outcome(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema
OCIP
![Page 62: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/62.jpg)
Paciente típica, 56 anos
![Page 63: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/63.jpg)
Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Levine MN, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5166-5170.
HR = 0.80; P = .007
MA.5 Trial: 10-Year Recurrence-Free Survival—CEF vs CMF
No. at RiskCEFCMF
351359
212193
Years0 5 10
0
20
40
60
8480
10-Y
ear
Sur
viva
l Rat
e (%
)
80
CEFCMF
100
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“... Aumenta a curabilidade do câncer de mama?”
“...quando comparado ao tratamento com AC...”
“...o tratamento adjuvante com quimioterapia com DC...”
“Em pacientes com câncer de mama inicial...”
O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?
Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?
Qual a principal intervenção que estou considerando?
Descrever um grupo de pacientes “similares”
Outcome(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema
OCIP
![Page 65: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/65.jpg)
AC x DC Adjuvante
Continuum de Tratamento no Câncer de MamaJones, JCO, 2009.
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“... Aumenta a chance de cura do câncer de mama?”
“...quando comparado ao tratamento usual...”
“...o tratamento sistêmico comtrastuzumab...”
“Em pacientes com câncer de mama Her-2 +...”
O que eu quero verificar? O que a intervenção pode causar?
Qual a principal alternativa para comparar com a Intervenção proposta?
Qual a principal intervenção que estou considerando?
Descrever um grupo de pacientes “similares”
Outcome(resultado)
ComparaçãoIntervençãoPaciente ou Problema
OCIP
![Page 67: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/67.jpg)
Months from randomizationMonths from randomization00 55 1010 1515 2020 2525
16931693 14281428 994994 580580 280280 878716941694 14721472 10671067 629629 303303 102102
EventsEvents22--yryr
DFS %DFS % HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value
127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001
220220 77.477.4
Trastuzumab 1 yrTrastuzumab 1 yr
ObservationObservation
% alive and % alive and disease freedisease free
100100909080807070606050504040303020201010
00
No. No. at riskat risk
DFS: HERA Trial
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1009080706050403020100
0 1 2 3 4Years
AC → T
AC → T + H → H
%
Hazard ratio = 0.55Stratified logrank 2P = 0.0005
N9831 Disease-Free Survival Control vs Concurrent
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Expressão gênica identificada porsubtipos do câncer de mama
Perou et al. Nature 2000;406:747-52.
![Page 70: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/70.jpg)
Câncer de Mama
![Page 71: Aula quimioterapia adjuvante hrvp internato 2011](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020105/556bcc52d8b42a15608b4f07/html5/thumbnails/71.jpg)
Mamaprint: agrupando genes identificados e seu prognóstico
Amsterdam Predictor de 70-genes
Evolução baseadaNa expressão genética
Genes
N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002
Van’t Veer, Nature 2002
Aplicada abase de datoscomevoluçãoconhecida
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Tratamento adjuvante do câncer
• Aumenta significativamente as taxas de cura para
diversos tipos de câncer.
• Envolve o uso de agentes citotóxicos, biológicos,
hormônios, agentes “alvo específicos” e radioterapia.
• Há uma progressiva “personalização” do tratamento,
reduzindo toxicidade e aumentando a eficácia.
• Faz parte de um contexto multidisciplinar e integrado de
tratamento.