auto immunité et maladies auto‐‐immunes clés de compréhension · pas de maladie mémoire ......
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Auto‐immunité et maladies auto‐immunes :Auto‐immunité et maladies auto‐immunes : Clés de compréhension
Formateurs :Laurent CHICHE, médecin, Médecine Interne, Hôpital de la Conception (Marseille) Annick GUIMEZANES, chercheur Inserm au Centre d’Immunologie de Marseille‐Luminy , g yMarion MATHIEU, formatrice Association Tous Chercheurs (Marseille)
Organisation et coordination :Organisation et coordination :Dominique Donnet‐Kamel & Marie‐Ange Litadier‐Dossou (Mission Inserm Associations)Fondation Arthritis (Caroline Dreuillet)
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Est‐ce que ces mots vous « parlent » ?
Cellule Lymphocytes (B ou T) Globules blancs
Cytokine Interleukine TNF-alpha
antigène anticorps immunoglobuline
ganglions rate thymusmoelle osseuse
protéine HLA récepteurprotéine HLA récepteur
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Quelques rappels avant d’entrer dans l’immunologiedans l immunologie …
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La cellule, unité de base du vivant
10 µm= 0 01mm Neurones= 0,01mm
Globules rouges(hématies)
1,80 m
Organisme(humain)
Lymphocyte
(humain)50 000 milliards
de cellules
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Numération formule sanguineob
ules
ouges
Gl ro
Immunité adaptativeImmunité innée
s blancs
p
Globu
les
ttes
Plaque
t
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Vis alisation de cell les d san (frottis san in)Visualisation de cellules du sang (frottis sanguin)
basophilePlaquette
(thrombocytes)
lymphocyte
basophile(thrombocytes)
lymphocyte
Globule rouge(hématie)(hématie)
neutrophile
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Cellules du système immunitaire : un précurseur communCellules du système immunitaire : un précurseur commun
Moelle osseuse
I itéImmunité innée
Immunité adaptative
MonocytesPolynucléairesNK T B
MonocytesMacrophages
Cellules dendritiqueslymphocytes
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La cellule, une véritable usine miniature
Noyau : contient les h / l’ADN
Protéines membranaires
chromosomes / l’ADN
« plan de fabrication des protéines »
Mitochondrie :
Reticulum endoplasmique :« Fabrication et maturation des protéines »
Membrane plasmique
maturation des protéines »
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La communication intercellulaire
cellule émettrice cellule réceptrice
signal
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La communication intercellulaire
2. par contact
2 modes d’action :
1. à distance pmolécule signal
molécule
récepteur
signal
récepteur
interaction physique entre un couple de molécules exprimées à la surface des 2 cellules
signal diffusible sécrété par la cellule émettrice et capté par la cellule réceptrice cellules réceptrice
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Chapitre 1 : Introduction générale sur le système immunitairesur le système immunitaire
• Fonctions du système immunitairei d è i i i i é è i i i d if• Notions de système immunitaire « inné » et système immunitaire « adaptatif »
• Notions de « Soi » et de « Non soi »• Notions de « spécificité » et de « mémoire »• Système immunitaire : fonctionnement normal et dysfonctionnements possibles
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Fonctions du système immunitaire
Contrôler l’intégrité biologique de l’individuOK
Contrôler l intégrité biologique de l individu
• Différencier ce qui est étranger de ce qui nous appartient
• Différencier ce qui est dangereux (microbe, tumeur, …) de ce qui est inoffensif
• Détruire tout ce qui est dangereux
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L é ti i it i d t j
Détection (du pathogène)
La réaction immunitaire comprend toujours …
• ReconnaissanceDétection (du pathogène)Distinction dangereux / non dangereuxg
• Réponse effectrice Élimination ou neutralisation (d h è )(= action) (du pathogène)
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Discrimination SOI / NON‐SOI
Non Soi
• Microorganismes(bactéries, virus, champignons, parasites)
Attaque …
• Cellules de l’individu déréglées (tumeur)Système
immunitaireN’attaque pas …
g
• Composants du soi(tissus, cellules, …)
Soi
l è• Aliments, poussière, commensaux, etc…
Système immunitaire : Capacité à attaquer les éléments étrangers (« non soi »)
et à tolérer nos propres composants (« soi »)
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Antigène : n’importe quelle substance qui peut être reconnuepar le système immunitaire (sucre lipide ADN protéine) etpar le système immunitaire (sucre, lipide, ADN, protéine) etpotentiellement capable de déclencher une réponseimmunitaire visant à l’éliminer.
Microbe : Antigènes microbiens :
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Imm nité innée / Imm nité adaptati e
Notre système immunitaire agit en 2 temps
Immunité innée / Immunité adaptative
lors d’une infectionInfectionInfection
e n
Maladie
« Retour au calme » du système immunitaire
Gué
rison
• 1ère ligne de défense : Rapide mais peu spécifique (immunité innée)
2 étapes de défense par le système immunitaire :
• 2ème ligne de défense : + lente mais très spécifique (immunité adaptative)
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Notre système immunitaire garde la « MÉMOIRE » d’ é i d i f tid’un épisode infectieux
1ère i f i Réinfection1ère infection Réinfection
Virus de la rougeole Virus de la rougeoleMaladie
Gué
rison
G
immunité innée :rapide
immunité adaptative :+ lenteimmunité adaptative :+ lente Pas de maladierapide
mais peu spécifique+ lente mais très spécifique+ lente mais très spécifique
Pas de maladie
Mémoire : Réponse + efficace et + rapide contre le même microbeMémoire : Réponse + efficace et + rapide contre le même microbe
Exemple : cas de la rougeole
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Quand le microbe joue des tours à notre mémoire
Vi
Quand le microbe joue des tours à notre mémoire …
Virus
Virus ayant "muté" (il « change un peu d'aspect ») Globule blanc
(lymphocyte T)
Le virus échappe ainsi à la vigilance du système immunitaire(Ex : virus de la grippe, nécessité de se vacciner chaque année)
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Système Immunitaire
Réponse Innée1ère ligne de défense
Réponse Adaptive2ème ligne de défenseProtection contre
l réexpositionInteraction entre les 2 systèmes
‐ Spécificité limitée et invariante ;‐ réponse immédiate ;‐ système régulé.
‐ Spécificité élevée ;‐ période de latence (plusieurs jours);‐ système régulé.système régulé. système régulé.
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Fonctionnement normal / Dysfonctionnements
Antigène inoffensif(ex : aliments)
Pas de réaction(tolérance)
Système immunitaire
Antigène du soi
Pas de réaction(tolérance)
Réaction
Antigène offensif (e microbe) Antigène du soi(soi)
Antigène offensif (ex : microbe)(non soi)
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Fonctionnement normal / Dysfonctionnements (immunopathologies)(immunopathologies)
A i è i ff if Hypersensibilité(allergie)
Antigène inoffensif(perçu comme non soi)
Réaction
Système immunitaire
A t
Immuno‐déficience
RéactionRéactioninsuffisante
Auto‐immunité
Antigène du soi(perçu comme non soi)
Antigène offensif (non soi) non éradiqué
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Chapitre 2 : exemple d’une réaction immunitaire‐ cas d’une infection par un microbe ‐cas d une infection par un microbe
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Avant de rentrer dans la cascade d’évènements :Q ’ t d i b ?Qu’entend‐on par « microbe » ?
• organismes microscopiques (invisibles à l’œil nu)
• Il en existe plusieurs types (pathologies associées donnée en exemples) :
– Les virus (herpès, rougeole, grippe…)
– Les bactéries (abcès, certaines angines, infection urinaire, tourista … )
– Les champignons (candidoses, …)
– Les parasites (toxoplasmose, paludisme…)
• Le système immunitaire réagit différemment en fonction du d btype de microbe.
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Des cellules sentinelles à travers tout l’organismetout l organisme
MicrobeMicrobe
Cellules sentinelles
Fonctions :• Détecter le microbe dès son entrée• Le « manger » (=phagocyter)• Le « manger » (=phagocyter)• Informer les cellules plus spécialisées (=immunité adaptative)
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Cellules sentinelles à traversCellules sentinelles à travers tout le corps
Vidé M hVidéo Macrophage
Eventuellement vous pouvez regarder cette autre vidéo disponible sur Youtube :http://www.youtube.com/watch?v=oYS90knzRl8&NR=1
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Phagocytose des billes de latex par les macrophages :Phagocytose des billes de latex par les macrophages : approche cinétique
Observation au cours du temps de macrophages incubés avec des billes de latex.
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1. La cellule résidente mange le microbe et donne de suite l’alerte : 2. Arrivée des cellulesl alerte : sécrétion de messagers solubles
2. Arrivée des cellules circulantes du système immunitaire INNE (inflammation aiguë)(inflammation aiguë)
3. Les cellules résidentes partent informer les cellules plus « spécialisées » (système adaptatif)
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Rôles de certaines des cytokines produites par le macrophage activé
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Où est localisé le système immunitaire ?
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Localisation du système immunitaireVégétationAmygdales
Localisation du système immunitaire
Ganglions lymphatiques
Amygdales
Rate
Appendice Plaques de PeyerAppendice Plaques de Peyer dans le petit intestin
Organes lymphoïdes secondaires : lieux desecondaires : lieux de rencontre entre inné et adaptatif
‐ rate
Moelle osseuse
‐ rate‐ ganglions‐ tissu lymphoïde associé aux muqueuses : ‐voies aériennes / intestin / muqueuse génitale Organes lymphoïdes
i i li dprimaires : lieux de production et d’éducation
système de circulation (lymphe, sang) pour que les cellules patrouillent à travers le corps
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Rencontre au niveau du ganglion le plus prochele plus proche
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Cellule sentinelle = Bouts de
Cellule dendritiqueou macrophage
microbe
1.
‐ Différentes cellules effectrices‐ Réponse adaptée en fonction du type
2.T4
Chef d’orchestre de microbe
= Lymphocyte T (T4)
B anticorps
Lymphocyte T (T8)
T8
Lymphocyte B
Lymphocyte T (T8)
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Les acteurs principaux du système immunitaire
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1.
Lymphocyte T4= chef d’orchestre(système adaptatif)
2.
Cellule dendritique et macrophage = cellule présentatrice d’antigènes
Phagocytent puis présentent( è i é)
Des sous‐populations de T4 interviennent dans la régulation ou l’inflammation
(système inné)
Lymphocyte B Lymphocyte T8Lymphocyte B= produisent des anticorps
(système adaptatif)
Lymphocyte T8= tuent les cellules infectées
(système adaptatif)
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Ordre de grandeur :Ordre de grandeur :Il y a plusieurs dizaines de milliards lymphocytes dans le
corps humain ce qui fait que la masse du systèmecorps humain, ce qui fait que la masse du système immunitaire adaptatif est comparable à la masse du
cerveau (1kg environ) !cerveau (1kg environ) !
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Ganglion lymphatique(source : Miller et al., Science 2002)( )
Vidéo avec ganglion
Comment les lymphocytes se déplacent dans le ganglion …
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Comment les cellules se reconnaissent‐elles ?
Lymphocyte T
Cellule présentatrice
d’antigèned’antigène
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La reconnaissance se fait par le biais de récepteursLa reconnaissance se fait par le biais de récepteurs
TCR :
BCR : Récepteur des cellules B
T
TCR : Récepteur des cellules T
B
Le TCR et le BCR sont des « récepteurs à l’antigène »
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La reconnaissance se fait par le biais de récepteurs (suite)(suite)
TCR BCR
BT
B
• Chaque récepteur (BCR ou TCR) reconnaît un antigène donné• Un type de TCR (ou de BCR) par cellule• Très grande variété de récepteurs dans la population des lymphocytes T (ou B)pour pouvoir détecter grande variété d’antigène
Spécifiquede … antigène 1 antigène 2 antigène 3 antigène 4 antigène 5 antigène 6 antigène 7
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Spécificité de la réponse vis‐à‐vis d’un microbeLymphocyteLymphocyte
anti‐microbe 1
Différents lymphocytes avec différents récepteurs (TCR ou BCR)
Antigène issu du microbe 1du microbe 1
Multiplication et activation du lymphocyte spécifique du microbe 1
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Fabrication aléatoire des TCR (et BCR)
Différents gènes servent à fabriquer les récepteurs TCR
Combinaison aléatoire 1
Combinaison aléatoire 2
4 fragments choisis au hasard parmi 8
Production de la protéine TCR
TCR de type 1
TCR de type 2
2 lymphocytes avec à leur surface 2 types de TCR différents
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Fabrication aléatoire des TCR :un peu comme un jeu de lego …un peu comme un jeu de lego …
On part de : p
On arrive à :
![Page 44: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/44.jpg)
Fabrication aléatoire et régulée des TCR
(Mécanisme équivalent pour les BCR)
![Page 45: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/45.jpg)
l î i èle TCR reconnaît un antigène « présenté par une cellule »
Cellule présentatrice d’antigène
Antigène
TCR
Lymphocyte T
BCR
l l î è l
Lymphocyte T
Lymphocyte B… alors que le BCR reconnaît un antigène seul :
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HLA
TCRantigèneTCR
HLA
antigène
HLA
ll é l éSillon HLA = région de la protéine HLA dans laquelle se loge l’antigène
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F ti t té i ti d téi HLAFonctions et caractéristiques des protéines HLAantigène 1 antigène 1
HLACellule
antigène 5présentatrice d’antigène
antigène 4 antigène 2
antigène 3g
• Fonction : présenter les antigènes au lymphocyte T
• Plein d’antigènes différents au cours du temps• Plein d antigènes différents au cours du temps
• Ordre de grandeur : 200 000 protéines HLA par cellule
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Le système HLA : des gènes très polymorphesg p y pGènes HLA:Nombreux allèles ≠ présents dans la population
Source :http://www.anthonynolan.orp yg.uk/research/hlainformati
csgroup/hla-informatics-group.htm
La probabilité q e 2 indi id s non apparentés soient HLA identiq es est e ceptionnelleLa probabilité que 2 individus non apparentés soient HLA identiques est exceptionnelle.Implications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe
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Variété des antigènes présentés par ≠ protéines HLA
HLA B7 HLA B15HLA-B7 HLA-B15
Points d’ancrage Points d’ancrage
C éi HLA B d ill lé è diffé ll ’Ces protéines HLA‐B ont des sillons légèrement différents, notamment elles n’ont pas exactement les mêmes points d’ancrage pour l’antigène.
=> Ces deux protéines HLA‐B ne présenteront pas avec la même « efficacité » un antigène donné.
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L’antigène est pris en charge et présenté par une cellule présentatrice pour être reconnu par le lymphocyte T p p p y p y
Autres lymphocytes T4 (non activés)Microbe
Destruction
y p y ( )
capture
HLA
Destruction quasi totale
exportation fDégradation
Antigène
HLAen surface
TCR
Lymphocyte T4C ll l é t t i d’ ti è
microbienTCR
Lymphocyte T4Cellule présentatrice d’antigène (macrophage, cellule dendritique) Activation du
chef d’orchestre
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Cellule sentinelle =
Cellule dendritique1 (ou macrophage)1.
‐ Différentes cellules effectrices‐ Réponse adaptée en fonction du type
2.T4
Chef d’orchestre de microbe
= Lymphocyte T (T4)
B anticorps
Lymphocyte T (T8)
T8
Lymphocyte B
Lymphocyte T (T8)
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Comment le lymphocyte T4 activé informe‐t‐il les cellules effectrices spécifiques de l’antigène
(Lymphocyte B et Lymphocyte T8) ?
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Dialogue par contact physique et messagers solublesDialogue par contact physique et messagers solubles(illustration avec Lymphocyte B)
HLA‐antigène
1. Par contact physique
Lymphocyte T4activé
physique
lymphocyte B
molécule signal récepteur 1
2. messagers solubles ( t ki )
récepteur 2
(cytokines)
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Lymphocyte T4 : chef d’orchestre
• Rôle fondamental dans l’initiation et le développement des é i it i d t tiréponses immunitaires adaptatives
F i i i l é é i d ki i f i• Fonction principale : sécrétion de cytokines qui vont favoriser le développement des réponses effectrices
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Les cytokines : messagers solubles essentiels
• Essentielles pour la communication entre les différents types de cellules (lymphocytes B, lymphocytes T, cellules présentatrices d’antigènes, ….)
• Rôle fondamental dans le développement de la réponse immunitaire (contrôle de l’activation, la multiplication, la diffé i ti l t d ll l B t T i idifférenciation, la mort des cellules B et T, mais aussi l’hématopoïèse et les réactions inflammatoires initiales, …).
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Le lymphocyte T4 oriente la réponse immunitaireLe lymphocyte T4 oriente la réponse immunitaire vers des effecteurs appropriés
Cellule présentatrice d’ ti èd’antigène
Cocktail 2 de cytokines
Cocktail 1 de cytokines
Lymphocytes T4
Cocktail 4 cocktail 3de cytokines(IL4, IL5, IL10)
de cytokines(IL2, IFNγ, TNFβ)
Voie Th1 Voie Th2
Lymphocyte B et anticorps
cellule infectée
pathogène extérieur : Lymphocytes B et anticorps
Lymphocyte T8pathogène intracellulaire : Lymphocytes T8
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Cas n°1 : microbe infectant une cellule (microbe intracellulaire)ex: virus
Voie Th1
Cas n°2 : microbe circulant dans l’organisme (microbe extracellulaire)
Lymphocyte T8 Cellule infectée Cellule infectée détruite
ex: parasite
Voie Th2
Lymphocyte BMicrobe Microbe neutralisé par l’anticorps
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Quelques infos sur les anticorpsBCR
Anticorps B après activationsécrétés
Les anticorps sécrétés par le lymphocyte B activé correspondent à une forme solubledu récepteur BCR
Régions dites « variables » de l’anticorps :C’est cette partie qui reconnait l’antigèneC est cette partie qui reconnait l antigène
Région constante de l’anticorps
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Anticorps : une reconnaissance spécifiquede l’antigènede l antigène
antigèneantigène
anticorps
liaison spécifique entre l’antigène et l’anticorps
pas de liaison spécifique entre l’antigène et l’anticorps
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Une fois activés, les effecteurs migrent sur le site de l’infectionsur le site de l infection
microbe
1. rencontre avec l’antigène
ganglionsmicrobe
1.
g2.
2. migration des effecteurs sur le lieu de l’infection
tissu 3 défense contre le pathogènetissu périphérique
3. défense contre le pathogèneet élimination
4. retour au calme (T rég) et mise en mémoire
mise en mémoire
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Mémoire après activation
Différents lymphocytes avec différents récepteurs (TCR ou BCR)
Antigène issu du microbe 1
M lti li ti t ti ti
du microbe 1
Multiplication et activation du lymphocyte spécifique du microbe 1
Mémoire
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Comment les lymphocytes B et Tdifférencient‐ils le soi du non soi ?
Mise en place de mécanismesMise en place de mécanismes de tolérance au soi
• Tolérance centrale dans les organes primairesTolérance centrale dans les organes primaires (thymus, moelle osseuse)
• Tolérance périphérique dans les organes périphériques (ganglions, rate, …)
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La cellule présente en permanence un « échantillon » de ce qu’elle a à l’intérieur q
(protéines du soi et éventuellement celles du microbe)
ti è 1 ti è 2antigène 1
antigène 1antigène 1 antigène 2
antigène 5 Cellule présentatrice d’antigène
antigène 4
antigène 4antigène 2
d’antigène
antigène 3antigèneantigène 3
antigène 4 antigène 3
antigène microbien 1
antigène microbien 2
C t l l h t diffé i t ilComment le lymphocyte différencie‐t‐il un antigène du soi d’un antigène microbien ?
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T lé lTolérance centrale : l’éducation des lymphocytes
• Dans le thymus pour les lymphocytes T
• Dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B
Thymus
Moelle osseuse
Fonctions de cette tolérance :
• Eliminer les lymphocytes non fonctionnels
• Eliminer les lymphocytes très auto‐réactifsCeci est
du « soi » !
Lymphocytes T
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Sélection des lymphocytes :illustration avec le cas des lymphocytes T
dans le thymusdans le thymus
THYMUS Antigène du Soidu Soi
TCRHLA
Lymphocyte T Cellule présentatrice d’antigène TCRHLAd antigène
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Sél i d l h T d l hAg du Soi
Sélection des lymphocytes T dans le thymus
TCRHLA
gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »‐ ++++ ++
‐ +
pas d’interaction(≅ non fonctionnels)
interaction très forte(≅ très auto‐réactifs)
interactions faibles à fortes
Sélection et spécialisation des lymphocytes T (T4 T8 T rég )lymphocytes T (T4, T8, T rég, …)
« ce que l’on voit est ce à quoi on devient tolérant »
![Page 67: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/67.jpg)
Sélection des lymphocytes T dans le thymusSélection des lymphocytes T dans le thymus
lymphocyte T TCR
HLA
TCR
+ ++ +++‐
gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »
interactions faibles à fortes interaction très forte(≅ très auto‐réactifs)
pas d’interaction(≅ non fonctionnel)
Certains lymphocytes potentiellement auto-réactifsp=> Nécessité d’une régulation en périphérie
Sélection et spécialisation en lymphocytes T (T4, T8, T rég, …)
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Comme métaphore, rappelez vous de l’analogie avec un « escadron de la gendarmerie mobile »avec un « escadron de la gendarmerie mobile »…
L’idée de la sélection est :
D’éli i l i di id i bl d i d’• D’éliminer tous les individus incapables de se servir d’une arme
(ils seraient inutiles sur le terrain ≅ équivalents aux lymphocytes non fonctionnels)
• D’éliminer les individus qui tirent sur tout ce qui bouge
(ils seraient trop dangereux ≅ équivalents aux lymphocytes très auto‐réactifs)
• De ne garder que ceux capables de tirer sur les « méchants », même si exceptionnellement ils se « trompent » de cible et tirent sur un « gentil »exceptionnellement ils se « trompent » de cible et tirent sur un « gentil » …
![Page 69: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/69.jpg)
Tolérance périphérique(d l l h ïd d i )(dans les organes lymphoïdes secondaires)
Lors de la tolérance centrale :
la majorité (mais pas tous!) des lymphocytes auto‐réactifs ont été éliminés
d lé é héFonction de cette tolérance périphérique :
Réguler les lymphocytes auto‐réactifs qui n’ont pas été éliminés lors des mécanismes de tolérance centrale
Eviter (et contrôler) :
Surveillance par la « police des polices »
![Page 70: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/70.jpg)
La cellule dendritique présente au lymphocyte TLa cellule dendritique présente au lymphocyte Tun signal (1) : l’antigèneet, éventuellementet, éventuellement
un signal (2) : information sur le contexte de danger
![Page 71: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/71.jpg)
Illustration de cette notion de signal de « danger »
1. Cas des vaccins On ajoute des adjuvants à certains vaccins pour renforcer leur immunogénicité et leur efficacité.
Adjuvants : 2ème signal (=signal de danger) nécessaire à l’activation des lymphocytes.Adjuvants : 2 signal ( signal de danger) nécessaire à l activation des lymphocytes.
2 Cas des greffes2. Cas des greffesImmédiatement après transplantation, des lésions causées à la greffe par la procédure de prélèvement et le processus d’ischémie/reperfusion induisent une immunogénicité de l’organe due aux signaux de danger émis par le greffon.
⇒ stimulation éventuelle des lymphocytes B et T du receveur (même si vrais jumeaux)
![Page 72: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/72.jpg)
Autres systèmes de régulation en périphérie :Les lymphocytes T régulateursLes lymphocytes T régulateurs
Cellule présentatrice d’antigène n°1
Cellule présentatrice d’antigène n°2g d antigène n 2
Lymphocyte T effecteur
1. Action sur la CPA pour l’inactiver1. Action sur la CPA pour l inactiver(fin des signaux de danger)
2. Action sur le lymphocyte T pour l’inactiver
![Page 73: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/73.jpg)
Autres systèmes de régulation en périphérie :
les cytokines
![Page 74: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/74.jpg)
Cytokinesi i
Cellule présent. d’antigène Co‐stimulation
HLASignal 1
TCR
activatrices ACTIVATION(prolifération, production de cytokines )
HLA
⊕⊕
Signal 2 de danger
Lymphocyte Tde cytokines …)⊕⊕
≈ ACCELERATEUR
Cellule présent. d’antigène
Cytokinesinhibitrices
HLA
L h t T
TCR inhibitrices
(-)(-)INACTIVATION du lymphocyte(tolérance périphérique)
Lymphocyte T( )( )
≈ FREIN
![Page 75: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/75.jpg)
Résumé sur mécanismes de tolérance centrale et tolérance périphérique (cas des lymphocytes T)
![Page 76: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/76.jpg)
Ag du Soi
TCRHLA TCRHLA
CENTRALE
gradient d’interaction TCR et « HLA-antigène du soi »+ ++ +++‐
PERIPHERIE
Lymphocytes T potentiellement auto‐réactifs‐ auto‐réactifs
L h T
Cellule présentant des antigènes du soi sans signaux de co‐
‐‐
Lymphocytes T régulateurs
gstimulation Cytokines immuno‐
modulatrices
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La rupture de tolérance :pillustration avec la tolérance périphérique
• Inflammation chronique
• Notion de « mimétisme moléculaire»
• Absence de lymphocytes T régulateurs
![Page 78: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/78.jpg)
Inflammation
• Réaction "normale"= inflammation essentielle pour débuter une réponse immunitaire (système inné)
(cytokines sécrétées notamment l’IL‐1 et le TNFα)
• Si persistance inflammation chronique signaux de danger en• Si persistance= inflammation chronique = signaux de danger en continu
Nécessité de réguler le TNFαNécessité de réguler le TNFαSurproduction de TNFα conduit à des pathologies
F ilit é ti t i=> Facilite réactions auto‐immunes
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Notion de « mimétisme »
Antigène du soiAntigène microbien
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Notion de « mimétisme »
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Absence de lymphocytes T régulateurs :Absence de lymphocytes T régulateurs :Pas de retour au calme
CytokinesCytokines
À petites doses de TGFβ À fortes doses de TGFβTh1Th2 Th1Th2
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Maladies auto‐immunes :
• Définition
• Facteurs déclenchants
• Mécanismes effecteurs
• Traitements
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Maladies auto‐immunes : définition
• Réponse immunitaire contre le « soi » (antigènes du soi)
• Maladies (quasi exclusivement) multi‐factorielles
S ié d h l i ( é ifi d’ é i )• Spectre varié de pathologies (spécifique d’organes ou systémique)
• Difficultés des études : maladies hétérogènes symptômes cliniquesDifficultés des études : maladies hétérogènes, symptômes cliniques présents généralement bien après initiation des mécanismes auto‐immuns
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Spécifiques d’organes
Un spectre varié de pathologiesde pathologies
Non spécifiques d’organes
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Auto immunes ou auto inflammatoires ?Auto‐immunes ou auto‐inflammatoires ?
Auto‐immunité :Immunité dirigée contre le soi ;Réaction aberrante des lymphocytes B ou T ou des cellules dendritiques dans les y p y qorganes lymphoïdes secondaires (ou primaires) conduisant à une rupture de tolérance, et une réactivité contre un (ou des) antigène(s) du soi.
Rôle prépondérant de l’immunité adaptative.
Auto‐inflammation :Inflammation dirigée contre le soi ;Activation des cellules de l’immunité innée (macrophages, neutrophiles, …) conduisant à des dégâts tissulaires ;
Rôle prépondérant de l’immunité innée.
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Maladies auto-inflammatoires rares monogéniques
AUTO‐INFLAMMATOIRE
Maladies auto-inflammatoires polygéniques
Maladies mixtes(auto-immunes et auto-
inflammatoires)
Maladies auto-Maladies auto-immunes
polygéniques classiques
(spécifiques ou non(spécifiques ou non d’organes)
Maladies auto-immunes rares monogéniques
AUTO‐IMMUN
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Vue d’ensemble sur l’auto immunitéVue d ensemble sur l auto‐immunité
Prédisposition FacteursRupture de tolérance
centrale ou Prédisposition génétique
Facteurs environnementaux
centrale ou périphérique
Lymphocyte T4Lymphocyte B
é if
Cellule présentatrice d’antigène du soi
auto‐réactif
auto anticorpsL h t T8 auto‐anticorpsLymphocyte T8 auto‐réactif Détérioration des tissus ;
activation des lymphocytes auto‐réactifs
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Facteurs déclenchant (étiologie) des maladies auto‐immunes
Facteurs environnementaux :‐ AlimentationAgents toxiques (pollution )‐ Agents toxiques (pollution …)
‐ Agents infectieux (microbes)‐ Evénements de vie…
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Facteurs génétiquesFacteurs génétiques
ADN = plan de construction de notre organismeplan de construction de notre organisme
Gène = portion d’ADN servant à fabriquer téi ( è HLA A)une protéine (ex : gène HLA‐A)
Mutation d’un gène =Mutation d un gène Modifications des « instructions » (séquence) inscrites dans ce gène
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Les rares cas de maladies auto‐immunes monogéniques :
APECED (Autoimmune PolyEndocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy)
• Mutations de AIRE (AutoImmune REgulator) : régule l’expression de gènes dans le thymus
• Rôle dans la sélection des lymphocytes T régulateurs et dans l’éliminationRôle dans la sélection des lymphocytes T régulateurs et dans l élimination des lymphocytes T très auto‐réactifs
IPEX (entéropathie auto immune de type 1 liée à l’X )IPEX (entéropathie auto immune de type 1, liée à l X ) • Mutations dans FoxP3 : régule les T régulateurs
ALPS ( )ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome)
• Mutations dans Fas• Syndrome lymphoprolifératif et production d’anticorps dirigés contre lesSyndrome lymphoprolifératif et production d anticorps dirigés contre les
hématies, les neutrophiles et les plaquettes.
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Gènes de susceptibilité
= Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie
pour une maladie auto‐immune= Des mutations dans ce gène augmente la probabilité de développer la maladie(qui rend plus susceptible à …)
Un gène de susceptibilité ne suffit pas à déclencher la maladie
Il faut en plus:Il faut en plus:• de nombreux allèles de susceptibilité, ayant chacun un effet limité• des facteurs environnementaux
Ex : HLA‐B27 et spondylarthrite ankylosanteEx : HLA‐B27 et spondylarthrite ankylosante
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Les allèles de susceptibilité :i b i ini tout bon ni tout mauvais
Un allèle de susceptibilité pour une maladie peut protéger d’une autre !
Ex : allèle HLA‐DR2
l b l é à l lé l‐ augmente la susceptibilité à la sclérose en plaques ‐ diminue le risque de diabète de type 1
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Cas de la population générale
Gène HLA-DR : plus de 700 variants du gène
Fréquence de l’allèle HLA-DR4 :
Gène HLA-DR : plus de 700 variants du gène
40% HLA-DR460% autre HLA-DR
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Dans la population générale :40% HLA-DR460% autre HLA-DR
Sur ces 40% HLA-DR4, seuls 2% sont malades (et 98% sont sains)
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d dCas des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde
Fréquence du variant HLA-DR4 :
> 70% HLA-DR4< 30% autre HLA-DR< 30% autre HLA DR
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Population générale :40% HLA‐DR4 (dont 2% malades)
Personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde :70% HLA‐DR4
Gène de susceptibilité HLA DR4 : Ni nécessaire ni suffisantNi nécessaire, ni suffisant
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Composante "environnementale"
Arguments:
l t 20 40% d 2 i j tt i t d di bèt t iseulement 20‐40% des 2 vrais jumeaux atteints de diabète auto‐immun, sclérose en plaque, polyarthrite rhumatoïde…
Facteurs suspectés ou identifiés:infections bactériennes et irales‐ infections bactériennes et virales
‐ facteurs endocriniens (femmes plus souvent atteintes, influencede la grossesse)de la grossesse)‐ régime alimentaire …
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Jax Tac
Tac Tac
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Mécanismes effecteursdes maladies auto‐immunesdes maladies auto‐immunes
A i• Auto‐anticorps
• Complexes immuns (auto‐antigène/ auto‐anticorps)Complexes immuns (auto antigène/ auto anticorps)
• Lymphocytes T auto‐réactifs
Mais mécanismes effecteurs parfois difficiles à élucider…
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Mécanismes effecteurs : auto‐anticorps
Cas de la maladie de Graves BasedowCas de la maladie de Graves‐Basedowmaladie auto‐immune de la thyroïde provoquant une hyperthyroïdie
Patiente avec maladie Graves : production d’auto‐
Le nouveau né souffre aussi de la maladie
Elimination des auto‐anticorps maternels par
plasmaphérèse
Transfert des auto‐anticorps au fœtus (via le placenta)production d auto
anticorps anti‐récepteur de la TSH
plasmaphérèse => guérison de l’enfant
(via le placenta)
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Mécanismes effecteurs : auto‐anticorps
Cas de la maladie de myasthénie gravemaladie auto‐immune neuromusculaire (faiblesse musculaire fluctuante et une fatigabilité excessive)
Action de l’acétylcholineAction de l acétylcholine est fortement diminuée
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Mécanismes effecteurs : complexes auto‐immuns (auto anticorps/auto antigène)(auto‐anticorps/auto‐antigène)
C d l’ th it h t ïdCas de l’arthrite rhumatoïde
![Page 103: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/103.jpg)
Mécanismes effecteurs : lymphocytes T
Cas du diabète de type 1U l h t T8 itUn lymphocyte T8 reconnait un antigène exprimé dans la cellule β et tue cette cellule
Les îlots de Langerhans contiennent ≠ types de cellules
Pas de production d’i li
sécrétant ≠ hormones. Chaque ll l d’insulinecellule
exprime des protéines é ifispécifiques.
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Traitements : perspectives
![Page 105: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/105.jpg)
TraitementsIdéal:
N'éliminer que la réponse spécifique de l’auto‐antigène
Réalité:ti i fl t i t i i l b lanti‐inflammatoire et immuno‐suppression globale
En cours:essais de régulation de la réponse auto‐immune
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De la Corticothérapie paux Biothérapies
Dr La rent ChicheDr Laurent ChicheHôpital de la Conception, Marseillep p
TousChercheurs – INSERM – Paris Décembre 2009
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Les « vieux » traitementsLes « vieux » traitements
C i (b l )• Cortisone (bolus, sevrage….)
• Hydroxychloroquine• Disulone, danatrol, colchicine, salazo
• Immunoglobulines polyvalentes, échanges u og obu es po y a e es, éc a gesplasmatiques
• Immunosuppresseurs: ciclo, MTX, AZA, CYC, MMF (+/‐ autogreffe cellules souches)( / g )
![Page 108: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/108.jpg)
• Qui peut / doit beneficier d’une biotherapie
• Comment s’assurer de la securité d’unComment s assurer de la securité d un nouveau traitement
C i l’ l i d’• Comment envisager l’arret ou la reprise d’un traitement chronique
![Page 109: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/109.jpg)
![Page 110: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/110.jpg)
Diapo du Pr Luc Mouthon (Cochin)
![Page 111: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/111.jpg)
Diapo du Pr Luc Mouthon (Cochin)
![Page 112: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/112.jpg)
![Page 113: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/113.jpg)
Les VaccinsLes Vaccins
• Pneumocoque
• Grippe saisonnièreGrippe saisonnière
• H1N1
• Efficacité?– Timing/biothérapieTiming/biothérapie
• Innocuité?
![Page 114: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/114.jpg)
Les « bio »thérapiesLes « bio »thérapies
• Thérapie génique
• Thérapie cellulaireThérapie cellulaire
• Thérapie immunologique: Ac monoclonaux ou éi d f i (R F h i )protéines de fusion (Rec + Fc humain)
• Transplantation, Onco‐hématologie….
![Page 115: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/115.jpg)
Nomenclature ? (DCI)Nomenclature ? (DCI)
RI TU(M) XI MAB
Mab ou Ceptorigineciblenom
U humainO souris
Vir viralBac bactérienLi i ité E hamster
I primateA rat
XI chimérique
Lim immunitéCir circulatoire
Col colon XI chimériqueHu humaniséMel melanome
Tum lymphomes
Dernière syllabe !
![Page 116: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/116.jpg)
Anti TNF alphaAnti‐ TNF alpha
INF LI(M) XI MAB ( i d )• INF LI(M) XI MAB (remicade)• ADA LIM U MAB (humira)• ETANER CEPT (enbrel)
• Voie d’administration• Rythme d’administrationy e d ad s a o• Effets secondaires, anticorps anti‐mab ?
• A venir: certolizumab pegol, golimumab, …
![Page 117: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/117.jpg)
![Page 118: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/118.jpg)
Sécurité d’emploi et développement
• Détermination des « doses » ! Et des coûtsDétermination des doses ! Et des coûts • Déroulement des essais sur volontairesObt ti d’AMM i tif• Obtention d’AMM, essais prospectifs
• Prescriptions hors AMM (PTT etc)• Surveillance des effet secondaires: cancers et infectionset infections– les registres (AIR, PROTEMP etc…)
• Futures cibles ? (immunité innée)• Futures cibles ? (immunité innée)
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Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749
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![Page 122: Auto immunité et maladies auto‐‐immunes Clés de compréhension · Pas de maladie Mémoire ... ªImplications dans les maladies autoimmunes et le rejet de greffe. Variété des](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022041711/5e47d4696fa45235f507a15f/html5/thumbnails/122.jpg)
Arnaud L. Presse Médicale 2009; 38: 749
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PerspectivesPerspectives
• Traitements « sur mesure »
• Taux sériques du médicament– Plaquenil
– Cellceptp
• Indice d’activité transcriptomique• Indice d activité transcriptomique