Sistem imun dalam keadaan normal toleran terhadap antigen diri.

Kata toleransi dalam konteks ini merujuk kepada fenomena "mencegah sistem imun menyerang jaringan tubuh sendiri". Dalam proses "cut, shffie, and paste" (tata ulang) genetik yang berlangsung selama perkembangan limfosit, terbentuk sebagian sel B dan sel T yang kebetulan dapat bereaksi ter- hadap antigen-antigen jaringan tubuh sendiri. Jika dibiarkan berfungsi maka klon limfosit ini dapat menghancurkan tu- buh orang itu sendiri. Untungnya, dalam keadaan normal sistem imun tidak menghasilkan antibodi atau sel T aktif ter- hadap antigen tubuh sendiri tetapi mengarahkan kemampu- an destruktifnya hanya kepada antigen asing. Terdapat paling sedikit enam mekanisme yang berperan dalam toleransi:

1. Delesi klonal. Sebagai respons terhadap pajanan terus- menerus ke antigen-antigen tubuh pada awal perkem- bangannya, klon-klon limfosit yang secara spesifik mampu menyerang antigen diri sebagian besar dihan- curkan secara permanen. Delesi klonal ini dilaksanakan dengan memicu apoptosis sel-sel imatur yang sebenar- nya akan bereaksi dengan protein tubuh sendiri. Elimi- nasi fisik ini adalah mekanisme utama terbentuknya toleransi.

2. Anergi klonal. Ixllah anergi klonal adalah bahwa lim- fosit harus menerima dua sinyal spesifik secara ber- samaan agar dapat diaktifkan ("dinyalakan"), satu dari antigen yang sesuai dan satu dari molekul ko-stimu- latorik (kosinyal) yang dikenal sebagai 87 yang terdapat hanya di permukaan sel penyaji antigen. Kedua sinyal yang terbentuk untuk antigen asing tersebut disajikan kepada limfosit oleh sel penyaji antigen. Jika sel B atau sel T telah diaktifkan karena menemukan antigen yang sesuai disertai sinyal ko-stimulatorik, maka sel tersebut tidak lagi membutuhkan ko-sinyal untuk berinteraksi dengan sel lain. Sebagai contoh, sel T sitotoksik yang telah aktif dapat menghancurkan semua sel yang ter- infeksi oleh virus yang memiliki antigen virus meski- pun sel pejamu tersebut tidak memiliki ko-sinyal. Se- baliknya, sinyal ganda ini-antigen plus ko-sinyal-tidak pernah ada untuk antigen diri karena antigen-antigen ini tidak diproses oleh sel penyaji antigen yang memiliki kosinyal. Pajanan pertama ke satu sinyal dari antigen diri malah memadamhan sel T yang kompatibel, me- nyebabkan sel tersebut tidak responsif terhadap pa- janan antigen selanjutnya, bukan mendorong sel ber-proliferasi. Reaksi ini disebut sebagai anergi klonal (anergi artinya "tidak memiliki energi") karena sel T mengalami inaktivasi (yaitu "menjadi malas") dan bukan diaktifkan oleh antigennya. Anergi klonal ada- lah cadangan bagi delesi klonal. Klon limfosit yang mengalami anergi dapat bertahan hidup tetapi tidak berfungsi.

3.Penyuntingan reseptor. Cara yang baru diketahui untuk melenyapkan sel-sel B reaktif diri dari tubuh adalah dengan penyuntingan reseptor. Dengan mekanisme ini, jika suatu sel B yang memiliki reseptor untuk salah satu antigen tubuh menjumpai antigennya maka sel B tersebut dapat lolos dari kematian atau anergi seumur hidup dengan cepat mengubah reseptor antigennya menjadi versi non-diri. Dengan cara ini, sel B yang se- mula reaktif terhadap antigen diri menjalani "rehabili- tasi" sehingga sel tersebut tidak pernah lagi menyerang jaringan tubuh sendiri.

4. Inhibsi oleh sel T regulatorik. Sel-sel penekan ini mung- kin berperan dalam toleransi dengan menghambat se- cara terus-menerus sebagian klon limfosit yang spesifik terhadap jaringan tubuh sendiri

5. Ketidahtahuan imunologih, yang juga dikenal sebagai pengasingan antigen. Sebagian molekul diri dalam ke- adaan normal tersembunyi dari sistem imun karena tidak pernah berkontak langsung

dengan CES tempat sel imun dan produk-produknya beredar. Salah satu contoh antigen yang "terasing" ini adalah tiroglobulin, suatu protein kompleks yang tersimpan dalam struktur penghasil hormon di kelenjar tiroid (lihat h.757).

6. Keistimewaan imun. Beberapa jaringan, terutama tes- tis dan mata, memiliki keistimewaan imun, karena keduanya lolos dari serangan imun meskipun dirrans- plantasikan ke orang yang tidak memiliki hubungan darah. Para ilmuwan baru-baru ini menemukan bah- wa membran plasma sel di jaringan dengan keistime- waan imun ini memiliki suatu molekul spesifik yang memicu apoptosis limfosit aktif yang dapat merusak jaringan.