posljedica zatajenja razlikovanja tueg od vlastitog-nastaje zbog promijene reagiranja na vlastite antigene ili pojave zabranjenih klonova

-

normalno postoje autoreaktivni limfociti B koje u autoimunosti podrauju autoantigeni (niske koncentracije autoantigena prisutne u zdravih osoba!)

-

autoreaktivnost limfocita B moe se potaknuti davanjem autoantigena uz IL-2

-

autoantigen poinje podraivati autoreaktivne limfocite nakon unosa specifinih antigena koji mogu posluiti kao nosa kojeg tolerantni limfociti T vie ne prepoznaju (inae postoji velikodozna toleracija limfocita B i T i malodozna tolerancija limfocita T)

-

unos mikroorganizama koji dijele dio epitopa s vlastitim antigenima pri emu oni koji su razliiti slue kao nosa, a oni jednaki kao hapten

-

u reakciji se stvaraju protutijela protiv mikroorganizma koja ujedno djeluju protiv vlastitih autoantigena zbog krine reakcije

-

Epstein-Barrov virus - podraaj limfocita T (reakcija na nosa) i poticaj limfocita B specifinih za hapten

-

reumatska vruica - nastaje nakon infekcije hemolitikim streptokokom koji dijeli epitope s ljudskim endokardom i glomerulima bubrega

-

molekularna mimikrija - limfociti T podraeni u reakciji krino reagiraju s vlastitim molekulama

-

krinoreaktivni epitopi-

idiotipski podraaj - klonovi limfocita T prepoznaju autoantigene koji su epitopi pojedinog idiotipa i podrauju limfocite B na stvaranje antiidiotipskih protutijela

-

neki epitopi su u premalim koncentracijama ili se veu premalim afinitetom da i izazvali negativnu selekciju - potencijalno autoreaktivni klonovi limfocita T mogu se aktivirati

-

limfociti T prepoznaju mnogobrojne antigene, ali se ne aktiviraju zbog premale koncentracije autoantigena, vezanja premalim afinitetom ili ga predouju neprofesionalne predone stanice (anergija; periferna tolerancija)

-

ulazak mikroorganizama uzrokuje aktivaciju limfocita T; njegovi se antigeni prerauju i predouju na profesionalnim stanicama (kostimulacijski signal, aktivacijski citokini i vlastiti antigeni) svi komplementarni receptori limfocita T veu se i aktiviraju te kao takvi mogu reagirati s autoantigenima na brojnim stanicama (npr. epitelnim) jer vie ne trebaju kostimulacijski signal, a afinitet je povean zbog izraaja odgovarajuih adhezijskih molekula

-

AUTOREAKTIVNI KLONOVI

Autoimunost10 February 2016 10:44

Imunologija Page 1

adhezijskih molekula

na njih nije steena tolerancija u timusu-naputaju privilegirana mjesta, ali ne uzrokuju aktivaciju autospecifinih klonova

-

nema drenae limfnim putem citokini koji se lue u imunoprivilegiranim mjestima potiu razvoj limfocita T koji ne uzrokuju oteenje tkiva (TH2 i Treg) tkiva pojaano izraavaju molekule apoptotikog puta pa limfociti koji prodru u ta podruja umiru apoptozomnakon infekcije odijeljeni antigeni prodiru u limfu i limfne vorove koji tada postaju meta autoreaktivnih klonova i u neozlijeenom parnom organu (simpatika oftalmija i autoimunosni orhitis)

-

odijeljeni antigeni (mozak, oko, testisi, trudna maternica)-

poremeaj regulacije hormonima i citokinima dovodi do pojave autoimunih bolesti;

-

npr. kortikosteroidi, supresijski citokini i prostaglandini djeluju imunosupresijski (poremeaji neurohumoralne regulacije - nedostatak ACTH i kortikosteroida kod reumatoidnog artritisa); (polimorfizam gena za citokine - pojaano luenje IFN- pojaava eskpresiju MHC-II na stanicama to olakava predoavanje autoantigena)poliklonski aktivatori su tvari koje nespecifino podrauju potencijalno autoreaktivne limfocite B i T tako da se veu za neki drugi membranski receptor (ne za antigenski)

-

npr. LPS se vee za CD14 i za TLR na limfocitima B superantigeni!genska podloga - prekidanje imunotolerancije; infekcija - aktivacija imunosnih stanica i razvoj upale aktivacija autoreaktivnih klonova stvaranje izvrnih imbenika (stanica ili protutijela) - mogunost pojave autoimune bolesti

-

stanica s autoantigenom razorena i bolest je posljedica toga oteenja (autoimuna hemolitika anemija); esta je pojava upalne reakcije (reumatska vruica);

-

ateroskleroza (antitijela protiv HSP60; razvoj krine reaktivnosit s mikrobnim HSP60, limfociti T i makrofagi infiltriraju arterije i uzrokuju oslobaanje citokina, stvaranje plakova i oteenje ila)preosjetljivost tipa II; Goodpastureov sindrom - stvaranje autoantitijela na kolagen tipa IV.

autoantigen je receptor pa protutijelo vezanjem na receptor sprjeava djelovanje fiziolokog liganda (eerna bolest neosjetljiva na inzulim)

-

autoantigen je receptor na koji protutijelo djeluje kao ligand (hipertireoza)

-

djelovanje autoantitijela-

imunokompleksi; preosjetljivosti tipa III-sistemni eritematozni lupus - autoantigeni su stanini kompleksi --

kompleksi antigen-protutijelo-

AUTOIMUNOSNI MEHANIZMI

Imunologija Page 2

sistemni eritematozni lupus - autoantigeni su stanini kompleksi -razaranje tkiva imunokompleksima uzrokuje oslobaanje dodatnih koliina autoantigena - irenje epitopa (zaarani krug pozitivne povratne sprege)

-

imunokompleksi uzrokuju unitavanje tkiva:- aktivacijom komplementa - liza stanica aktivacijom upalnih stanica djelovanjem Fc ulomaka i ulomaka komponenata komplementa poticanjem upalne reakcije luenjem citokina, kemokina, leukotriena, prostaglandina... oslobaanjem kemotaktikih molekula (anafilatoksini) aktivacijom ADCC-a

autoreaktivni limfociti T mogu djelovati izravno ili aktivacijom makrofaga

-

aktivirani makrofagi uzrokuju oteenje i nekrozu tkiva-IFN- uzrokuje pojaano izraavanje molekula MHC-II na stanicama koje ga inae nemaju i time olakava predoavanje autoantigena na stanicama i autoimunost

-

pomagaki limfociti TH17 i stanice koje aktivira imaju vanu ulogu u nastanku upalnih autoimunih bolesti kod kojih je kljuna komponenta kronina upala (multipla skleroza, reumatoidni artritis, upalne crijevne bolesti...)

-

citotoksini limfociti T mogu izravno otetiti vlastita tkiva prepoznavanjem autoantigena u sklopu molekula MHC-I (eerna bolest ovisna o inzulinu - unitavanje -stanica Langerhansovih otoia u guterai)

-

limfociti T-

autoantitijela su usmjerena na tkivnospecifine autoantigene-miastenija gravis - autoantitijela protiv acetilkolinskih receptora-difuzna toksina gua (Gravesova ili Basedowljeva bolest) - vezanje autoantitijela za receptore TSH; podraivanje titnjae

-

eerna bolest neosjetljiva na inzulin - protutijela protiv receptora za inzulin

-

astma i alergijski rinitis - blokiraju 2-adrenergiki receptor i remete oputanje glatkih miia

-

ORGANSKOSPECIFINE AUTOIMUNOSNE BOLESTI

autoantigeni su uobiajeni sastojci stanica-stvaranje imunokompleksa (preosjetljivost oblika III)-sistemni eritemazozni lupus - autoantitijela protiv sastojaka stanine jezgre

-

reumatoidni artritis - autoantitijela za Fc-ulomak IgG; nastaju imunokompleksi koji uzrokuju vaskulitise i sinovitise

-

ORGANSKONESPECIFINE AUTOIMUNOSNE BOLESTI

esta pojava bolesti u genskih srodnika (tireoiditis, perniciozna anemija, bilijarna ciroza, sistemni eritematozni lupus)

-

GENSKI IMBENICI AUTOIMUNOSTI

Imunologija Page 3

bilijarna ciroza, sistemni eritematozni lupus)povezana s postojanjem alela HLA - imunoregulacijske uloge u sustavu HLA pri odabiru klonova u timusu

-

ostali geni iji poremeaji uzrokuju u mehanizmima uspostave toleracije i patogenezi autoimunosnih bolesti te krajnjih oteenja ciljnih organa (geni za izraaj citokina i kemokina ili njihovih receptora, kostimulacijskih molekula, rasporeda i izraaja tkivnih antigena, membranskih molekula, transkripcijskih imbenika...)

-

genska povezanost nije jednoznana!-

davanje agonistikih ili antagonistikih tvari - uinkovito lijeenje (tiroksin kod hipotireoze ili antagonistike antitireoidne tvari kod hipertireoze)

-

nespecifina imunosupresija kortikosteroidima, imunosupresivima, citostaticima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima ublaavanje upalne reakcije i smanjenje razaranja tkiva

-

LIJEENJE AUTOIMUNIH BOLESTI

Imunologija Page 4