autoinmunidad y enfermedad autoinmune
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Principios generales de la autoinmunidad, la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes más comunes, la estructura del complejo mayor (CPH HLA) de histocompatibilidad y su implicación en estos procesos.TRANSCRIPT
AUTOINMUNIDAD YENFERMEDAD AUTOINMUNE
Universidad de CaraboboFacultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Ciencias Biomédicas y TecnológicasDepartamento de Ciencias Fisiológicas
Asignatura: Fisiopatología
PROFESOR (a):
Julie Verzura
Naguanagua, octubre de 2012.
Fallo del Sistema Inmunitario
AUTOINMUNIDAD
Himardelis Ramos
DEFINICIÓ
N
Propiedad que poseen ciertos individuos de reaccionar por intermedio de Anticuerpos
(Autoanticuerpos), contra una parte de su organismo que se comporta como un Antígeno
(Autoantígeno).
Autoinmunidad
Enfermedad Autoinmune
Pérdida de la tolerancia inmune.
Activación de células T
/ B (o ambas)
Daño tisular en ausencia de una causa evidente.
Genesis Ojeda
En el caso del feto, el sistema inmune aunque
inmaduro comienza a identificar
componentes naturales
presentes en si mism0.Cuando el cuerpo
ataca lo propio es cuando una de
esas células esta trabajando mal.
Es lo que el sistema inmune ve circulando y no lo ataca porque
es lo que esta acostumbrado a
observar.
Lo Propio
Factores Asociados con Enfermedades Autoinmunes
La Enfermedad Autoinmune es Multifactorial
Genéticos Inmunológicos
Hormonales Ambientales
Criterios para clasificar una enfermedad como Autoinmune
Evidencias Directas
Mediada por Anticuerpos
Anticuerpos Circulantes que alteran la función
Anticuerpos LocalizadosLesiones
Mediada por Anticuerpos
Complejos Inmunes localizados en el sitio de la lesión
Reproducción de la enfermedad por transferencia pasiva
Mediada por Células
Proliferación de Células T in vitro en respuesta a Autoantigenos
Transferencia de Células T a ratones inmunodeficientes implantados con el órgano blanco
Citotoxicidad de las células T in vitro con células del órgano Blanco
Mimetismo Molecular
Similitud antigénica. Pérdida de la auto-
tolerancia. Daño tisular y
enfermedad. Encefalomielitis
alérgica. Miocarditis
experimental. Uveitis-queratitis
experimental autoinmune.
TJosé Alberto Pacheco
Mimetismo Molecular
Síndrome Anti-fosfolipídico.- Presencia de Acs. Anti-fosfolipídicos.- Unión a β2GPI.- Efectos patógenos interfiriendo con
las reacciones homeostáticas.
Mol. De adhesión.
Quimiota
xis y Migración
.
Mimetismo Molecular
Origen de los Acs. Anti-fosfolipídicos.
- Cambios conformacionales βGPI oxidadas.
Infecciones que causan mimetismo.
- Elevación AAF.- VIH, neumonías, VHC, infecciones
urinarias, micoplasma, TBC, malaria, leptospirosis, H. pylori, kalazar.
CPH – CMH - HLA
Todos vertebrados y cartilaginosos. (HLA humanos).
Brazo corto del cromosoma 6. Presenta 3 regiones. Se clasifica de acuerdo con la región
donde se codifica.
5’
3’
II IIII
Compómero
CPH – CMH - HLA 5
’ 3
’
II I III
Compómero
• Clase I. 25 alelos descritos hasta ahora Inmunorregulación. • Clase II. 310 alelos Genes de procesamiento y presentación antigénica.• Clase III. Múltiples genes y alelos Codifcan Hsp, TNF, linfotoxina α y 21-β hidroxilasa.• Moléculas no clásicas. Fuera de la región del CMH y que intervienen en la autorregulación.
Expresión Celular de CMH
CMH I CMH II
Toda célula nucleada
del organismo.
CPA (C. dendríticas, macrófagos, linfocitos B) y
linfocitos T activados.
Células endoteliales y epiteliales bajo acción del
IFNγ.
Discriminación de lo propio y no propio.
Selección y maduración de linfocitos T y B. Reservorio información genética. Formación del repertorio TCR.
Respuesta inmunitaria innata. Respuesta inmunitaria adaptativa o
específica. Reconocimiento, procesamiento y
presentación del antígeno.
Funciones CMH
Transplante de órganos.
Transfusión de plaquetas.
Asociación con enfermedades.
Estudios de genética.
Importancia CMH
- CLASE I- CLASE II - CLASE III
HLA (ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO)
Mariana Reggeti
CLASE I
INVOLUCRADAS EN LA INMUNORREGULACIÓN
HLA-HFE
Hemocromatosis hereditaria
HLA (ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO)
CLASE II
Genes de procesamiento y presentación antigénica
MOLECULAS DE LA CLASE I Y II
HLA (ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO)
CLASE III
MOLECULAS INVOLUCRADAS EN LA INMUNORREGULACION.
TNF FACTOR B
COMPLEMENTO
HLA (ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO)
RELACIONADOS CON EL HLA:
ESPONDILITS ANQUILOSANTE
SINDROME DE S JOGREN
ENFERMEDAD CELIACA
HLA (ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO)
FACTORES GENÉTICOS NO HLA
Factores genéticos no pertenecientes al MHC
- Genotipos de los receptores Fcy -------- LES
- Proteína sérica del amiloide (Psa) ------- AMILOIDOSIS
- Dnasa I ---------------------- LES, disminución de su actividad
Factores NO genéticos- No es el determinante final para el desarrollo de las
enfermedades autoinmunes
- Carácter poligénico
- Otros factores que influyen…
Los estrógenos, progesterona, andrógenos y prolactina afectan la respuesta inmune y participan en la patogénesis de enfermedades autoinmunes especialmente en LES.
María Victoria Ortega
Factores Hormonales
Enfermedades autoinmunes se presentan o activan durante periodos de cambios en el desarrollo biológico (pubertad, menstruación, embarazo, posparto, menopausia o estrés), asociadas a cambios en la síntesis y liberación de esteroides sexuales, PRL y otras hormonas.
Factores Hormonales
Incrementan la respuesta humoral y la producción de anticuerpos
Th1 (resp. Celular) Th2 (resp. Humoral)
Linfocitos T Linfocitos B
síndrome de Klinefelter (XXY) alta prevalencia de LES
de inmunidad humoral en embarazo elevado estrogeno:progesterona
Estrógenos
Incrementan la producción de IL-2 (th1) y suprimen la formación de autoanticuerpos.
Artritis reumatoide Producción disminuida de . dehidroepiandrosterona (DHEA)
Mujeres con LES Oxidación acelerada de testosterona . . (disminución de andrógenos)
Andrógenos
Hormona inmunoreguladora, estimula la producción de autoanticuerpos
Se relaciona con el incremento de linfocitos CD2.
Prolactina
Diferentes hormonas como la DHEA, progesterona y prolactina tienen propiedades inmunorregulatorias.
Pero su papel en las enfermedades autoinmunes esta en objeto de investigaciones.
D-Penicilamina
Lugwing Olaizola
Factores Ambientales
Factores
Genéticos
Hormonales
Ambientales
Inmunológicos
Inicio de la EAI
Aspectos Cuantitativos:
• Las Manifestaciones clínicas sólo son evidentes si una cantidad suficiente de células han sido destruidas.
• La Presencia de LTA no siempre significa la enfermedad.
Inicio de la EAI
Aspectos Cuantitativos:
• Haplotipos de MHC Epítopes del Péptido Inmunogénico.
Activación de LTPres. Ineficaz de AT en el Timo.
LT más Agresivos ó menos LT reg.
Inicio de la EAI
Rol del Timo en la EAI:
• Elimina LT potencialmente Agresivos
• Selecciona Los LT reg. (CD4 y CD25) que reconocen ATg.
Inicio de la EAI
•Expresión del Antígeno en el timo:
•Formación del Repertorio agresivo de LT
•Formación del Repertorio de LT reg. Inicio de la EAI
Infecciones Como Factor
Precipitante:
• Inducen RI importantes en varios órganos.
• Atraen multiplicidad de linfocitos potencialmente autorreactivos al sitio de la infección.
Inicio de la EAI
Inicio de la EAI
Las enfermedades autoinmunes (EAI) son patologías inflamatorias crónicas
Humoral (linfocito B) Celular (linfocitos T)
Componentes ambientales y poligénicos involucrados en su susceptibilidad y/o protección
Complejo Mayor deHistocompatibilidad (MHC)
Asociación a HLA
Alix Oliveros
El tipo de alelos asociados a las diversas patologías pueden variar…
X
X
XX
X
X
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Z
ZZ
Z
ZZ
X
XY
Y
Z
Z
• Artritis reumatoide (AR)
• Lupus eritematoso sistémico (LES)
• Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune (DMT1A)
• Espondilitis anquilosante (EA)
• Esclerosis múltiple (EM)
• Síndrome de Sjögren (SS)
Los recientes avances en las técnicas moleculares han permitido desarrollar análisis moleculares y funcionales que permiten establecer, por lo menos, hipótesis de los mecanismos de asociación entre el HLA y la fisiopatología de enfermedades tales como:
• Las asociaciones del sistema MHC con las EAI pueden resultar de la combinación de varias moléculas codificadas por varios loci HLA (clase I y/o clase II) o no HLA con diferentes funciones en la respuesta inmune y en el procesamiento y presentación de los antígenos y, por tanto, en la selección entre lo propio y lo no propio, y la activación de los linfocitos T autorreactivos.
• Mimetismo molecular
INTERACCIÓN MOLECULAR
PÉPTIDOS-MHC Y EAI
Interacción de los péptidos con las
moléculas del MHC
Asociación molecular de alelos con las EAI, se enfoca en la identificación de autoantígenos y de las moléculas HLA que los presenta
Artritis Reumatoide
Esclerosis Múltiple
Espondilitis Anquilosante
Lupus Eritematoso Sistémico
Diabetes Mellitus Autoinmune I
Sindrome de Sjögren
ARTRITIS REUMATOIDE
Alelos HLA asociados
DRB1*0401 y *0404
DRB1*0101, *1001 y *1402
Enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por provocar inflamación crónica principalmente de las articulaciones, que produce destrucción progresiva con distintos grados de deformidad e incapacidad funcionalEl colágeno tipo II se
propone como uno de los autoantigenos involucrados
Presente en las articulaciones
En la secuencia del péptido encaja una molécula HLA clase II de carga negativa
Otra molécula HLA que une el péptido al colágeno prefiere residuos hidrofóbicos
Esta condición no es esencial para desarrollar la patología
autoinmune
ARTRITIS REUMATOIDETodos los alelos asociados con la AR comparten la
misma secuencia de aminoácidos, en posiciones 67 a 74 de la cadena β
Epítope Reumatoide (ER)
Inducen la activación de los linfocitos T autorreactivos
Se establece una interacción directa con el TCR
Seleccionando una población de linfocitos T “reconocedores del ER”
Residuos diferentes a los ER en las moléculas de HLA clase II, son menos importantes en la AR El riesgo relativo puede ser alto con
respecto a la presencia del ER, mas no suficiente para que la AR se presente en un 100%
ARTRITIS REUMATOIDE
Es una patología órgano especifica
Articulaciones
Alelos HLA asociados+
Colágeno tipo II+
Epítope Reumatoide
Linfocitos T “reconocedores del ER”
+Posee un gen en común con Esclerosis Múltiple (Alelo HLA-DRB1*0401
y 0404)
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Es una enfermedad que consistente en la
aparición de lesiones desmielinizantes,
neurodegenerativas y crónicas del sistema
nervioso central
Tiene predominio celular
Presencia de linfocitos
T autorreactiv
os
Reaccionan contra
La glicoproteina de mielina de los oligodendrocitos
La proteína básica de la mielina
La proteína proteolipidica
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Alelos HLA de clase II
DRB5*1501
DRB5*0101 y DQB1*0602
Otros Alelos asociados
DRB1*1303, *0301, *0401, *0404
DRB5*1501 posee la capacidad para unir residuos hidrofóbicos
Estudios en linfocitos T de pacientes con EM indican que hay múltiples clonas capaces de reaccionar contra la MBP y contra mas de 10 determinantes de PLP
Los mecanismos que inducen la aparición de estos linfocitos pueden ser diferentes de los asociados con el inicio de la enfermedad
Péptido MBP 84 (epítope inmunodominante)
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Es una patología órgano especifica
Células del Sistema Nervioso
Presencia de linfocitos T autorreactivos+
Alelos HLA de clase II+
Epítope inmunodominante
Posee un gen en común con LES, AR y
DMTI (Alelo HLA-DRB1*0301)
Posee un gen en común con Artritis Reumatoide (Alelo HLA-DRB1*0401
y 0404)
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
La asociación de EAI con alelos HLA clase I es rara, excepto en esta enfermedad
El alelo HLA-B*27 ha sidoreconocido en un 96% de los pacientes
A pesar de la asociación del B27 parecen ser estrictamente dependientes de la conformación de sus residuos, se planea que los péptidos autoantigenicos deben tener un componente importante en la susceptibilidad y la fisiopatología de la EA
Es una enfermedad autoinmune reumática crónica con dolores y endurecimiento paulatino de las
articulaciones
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Es una enfermedad autoinmune crónica que afecta al tejido conjuntivo, caracterizada por inflamación y daño de tejidos mediado por el sistema inmunitario, específicamente debido a la unión de anticuerpos a las células del organismo y al depósito de complejos antígeno-anticuerpo
Cerca de la mitad de los pacientes con LES poseen asociación genética con alguna combinación de alelos HLA
Con haplotipos del MHC mas que con alelos específicos
Alelo HLA-DRB1*0301
Dado que el LES es una patología sistémica, tanto humoral como celular, ha sido difícil establecer un posible autoantígeno que permita elucidar la relación molecular entre el péptido y las moléculas HLA clase II asociadas con la enfermedad
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
No es una patología órgano especifica,
sino Sistémica
Posee un gen en común con la EM y DMI (Alelo HLA-
DRB1*0301)
DIABETES MIELLITUS AUTOINMUNE TIPO I
Varios alelos han sido asociados y ligados con la susceptibilidad
HLADQB1*0302 DQB1*0201
Se conoce que individuos que tienenambos alelos tienen un mayor RR,
La asociación HLA con DMT1 es una de las más complejas y estudiadas
Principio
Alelos: HLAB8, HLA-B18 y HLA-B15
Luego
Alelos: HLADR3 (HLADRB1*0301)HLA-DR4 (HLA-DRB1*04) HLADQB1*0201 y HLA-DQB1*0302
Se plantea que el locus de susceptibilidad para esta EAI no son claros, ya que los RR que ellos manejan son bajos, comparados con los haplotipos identificados como marcadores de susceptibilidad para la DMT1
DIABETES MIELLITUS AUTOINMUNE TIPO I
Algunos estudios de los linfocitos T, han reportado autoantígenos mayores asociados a la enfermedad, entre los cuales están la insulina, la glutamato descarboxilasa (GAD65) y los antígenos de la tirosina fosfatasa de los islotes del páncreas
Denominados IA-2
En la molécula correspondiente al alelo de protección también se ha podido establecer una característica molecular, la que consiste en que a diferencia del DQ0302, el DQ0602 prefiere los residuos alifáticos unidos al P9
Todos los estudios sugieren que es el P9 quién determina la selección de los péptidosautorreactivos involucrados en el desarrollo de la DMT1
DIABETES MIELLITUS AUTOINMUNE TIPO I
Es una patología órgano especifica
Páncreas EfectoSistémi
co
Posee un gen en común con LES y EM
(Alelo HLA-DRB1*0301)
Posee un gen en común con la Esclerosis
Múltiple (Alelo DQB1*0602)
SÍNDROME DE SJÖGREN
Es una de las EAI asociadas al alelos HLA-DRB1*0301, igual a lo
observado en el LES
Es una enfermedad autoinmune sistemática que se caracteriza por afectar principalmente a las glándulas exocrinas que conduce a la aparición de sequedad
El alelo DRB3*0101 se ha reportado asociado al SS, por el desequilibrio de ligamiento existente con los alelos DR3
Otros alelos tales como DRB1*1101, y * 1104, *0405 y *0803
Las características de los residuos de anclaje que se unen al P4 en estas moléculas también puede influenciar el patrón de reconocimiento del TCR, en linfocitos T autorreactivos
SÍNDROME DE SJÖGREN
No es una patología órgano especifica,
sino Sistémica
Glándulas exocrinas
principalmente
Posee un gen en común con LES, EM y
DMTI (Alelo HLA-DRB1*0301)
“Genes del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC), en particular del sistema de antígenos
leucocitarios humanos (HLA), han sido consistentemente
implicados como importantes factores de riesgo genético
asociados a las EAI.”
ASOCIACIÓN NO-HLA CONENFERMEDADES AUTOINMUNES
ASOCIACIÓN NO-HLA CON
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
“Concurso de varios genes”
Enfermedades muy complejas
ASOCIACIÓN NO-HLA CON
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Muchos genes están implicados en la región MHC, incluidos los asociados al HLA . Estos incluyen genes del sistema autoinmune que codifican los siguientes componentes C2, C4, factor b de necrosis tumoral alfa y beta (TNF –α, -β) y la proteína del choque térmico 70 (HSP-70)
Recientemente se han identificado otros genes dentro de la región de clase II que codifican proteínas transportadoras de péptidos (TAP) y unidades de proteosoma (LPM)
Existe la posibilidad de que la verdadera suceptibilidadgénica de algunas enfermedades asociadas a HLA resida en genes no HLA.
Genes no asociados a HLARegión cromosómica Genes candidatos
1q21-23 PCRFCHR
IL-6RFasLIL-10
1q41-42 PRAP
2q13-21 IL-1(IL-1α, IL-1β Y IL-1RA)
5q31-33 IL-12
6p21.3 TNF, MOG
11q22 IL-8
12q24 INF-γ, nNOS
ASOCIACIÓN NO-HLA CON
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Rutas fisiopatológicas;
Alteración de la inmunoregulación, autoreactividad y tolerancia.
Reacción inflamatoria: citoquinas y sus receptores
Participación en la apoptosis
Procesamiento antigénico y depuración de complejos inmunes
ASOCIACION NO-HLA CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES
SISTEMICASORGANO-
DEPENDIENTES
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)
ESCLEROSIS MULTIPLE(EM)
ARTRITIS REUMATOIDE (AR)
ENF. TIROIDEAS DIABETES M1 (DM1)
ALTERACION
INMUNORREGULACION, AUTORREACTIVIDAD Y TOLERANCIA
REACCION INFLAMATORIA APOPTOSIS PROCESAMIENTO ANTIGENICO Y DEPURACION DE
COMPLEJOS INMUNES OTROS
Alteración de la inmunorregulación, autorreactividad y tolerancia
GENES DE CITOQUINAS ALTERADAS
ENFERMEDADES
CTLA4 LES, AR, EM, D1, ENF. T
IDDM2-INSULINA D1
Cadena pesada de la Ig G
ENF. T
CTLA-4
2q33
GEN
LINF T
CTLA-4
IL-2(-) LINF
T
ANERGIA
(-)
LINF T
CTLA-4
IL-2
LINF T
ACTIVACION
Reacción inflamatoria . Citoquinas y sus receptores
GENES DE CITOQUINAS ALTERADAS
ENFERMEDADES
IL-1 LES, AR, EM, D1TNF LES, AR, EM, D1IL-10 LES, AR, EM, D1IL-4 LES, ARIL-6 LES, AR, EMIFN-GAMMA LES D1IL-18 D1IL-12 D1CD40 ENF. T
Apoptosis
GENES DE CITOQUINAS ALTERADAS
ENFERMEDADES
GEN PDC1 LESFas/APO-1 LES, EMADP- ribosil transferasa LESBCL-2 LES
PDCD1
LINF T-B
AUTOR
LINF T-B
AUTOR
LINF T-B
AUTOR
1q33
GEN
APOPTOSIS
Procesamiento antigénico y depuración de complejos inmunes
GENES DE CITOQUINAS ALTERADAS
ENFERMEDADES
MBL LES, ARFCGAMMA R LESRECEPTOR FCGAMMA IIIA
AR
COMPLEMENTO LESPCR LESTAD ARPEPTIDILARGININA DIAMINASA 4
AR
MBL-COMPLEMENTO
MBLCOMPLEMENTO MBLCOMPLEMENTO
NOS
L-ARGININA
OXIDO NITRICO
NOS
GEN
ESTRÉS
NO-HLA ASOCIADOS A DISFUNCION ENDOTELIAL
ENFERMEDADES
ONS LES EMECA LES
ESPECIFICOS
GLICOPROTEINA DE LA MIELINAGLICOPROTEINA ASOCIADA A LA MIELINAPROTEINA BASICA DE LA MIELINAAPOLIPOPROTEINA E
RECEPTOR DE TSHTIROGLOBULINA
RECEPTOR DE VIT D
ENF TIROIDEA
S
ESCLEROSIS MULTIPLE
DIABETES M1
Gracias por su Atención