avaliação toxicológica de plaguicidas por equivalência · de vigilância sanitária • É a...
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AvaliaAvaliaçção Toxicolão Toxicolóógica de gica de PlaguicidasPlaguicidas por por
EquivalênciaEquivalência
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SUMSUMÁÁRIORIO
1.1. IntroduIntroduççãoão
2.2. Fases do registro por equivalênciaFases do registro por equivalência
3.3. CritCritéérios para determinarios para determinaçção da ão da
equivalênciaequivalência
4.4. SituaSituaçção atual dos pleitos de ão atual dos pleitos de
equivalênciaequivalência
5.5. ConsideraConsideraçções e Perspectivasões e Perspectivas
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•• ÉÉ a determinaa determinaçção da similaridade das ão da similaridade das
composicomposiçções quões quíímicas apresentadas pelas micas apresentadas pelas
diferentes fontes de produtos tdiferentes fontes de produtos téécnicos. Se a cnicos. Se a
nova fonte apresenta um perigo nova fonte apresenta um perigo
semelhante, ou menor, em comparasemelhante, ou menor, em comparaçção ão
com a fonte de referência, a nova fonte com a fonte de referência, a nova fonte
pode ser considerada equivalente pode ser considerada equivalente àà fonte de fonte de
referência.referência.
•• Fonte:Sanco/10597/2003 Fonte:Sanco/10597/2003 –– rev. 7 final2 rev. 7 final2 ––14 December 200514 December 2005
DefiniDefiniççãoão
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•• Lei nLei nºº 7.802/89 7.802/89 (agrot(agrotóóxicos)xicos)
•• DecretosDecretos nnºº 4.074/02 e n4.074/02 e nºº 5.981/065.981/06
•• Lei nLei nºº 10.603/02 (10.603/02 (propriedadepropriedade de de
dados)dados)
•• INC nINC nºº 02/08 (02/08 (impurezasimpurezas relevantesrelevantes) )
LegislaLegislaççãoão
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OrientaOrientaçções Geraisões Gerais
•• OrientaOrientaççõesões ttéécnicascnicas do do Comitê TComitê Téécnico de cnico de
Assessoramento de AgrotAssessoramento de Agrotóóxicosxicos (CTA) (CTA)
sobresobre relatrelatóóriorio de de cincocinco bateladasbateladas e e
critcritéériosrios parapara elaboraelaboraççãoão dada declaradeclaraççãoão dada
composicomposiççãoão qualiquali--quantitativaquantitativa ((publicadapublicada
emem 21/03/07)21/03/07)
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Decreto nDecreto nºº 4.074/02 4.074/02 ––Termos UtilizadosTermos Utilizados
Produto tProduto téécnico (PT)cnico (PT)Produto tProduto téécnico equivalente (PTE) cnico equivalente (PTE) Produto formulado (PF)Produto formulado (PF)Produto formulado com base em produto tProduto formulado com base em produto téécnico cnico equivalente (PFE)equivalente (PFE)
** O termo O termo ‘‘gengenééricorico’’ não existe na legislanão existe na legislaçção ão brasileira de agrotbrasileira de agrotóóxicos.xicos.
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Produto TProduto Téécnico de cnico de ReferênciaReferência
“Produto técnico que apresenta todos os dados, estudos e informações necessários à avaliação do registro.”
“Os produtos técnicos registrados com base em equivalência não poderão ser indicados como produtos técnicos de referência.”
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Produto TProduto Téécnico de cnico de ReferênciaReferência
“Os produtos com registro cancelado poderão ser indicados como produtos técnicos de referência, desde que atendam aos requisitos previstos na legislação (...).”
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Objetivo da AvaliaObjetivo da Avaliaçção ão ToxicolToxicolóógica por gica por EquivalênciaEquivalênciaGarantir que o registro por equivalência,
uma forma simplificada de registro, não
implique na entrada de produtos no
mercado que representem um aumento
dos perigos à saúde e ao meio ambiente.
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2. Registro por Equivalência2. Registro por Equivalência2. Registro por Equivalência
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Registro por EquivalênciaRegistro por Equivalência
Atualmente composto por três fases:Atualmente composto por três fases:
Fase IFase I –– AnAnáálise do perfil qulise do perfil quíímicomico
Fase IIFase II –– AnAnáálise do perfil toxicollise do perfil toxicolóógico agudo gico agudo
e mutagênesee mutagênese
Fase IIIFase III –– AnAnáálise do perfil toxicollise do perfil toxicolóógico com gico com
doses repetidas e ecotoxicoldoses repetidas e ecotoxicolóógicogico
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Requisitos Fase IRequisitos Fase I
1.1. Processo de produProcesso de produççãoão
2.2. Discussão da formaDiscussão da formaçção teão teóórica das rica das
impurezasimpurezas
3.3. Estudos das propriedades fEstudos das propriedades fíísicosico--ququíímicasmicas
4.4. IdentificaIdentificaçção do perfil de impurezasão do perfil de impurezas
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Requisitos Fase IRequisitos Fase I
1.1. DeclaraDeclaraçção sobre a composião sobre a composiçção ão
qualitativa e quantitativa com base no qualitativa e quantitativa com base no
laudo laboratorial da anlaudo laboratorial da anáálise de cinco lise de cinco
bateladasbateladas
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Processo de ProduProcesso de Produççãoão
Fluxograma das reaFluxograma das reaçções quões quíímicasmicas
Identidade dos reagentes, solventes e Identidade dos reagentes, solventes e
catalisadorescatalisadores
CondiCondiçções reacionaisões reacionais
Etapas de purificaEtapas de purificaççãoão
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Discussão da FormaDiscussão da Formaçção das ão das ImpurezasImpurezas
Decreto nº 4074/02: ““discussão sobre a discussão sobre a
formaformaçção teão teóórica de todas as possrica de todas as possííveis veis
impurezas geradas no processo de impurezas geradas no processo de
produproduççãoão””;;
Impurezas: matmatéérias primas, rearias primas, reaçções ões
secundsecundáárias e produtos de degradarias e produtos de degradaçção;ão;
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Estudos fEstudos fíísicosico--ququíímicosmicos
São usados para confirmar ou prover São usados para confirmar ou prover
informainformaçções que suportem a identidade do ões que suportem a identidade do
produto.produto.
Pressão de vaporPressão de vapor
Solubilidade em Solubilidade em ááguagua
Ponto ou Faixa de fusão e/ou ebuliPonto ou Faixa de fusão e/ou ebuliççãoão
Coeficiente de partiCoeficiente de partiçção ão nn--octanoloctanol//ááguagua
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Impurezas RelevantesImpurezas Relevantes
Subprodutos do processo de produSubprodutos do processo de produçção ou ão ou
armazenagem de um agrotarmazenagem de um agrotóóxico que, xico que,
comparado com o ingrediente ativo:comparado com o ingrediente ativo:
são toxicologicamente significantes para a são toxicologicamente significantes para a
sasaúúde ou para o meio ambiente;de ou para o meio ambiente;
são são fitotfitotóóxicosxicos para as plantas tratadas;para as plantas tratadas;
causam manchas em culturas alimentares;causam manchas em culturas alimentares;
afetam a estabilidade do agrotafetam a estabilidade do agrotóóxico; ouxico; ou
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Impurezas RelevantesImpurezas Relevantescausam algum outro efeito adverso. causam algum outro efeito adverso.
Fonte: FAO: FAO
A A áágua pode ser uma impureza relevante gua pode ser uma impureza relevante
se puder afetar negativamente a se puder afetar negativamente a
estabilidade do agrotestabilidade do agrotóóxico ou a produxico ou a produçção ão
de uma formulade uma formulaçção satisfatão satisfatóória. ria.
A A áágua pode causar hidrgua pode causar hidróólise, oxidalise, oxidaçção ão
ou outra transformaou outra transformaçção do i.a.ão do i.a.
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Uma mesma impureza pode ser relevante Uma mesma impureza pode ser relevante
num determinado agrotnum determinado agrotóóxico, mas não em xico, mas não em
outro, quando esta for menos toutro, quando esta for menos tóóxica do xica do
que o i.a. ou não potencializar sua que o i.a. ou não potencializar sua
toxicidade.toxicidade.
ExemploExemplo: : MeOOSPSMeOOSPS e e MeOOOPSMeOOOPS
((tritriéésteressteres) ocorrem no ) ocorrem no MalathionMalathion, ,
PirimiphosPirimiphos--methylmethyl e e DimethoateDimethoate
Impurezas RelevantesImpurezas Relevantes
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malathion
Pirimiphos-methyl
Dimethoate
MeOOSPS MeOOOPS
Impurezas RelevantesImpurezas Relevantes
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Não relevante
55562MeOOOPS
Não relevante
515628MeOOSPS
Especif. (máx.) g/kg
Especif. (máx.) g/kg
Especif.(máx.) g/kg
31014001650-5000
DL50 oral (mg/kg, RATOS)
DimetoatoPirimifós-metil
Malation
Impurezas RelevantesImpurezas Relevantes
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Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
Conforme INC nConforme INC nºº 02/08, considera02/08, considera--se se impureza toxicologicamente relevante:impureza toxicologicamente relevante:
qualquer impureza identificada em bancos qualquer impureza identificada em bancos de dados toxicolde dados toxicolóógicos que exibam efeitos gicos que exibam efeitos teratogênicos, carcinogênicos, mutagênicos teratogênicos, carcinogênicos, mutagênicos ou de alteraou de alteraçções hormonais e danos ao ões hormonais e danos ao aparelho reprodutor;aparelho reprodutor;
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Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
qualquer impureza que atue como um qualquer impureza que atue como um ingrediente ativo;ingrediente ativo;
qualquer impureza estruturalmente similar qualquer impureza estruturalmente similar ààs substâncias ou grupos qus substâncias ou grupos quíímicos listados a micos listados a seguir:seguir:
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NitrosaminasNitrosaminas
N-nitrosaminas
Fonte: Australian Pesticides and Veterinarian Medicines Autority (APVMA).
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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DibenzodioxinasDibenzodioxinas halogenadashalogenadas
TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin)
Dibenzo-p-dioxin
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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DibenzofuranosDibenzofuranos halogenadoshalogenados
TCDF (2,3,7,8-tetrachlorodibenzofuran)
Dibenzofuran
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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AnAnáálogos oxigenados de logos oxigenados de organofosfatosorganofosfatos
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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HidrazinaHidrazina e e hidrazinahidrazina substitusubstituíídada
Hidrazina
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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FenFenóóis e fenis e fenóóis substituis substituíídosdos
Fenol
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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Anilinas e anilinas substituAnilinas e anilinas substituíídasdas
Anilina
Impurezas Toxicologicamente RelevantesImpurezas Toxicologicamente Relevantes
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TetraetilTetraetil ditiopirofosfatoditiopirofosfato ((sulfotepsulfotep))
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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TetraetilTetraetil monotiopirofosfatomonotiopirofosfato (O,S(O,S--TEPP)TEPP)
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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MetilMetil isocianatoisocianato
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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2,32,3--DiaminofenazinaDiaminofenazina (DAP) e 2(DAP) e 2--aminoamino--33--hidroxifenazinahidroxifenazina (AHP)(AHP)
2-amino-3-hidroxifenazina (AHP)
2,3-Diaminofenazina (DAP)
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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DiclorodifeniltricloroetanoDiclorodifeniltricloroetano (DDT) e (DDT) e impurezas relacionadas ao DDT.impurezas relacionadas ao DDT.
DDT
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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Etileno Etileno tiourtiourééiaia (ETU) e (ETU) e propilenopropileno tiourtiourééiaia
ETU
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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HexaclorobenzenoHexaclorobenzeno (HCB)(HCB)
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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TetracloroazobenzenoTetracloroazobenzeno (TCAB) e (TCAB) e tetracloroazoxibenzenotetracloroazoxibenzeno (TCOAB)(TCOAB)
TCAB TCOAB
Impurezas Toxicologicamente Impurezas Toxicologicamente RelevantesRelevantes
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Laudo das AnLaudo das Anáálises de Cinco Bateladaslises de Cinco Bateladas
•• Exigidos nos itens 12.1 e 16.1 do Anexo II do Exigidos nos itens 12.1 e 16.1 do Anexo II do
Dec. nDec. n°° 4074/2002.4074/2002.
•• Estudo analEstudo analíítico realizado com cinco lotes tico realizado com cinco lotes
representativos.representativos.
•• DeverDeveráá ser apresentado um estudo para cada ser apresentado um estudo para cada
unidade fabril.unidade fabril.
•• A fraA fraçção não identificada deverão não identificada deveráá ser igual ou ser igual ou
inferior a 20g/kg.inferior a 20g/kg.
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•• Servem de subsServem de subsíídio para estudos toxicoldio para estudos toxicolóógicos e gicos e
ecotoxicolecotoxicolóógicos.gicos.
•• RecomendaRecomenda--se que sejam atendidas as orientase que sejam atendidas as orientaçções ões
do CTA do CTA http://www.agricultura.gov.br/http://www.agricultura.gov.br/
Laudo das AnLaudo das Anáálises de Cinco Bateladaslises de Cinco Bateladas
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OrientaOrientaçções Tões Téécnicas do CTAcnicas do CTA
Garantia de QualidadeGarantia de Qualidade::
•• Certificado de Boas PrCertificado de Boas Prááticas de Laboratticas de Laboratóórios rios ––
BPL;BPL;
•• Documentos comprobatDocumentos comprobatóórios de produrios de produçção de ão de
cada batelada com a identificacada batelada com a identificaçção da unidade ão da unidade
de fabricade fabricaçção;ão;
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Perfil quPerfil quíímico do produto:mico do produto:
•• Varredura analVarredura analíítica (tica (screeningscreening) do produto ) do produto
ttéécnico contendo identificacnico contendo identificaçção e proporão e proporçção de ão de
áárea de todos os picos;rea de todos os picos;
•• Nome quNome quíímico, nmico, núúmero CAS e fmero CAS e fóórmula estrutural rmula estrutural
de cada impureza identificadade cada impureza identificada
•• CertificaCertificaçção dos padrões analão dos padrões analííticos do ticos do
ingrediente ativo e de cada impureza;ingrediente ativo e de cada impureza;
OrientaOrientaçções Tões Téécnicas do CTAcnicas do CTA
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Perfil quPerfil quíímico do produto:mico do produto:
•• IdentificaIdentificaççãoão e e quantificaquantificaççãoão do I.A. e do I.A. e
de todas as impurezas maiores que 0,1% de todas as impurezas maiores que 0,1%
(m/m) e das impurezas toxicologicamente (m/m) e das impurezas toxicologicamente
relevantes em quaisquer nrelevantes em quaisquer nííveis; veis;
** A A identificaidentificaççãoão do ingrediente ativo deve do ingrediente ativo deve
ser feita por pelo menos dois mser feita por pelo menos dois méétodos todos
analanalííticos diferentes;ticos diferentes;
OrientaOrientaçções Tões Téécnicas do CTAcnicas do CTA
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MMéétodo analtodo analíítico:tico:
•• DescriDescriçção detalhada dos mão detalhada dos méétodos analtodos analííticos ticos
empregados, que deve acompanhar: empregados, que deve acompanhar:
RelatRelatóórios de validarios de validaçção contendo dados de ão contendo dados de
seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limites
de detecde detecçção e quantificaão e quantificaçção analão analííticos;ticos;
OrientaOrientaçções Tões Téécnicas do CTAcnicas do CTA
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•• Resultados: Resultados:
MMéédia e desvio padrão; dia e desvio padrão;
Cromatogramas e espectros caracterCromatogramas e espectros caracteríísticos e sticos e
representativos;representativos;
ÁÁreas e tempos de retenreas e tempos de retençção dos picos ão dos picos
cromatogrcromatográáficos;ficos;
MemMemóórias de crias de cáálculo;lculo;
Discussão detalhada dos resultados.Discussão detalhada dos resultados.
OrientaOrientaçções Tões Téécnicas do CTAcnicas do CTA
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A declaraA declaraçção deve indicar: ão deve indicar:
Limite mLimite míínimo do teor do i.a.nimo do teor do i.a.
Limite mLimite mááximo do teor de cada impureza com ximo do teor de cada impureza com
concentraconcentraçção igual ou superior a 0,1%;ão igual ou superior a 0,1%;
Limite mLimite mááximo de impureza presente em ximo de impureza presente em
concentraconcentraçção inferior a 0,1%, quando tiver ão inferior a 0,1%, quando tiver
relevância toxicolrelevância toxicolóógica e/ou gica e/ou
ecotoxicolecotoxicolóógicagica..
DeclaraDeclaraçção da composião da composiçção qualitativa e ão qualitativa e quantitativaquantitativa
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Limite mLimite míínimo de I.Animo de I.A (g/kg):(g/kg):
DeclaraDeclaraçção da composião da composiçção qualitativa e ão qualitativa e quantitativaquantitativa
990,8990,8MMéédiadia
990990Lote5Lote5
965,0965,0993993989989987987995995DeclDecl..Lote4Lote4Lote3Lote3Lote2Lote2Lote1Lote1
Limites mLimites mááximos das impurezas (g/kg)ximos das impurezas (g/kg)::
0,100,10
DPDP
1,801,801,501,501,451,451,561,561,381,381,481,481,651,65
DeclDecl. . MMéédiadiaLoteLote 55LoteLote 44LoteLote 33LoteLote 22Lote1Lote1
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DeclaraDeclaraçção da composião da composiçção qualitativa e ão qualitativa e quantitativaquantitativa
ObservaObservaçções importantes:ões importantes:
** Caso os limites apresentados estejam fora da faixa Caso os limites apresentados estejam fora da faixa
estabelecida por estes cestabelecida por estes cáálculos, develculos, deve--se explicar a se explicar a
ananáálise estatlise estatíística utilizada ou justificar com dados do stica utilizada ou justificar com dados do
controle de qualidade.controle de qualidade.
** Os limites mOs limites mááximos das impurezas com ximos das impurezas com relevância relevância
toxicoltoxicolóógica e gica e ecotoxicolecotoxicolóógicagica deverão obedecer deverão obedecer àà
norma especnorma especííficafica ou, na ausência de previsão ou, na ausência de previsão
desta, considerar as especificadesta, considerar as especificaçções da ões da FAOFAO e o e o
conhecimento cientconhecimento cientíífico internacional.fico internacional.
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ANANÁÁLISE DO PERFIL TOXICOLLISE DO PERFIL TOXICOLÓÓGICO GICO
AGUDO E MUTAGÊNESEAGUDO E MUTAGÊNESE
Os estudos deverão ser realizados em Os estudos deverão ser realizados em
laboratlaboratóórios certificados em BPL rios certificados em BPL -- Boas Boas
PrPrááticas de Laboratticas de Laboratóórios. rios.
Deverão tambDeverão tambéém seguir protocolos m seguir protocolos
reconhecidos internacionalmente. reconhecidos internacionalmente.
Requisitos Fase IIRequisitos Fase II
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Fase IIEstudosEstudos
Toxicidade oral agudaToxicidade oral aguda
Toxicidade inalatToxicidade inalatóória agudaria aguda
Toxicidade cutânea agudaToxicidade cutânea aguda
IrritaIrritaçção cutânea primão cutânea primááriaria
IrritaIrritaçção ocularão ocular
SensibilizaSensibilizaçção dão déérmicarmica
MutagenicidadeMutagenicidade gênica e cromossômicagênica e cromossômicaEstudos de estruturaEstudos de estrutura--atividadeatividade
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Testes toxicolTestes toxicolóógicos com doses repetidasgicos com doses repetidas
SubcrônicosSubcrônicos
CarcinogenicidadeCarcinogenicidade e toxicidade crônicae toxicidade crônica
Toxicidade ReprodutivaToxicidade Reprodutiva
TeratogenicidadeTeratogenicidade
NeurotoxicidadeNeurotoxicidade
Requisitos Fase IIIRequisitos Fase III
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Testes ecotoxicolTestes ecotoxicolóógicosgicos
Estudos referentes Estudos referentes àà toxicidade aos toxicidade aos organismosorganismosaquaquááticos:ticos: algas, algas, microcrustmicrocrustááceosceos e peixes;e peixes;
Estudos de Estudos de transportetransporte do produto no solo, do produto no solo, adsoradsorçção, ão, dessordessorççãoão, solubilidade e mobilidade;, solubilidade e mobilidade;
Biodegradabilidade;Biodegradabilidade;
Toxicidade a Toxicidade a microrganismos de solomicrorganismos de soloenvolvidos nos processos de ciclagem de carbono e envolvidos nos processos de ciclagem de carbono e nitrogênio;nitrogênio;
Toxicidade a Toxicidade a minhocaminhoca;;
Toxicidade a Toxicidade a aves e abelhas.aves e abelhas.
Requisitos Fase IIIRequisitos Fase III
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Dossiê de produto tDossiê de produto téécnico de referência e cnico de referência e equivalenteequivalente
Estudos em doses repetidas
Estudos ecotoxicológicos
Estudos em doses repetidas
Produto Referência
Estudos agudos e de mutagênese
ANVISA
5 Bateladas Físico-químicos
MAPA
5 Bateladas Físico-químicos
5 Bateladas Físico-químicos
IBAMA
Estudos agudos e de mutagênese
Produto Equivalente
FASE I
FASE II
FASE III
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3. CRIT3. CRIT3. CRITÉÉÉRIOS PARA DETERMINARIOS PARA DETERMINARIOS PARA DETERMINAÇÇÇÃO ÃO ÃO DA EQUIVALÊNCIADA EQUIVALÊNCIADA EQUIVALÊNCIA
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ConsideraConsidera--se:se:
•• Processo de sProcesso de sííntese, discussão da formantese, discussão da formaçção de ão de impurezas e impurezas relevantes.impurezas e impurezas relevantes.
** Seriam esperadas impurezas idênticas nos dois Seriam esperadas impurezas idênticas nos dois processos de produprocessos de produçção?ão?
•• Estudos fEstudos fíísicosico--ququíímicosmicos
** Existem diferenExistem diferençças significantes entre as as significantes entre as propriedades fpropriedades fíísicosico--ququíímicas dos produtos micas dos produtos
(candidato e referência)?(candidato e referência)?•• Estudos de ComposiEstudos de Composiçção ão QualiQuali--quantiquanti e Declarae Declaraçção ão úúnica nica do registrantedo registrante
Fase IFase I
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•• Se o nSe o níível mvel mááximo de cada impureza nãoximo de cada impureza não--relevante não for incrementado acima de relevante não for incrementado acima de 50% com rela50% com relaçção ao não ao níível mvel mááximo do ximo do perfil do produto tperfil do produto téécnico de referência, oucnico de referência, ou
•• Quando o nQuando o níível mvel mááximo absoluto não for ximo absoluto não for incrementado acima de 3g/kg;incrementado acima de 3g/kg;
Fase IFase I
Será considerado equivalente:
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•• Quando não houver novas impurezas Quando não houver novas impurezas relevantes;relevantes;
•• Quando não se incremente o nQuando não se incremente o níível mvel mááximo ximo de impurezas relevante;de impurezas relevante;
Fase IFase I
Será considerado equivalente:
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Quando os valores de concentraQuando os valores de concentraçção de ão de
impurezas relevantes ultrapassarem os impurezas relevantes ultrapassarem os
limites estabelecidos em normas limites estabelecidos em normas
complementares ou os limites complementares ou os limites
estabelecidos pela FAO o pleito serestabelecidos pela FAO o pleito seráá
considerado impeditivo de obtenconsiderado impeditivo de obtençção de ão de
registro.registro.
Fase IFase I
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ConsideraConsidera--se:se:
Estudos de estruturaEstudos de estrutura--atividade;atividade;
** Existem alertas de toxicidade para as novas Existem alertas de toxicidade para as novas impurezas ou incrementos maiores que o impurezas ou incrementos maiores que o
estipulado? Quais?estipulado? Quais?
•• Estudos agudos;Estudos agudos;
* * Os resultados dos estudos agudos, quando Os resultados dos estudos agudos, quando comparados aos do produto de referência comparados aos do produto de referência
superam o fator 2?superam o fator 2?
Fase IIFase II
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ConsideraConsidera--se:se:
•• MutagenicidadeMutagenicidade;;
* * Existe diferenExiste diferençça entre os resultados (positivo ou a entre os resultados (positivo ou negativo) quando comparados aos do produto de negativo) quando comparados aos do produto de referência?referência?
Fase IIFase II
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•• O perfil toxicolO perfil toxicolóógico sergico seráá considerado considerado equivalente ao perfil do produto tequivalente ao perfil do produto téécnico de cnico de referência, referência, quando os dados toxicológicos não diferirem de um fator maior que 2 e/ou não existirem mudanças na avaliação dos estudos de mutagenicidade que produzam resultados positivos e negativos
Fase IIFase II
Será considerado equivalente:
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A anA anáálise passarlise passaráá para para Fase IIIFase III quando:quando:
a equivalência não puder ser a equivalência não puder ser
determinada com os dados requeridos determinada com os dados requeridos
na Fase II.na Fase II.
Fase IIIFase III
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ConsideraConsidera--se:se:
•• NOELsNOELs e e NOAELsNOAELs
•• NNííveis de doses usadasveis de doses usadas
•• ÓÓrgãos alvorgãos alvo
•• Equivalência dos perfis ecotoxicolEquivalência dos perfis ecotoxicolóógicos;gicos;
* * Os resultados dos estudos Os resultados dos estudos
ecotoxicolecotoxicolóógicos, utilizando as mesmas gicos, utilizando as mesmas
espespéécies, quando comparados aos do cies, quando comparados aos do
produto de referência superam o fator 5?produto de referência superam o fator 5?
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Quando um produto tQuando um produto téécnico cnico nãonão for for considerado equivalente, o considerado equivalente, o
requerente poderrequerente poderáá dar continuidade dar continuidade ao processo de registro, cumprindo ao processo de registro, cumprindo
com a totalidade dos requisitos com a totalidade dos requisitos previstos para o registro de produtos previstos para o registro de produtos
ttéécnicos.cnicos.
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ComparaComparaçção Qualitativa e Quantitativa ão Qualitativa e Quantitativa produto tproduto téécnico referência X produto tcnico referência X produto téécnico equivalentecnico equivalente
OK, balanço de massa >980g/kg.
OK
Impureza relevante (nível máximo permitido: 0,2g/kg) pleito impeditivo
de registro
Impureza incrementada acima de 3 g/kg ou 50% justificar a não relevância
toxicológica (idem anterior)
Impureza nova, acima de 1g/kg justificar a não relevância toxicológica (estudos agudos, mutagenese e QSAR)
Impureza nova, mas abaixo de 1g/kg Não relevante – Não é necessário declarar
OK
Considerações da Análise Comparativa
982,3
50
0,3
40
1,5
0,5
900
Candidato a Equivalente
(g/kg)
980,1
80
0,1
20
-
-
880
Referência(g/kg)
Fechamento Analítico
Água
Impureza R
Impureza C
Impureza B
Impureza A
Ingrediente Ativo
Composição
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4. Situa4. Situa4. Situaççção atual dos pleitos de ão atual dos pleitos de ão atual dos pleitos de equivalênciaequivalênciaequivalência
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SituaSituaçção atual dos pleitos de ão atual dos pleitos de equivalênciaequivalência
1195444183Concluído
5555Aguardandoanálise
494900000Em análise
22361714335112Entrada
TOTAL PTE
até31/10/0820072006200520042003
Produtos Técnicos Equivalentes
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SituaSituaçção atual dos pleitos de ão atual dos pleitos de equivalênciaequivalência
100543115Concluído
6363Aguardandoanálise
2525Em análise
1885168402351Entrada
TOTAL PFE
até31/10/0820072006200520042003
Produtos Formulados “PT equivalente”
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5. Considera5. Considera5. Consideraççções e Perspectivasões e Perspectivasões e Perspectivas
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ASPECTOS POSITIVOS
• Reconhecimento de que a geração repetitiva de
informações dos riscos potenciais/reais para cada fabricante
pode ser desnecessária e eticamente indesejável
•Não comparar com dados bibliográficos que não tem perfil
qualitativo e quantitativo definido
•Garantia da qualidade dos processos e produtos colocados
no mercado
ConsideraConsideraçções sobre Registro por ões sobre Registro por EquivalênciaEquivalência
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FormaFormaçção de um banco de dados que agilizarão de um banco de dados que agilizaráá a a resposta sobre o produto de referênciaresposta sobre o produto de referência
FiscalizaFiscalizaçção para confirmar a composião para confirmar a composiçção dos ão dos produtos em conformidade com o declaradoprodutos em conformidade com o declarado
AquisiAquisiçção e desenvolvimento de uma base de ão e desenvolvimento de uma base de dados toxicoldados toxicolóógica relacionada a estrutura gica relacionada a estrutura atividadeatividade
PerspectivasPerspectivas
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MUITO OBRIGADO !MUITO OBRIGADO !
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