avancem amb esperanÇa jornades 12, 13 juny2015 barcelona atenció a les persones amb malalties...
TRANSCRIPT
![Page 1: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/1.jpg)
AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015
Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular
Dr. Jaume ColomerUnitat de Patologia Neuromuscular
Hospital San Joan de Déu. Universitat de Barcelona
![Page 2: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/2.jpg)
Ensayos clínicos: Concepto
Cortesía : Joana Claverol. Unidad de Ensayos Clinicos HSJD.
![Page 3: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/3.jpg)
Ensayos clínicos
ESTUDIOS PRECLINICOS
Síntesis Química Test
biológicos
Toxicidad
Farmacocinética – farmacodinámicavoluntarios sanos
A): Piloto, eficacia en pacientes.B): Eficacia en grupo mayor de pacientes, Multicéntrico.
Multicéntrico, eficacia y seguridaden pacientes, doble ciego, se puede pasar a extension sin grupo placebo.
HOSPITALARIO
ESTUDIOS CLINICOS
Bélgica: Natalia Goemans
![Page 4: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/4.jpg)
Ensayos clínicos
La era de los ensayos clínicos
Riesgo/ beneficio
Debemos seleccionar bien los ensayos y los
fármacos antes de decidir participar
La familia debe saber los objetivos de un ensayo clínico
![Page 5: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/6.jpg)
Ensayos clínicos
EXON SKIPPING
51 52 5345 46 47 48
DELECCION 49 – 50 OUT FRAME
51 52 5345 46 47 48
SPLICING 48 -52 IN FRAME
EXON SKIPPING
AUSENCIA DE PROTEINA: DMD
PROTEINA FUNCIONAL: DMB52 5345 46 47 48
SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.Alt risc !
![Page 7: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/7.jpg)
Ensayos clínicos
DM DUCHENNE
OBJETIVO EXON SKIPPING
DM BECKER
![Page 8: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/8.jpg)
Terápia del “salto del exón”
• Idea surge de manera simultanea..
• Steve Wilton, actualmente en Perth (Australia)
• Johan den Demmen (Departamento de Genética del Centro Médico de la Universidad de Leyden)
![Page 9: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/9.jpg)
transfiriéndolo
Recomponiendo gen DMD humanoen levaduras
DMD(H)DMD(H)
DMD(H) mxd
DMD(H) DMD(H)
DMD(H)
Creación de colonias de ratones Con expresion de los dos genes
DMD(H)
DMD(H)DMD(H)
mxd mxd
mxd
Mxd D Mxd D
Finalmente se reproducen en el gen DMD(H) las delecciones deseadas
mxd
Dra. Aartma-Rus & Dra.Petra Grootsholten (Leyden University)
Levadura
![Page 10: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/10.jpg)
Ensayos clínicos
EXON SKIPPING HSJD
DMD114349Extensión
DMD114117Fase IIb
DMD114044Fase III
3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes
6 MWT+ 35.84 mts
No diferencia de 6MWT Placebo/medicamento
SE SUSPENDE ENSAYOSEPTIEMBRE 2013
Suspensión temporal…….
Total pacientes 54
17 años
![Page 11: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/11.jpg)
Ensayos clínicos
![Page 12: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/12.jpg)
Ensayos clínicos
![Page 13: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/13.jpg)
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER
Ensayos clínicos
DELECIÓN65%
MUTACIÓN PUNTUAL 10 -15%
DUPLICACIÓN 5 – 10 %
Out frame
In frame Nonsense Missense
EXON SKIPPING (EXON 51)
PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA
![Page 14: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/14.jpg)
Ensayos clínicos
DMD/BMutación “nonsense”
Ensayo terapéutico: Tratamientopostranscripcional PTC 124
(Ataluren/Translarna®)
![Page 15: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/15.jpg)
Proteina completa
RIBOSOMAS
Amino acidod
mRNA
Traducción de la información genética en la producción de
proteínas
CODON STOP
TERMINAL
RNA
DNA
Síntesis proteica
![Page 16: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/16.jpg)
Ensayos clínicos
YIELD
PROTEINA COMPLETA?
Proteina mRNA
Una mutación sin sentido debe estar presente.
CODONSTOP TERMINALNORMAL
CODON STOPPREMATUROSIN SENTIDO
Ataluren/Translarna®
![Page 17: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/17.jpg)
Ensayos clínicos
EVOLUCIÓN ENSAYOS CLÍNICOS CON PTC 124/ATALUREN/TRANSLARNA ®
FASE 1, PRE- CLINICA
FASE 2ªPTC 124 - GD -004 DMD
FASE 2 bPTC 124 – GD -007 - DMD
FASE ExtensiónPTC 124 – GD -007e - DMD
PTC 124 – GD -019 – DMDPacientes previamente tratados con PTC124/Ataluren ®
FASE 3PTC 124 – GD -016 – DMD (USA)
PTC 124 – GD -020 – DMDPacientes no tratados previamente > 5 años
PTC 124 – GD -020e – DMDPacientes randomizados en PTC 124 – GD -020 DMD
Stop
![Page 18: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/19.jpg)
Ϫ + 29 m
![Page 20: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/20.jpg)
Ensayos clínicos
Evaluación del test de los 6 minutos en pacientes que participaron en el ensayo PTC 124
y que recibieron placebo n=54
Muscle and Nerve , 2013
350 mts
El estudio demostró:-No cambios en el 6MWT grupo > 350 m en el control “basal”.
![Page 21: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/21.jpg)
Estratificación por grupos:Sub-grupo 6 MWT<350 m. predictable
,Ϫ= 68.2
Analisi “Podhoc”Ϫ= 31.28 m,(6MWT)
![Page 22: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/22.jpg)
Fase declive pacientes entre 7-16 años-6MWT </= 80% predictible -6MWT >/= 150 m. en estado basal
![Page 23: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/23.jpg)
Presentado a la
Agencia Europeadel M
edicamento
[European Medica
l Agency]
(EMA)
![Page 24: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/24.jpg)
Ensayos clínicos
Actualmente..
![Page 25: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/25.jpg)
Situación actual • Protocol Number PTC124-GD-019-DMD
- Incluye los 4 niños préviamente estudiados - Caminen o no. Valoración 6MWT y otros parámetros - Tomado todos medicación - Evaluar eficacia y tolerabilidad• Protocol Number PTC124-GD-020-DMDCriterios inclusión:
- Mutación puntual ” nonsense “- Doble ciego, placebo control
- Estando con tratamiento corticoideo- Edad >7 años.- Que caminen >150 en la prueba 6MWT )
- Que en dos detereminaciones no exista entre ellos una diferencia > del 20% entre ellas
![Page 26: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/26.jpg)
Moltes gràcies
![Page 27: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/27.jpg)
Ensayos clínicos
Existe una aproximación terapéutica para las enfermedades producidas por mutaciones puntuales.
Ataluren presenta una buena biodisponibilidad y farmacocinética .
No se han demostrado efectos adversos graves en los múltiples ensayos clínicos.
Mejor resultado en 6 MWT a dos bajas de Ataluren , en relación al grupo placebo.
+/- 29~31 metros de mejoría en 6MWT.
Comentarios……
![Page 28: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/28.jpg)
Ensayos clínicos
DMDDeleción exón 50.
EXON SKIPPING
![Page 29: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/29.jpg)
Ensayos clínicos
DM DUCHENNE
OBJETIVO EXON SKIPPING
DM BECKER
![Page 30: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/30.jpg)
Ensayos clínicos
EXON SKIPPING
51 52 5345 46 47 48
DELECCION 49 – 50 OUT FRAME
51 52 5345 46 47 48
SPLICING 48 -52 IN FRAME
EXON SKIPPING
AUSENCIA DE PROTEINA: DMD
PROTEINA FUNCIONAL: DMB52 5345 46 47 48
SUBCUTANEA, SEMANAL 6 mg/Kg.
![Page 31: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/31.jpg)
Ensayos clínicos
EXON SKIPPING HSJD
DMD114349Extensión
DMD114117Fase IIb
DMD114044Fase III
3 pacientes 5 pacientes 8 pacientes
6 MWT+ 35.84 mts
No diferencia de 6MWT Placebo/medicamento
SE SUSPENDE ENSAYOSEPTIEMBRE 2013Suspensión temporal…….
![Page 32: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/32.jpg)
Ensayos clínicos
Perfil farmacocinético favorable (administración semanal).En estudios preliminares hubo mejoría en 6MWT. Se objetivó producción de distrofina (fase I y IIa)En ensayos clínicos III y extensión no se objetiva diferencia de 6MWT entre placebo y medicamento.Nefro – hepatotoxicidad, atrofia subcutánea importante.Administración de medicamento con mecanismo de acción similar via E.V presenta resultados preliminares favorables en ensayo IIa.
Comentarios……
![Page 33: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/33.jpg)
Ensayos clínicos
Actualmente….
![Page 34: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/34.jpg)
Ensayos clínicos
Futuro ensayos HSJD - Neuromuscular
Continuación PTC 124 – GD -020e – DMDAtaluren/Translarna®
Reiniciar ensayo Exon Skipping. DMD.
Inicio de ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2.
DMD:
AME:
![Page 35: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/35.jpg)
Ensayos clínicos
Ensayo ISIS Fase 3. ISIS 396443 CS4 AME 2.
![Page 36: AVANCEM AMB ESPERANÇA Jornades 12, 13 Juny2015 Barcelona Atenció a les persones amb Malalties Neuromuscular Dr. Jaume Colomer Unitat de Patologia Neuromuscular](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070418/5665b4e61a28abb57c9496c1/html5/thumbnails/36.jpg)
Ensayos clínicos y proyectos actuales
Mientras tanto…. La práctica clinica debe continuar…
Rehabilitación
Traumatología
Neumología
CardiologíaPaciente
Neuromuscular
Nutrición/Gastro
PsicologíaNeurología