avances en el conocimiento de la etiofisiopatogenia de la pancreatitis aguda inducida por...
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PREMIO ANUAL FLORENCIO FIORINI
FUNDACIÓN FLORENCIO FIORINI UNIVERSIDAD DEL SALVADOR
AÑO 1997 - AVANCES EN GASTROENTEROLOGÍA
AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA ETIOFISIOPATOGENIA DE
LA PANCREATITIS AGUDA INDUCIDA POR CÁLCULOS BILIARES
Y SU IMPLICANCIA TERAPÉUTICA
Hernández CA, Amuchástegui RL, Jover Clos RJ, Pizarro P, Bísaro L.
2
ÍNDICE
CARÁTULA................................................................................................................1
ÍNDICE.......................................................................................................................2
RESUMEN ................................................................................................................5
1.- INTRODUCCIÓN.......................................................................................7
1.1.- Antecedentes...........................................................................................7
1.1.1.- Disposición anatómica del confluente bilio-pancreático.....................7
1.1.2.- pancreatitis aguda biliar por oclusión del Wirsung.............................9
1.1.3.- Pancreatitis aguda biliar por reflujo bilio-pancreático.......................10
1.1.4.- Pancreatitis aguda biliar por reflujo duodeno-pancreático...............11
1.1.5.- Pancreatitis aguda biliar por oclusión colédoco-Wirsungiana.........13
1.1.6.- Pancreatitis aguda biliar por reflujo pancreo-biliar..........14
1.2.- Motivo del estudio.................................................................................17
2.- PACIENTES Y MÉTODOS......................................................................18
2.1.- Pacientes................................................................................................18
2.2.- Métodos.................................................................................................19
2.2.1.- Colangiometría intra-operatoria...........................................................20
2.2.2.- Colangiometría post-operatoria...........................................................21
2.2.3.- Determinación de enzimas pancreáticas en bilis del drenaje en “T”21
3.- RESULTADOS........................................................................................23
3.1.- Colangiometría......................................................................................23
3
3.2.- Actividad de enzimas pancreáticas en bilis del drenaje en “T”.........24
3.3.- Valores de reserva alcalina y pH en bilis del drenaje en “T”.............26
4.- DISCUSIÓN............................................................................................27
4.1.- Factores y mecanismos etiofisiopatogénicos más propuestos........27
4.1.1.- Disposición anatómica del confluente bilio-pancreático...................27
4.1.2.- Pancreatitis aguda biliar por reflujo bilio-pancreático.......................30
4.1.3.- Pancreatitis aguda biliar por oclusión del Wirsung...........................33
4.1.4.- Pancreatitis aguda biliar por oclusión colédoco-Wirsungiana.........40
4.1.5.- Pancreatitis aguda biliar por reflujo duodeno-pancreático...............43
4.1.6.- Pancreatitis aguda biliar por reflujo pancreo-biliar..........45
4.1.6.1. Discusión de los antecedentes más relevantes..................................45
4.1.6.2.- Discusión de los resultados de nuestro trabajo.................................52
4.1.6.3.- Teoría de la pancreatitis aguda por reflujo pancreo-biliar.................55
4.1.6.4.- Consideraciones terapéuticas emergentes.........................................60
4.1.6.4.1.- Tratamiento preventivo de la enfermedad...........................................60
4.1.6.4.2.- Tratamiento oportuno de la enfermedad de inicio.............................63
4.1.6.4.2.1.- Antecedentes......................................................................................63
4.1.6.4.2.1.1.- Obstrucción ductal y cálculos biliares...........................................63
4.1.6.4.2.1.2.- Obstrucción ductal y evolución de la enfermedad........................63
4.1.6.4.2.2.- Tratamiento.........................................................................................65
5.- BIBLIOGRAFÍA.......................................................................................68
4
RESUMEN
Hace mas de 300 años que asociamos a la pancreatitis aguda con la litiasis biliar.
Aquí se presenta nueva evidencia y contra-evidencia etiofisiopatogénica sobre los
factores que con mayor frecuencia han sido responsabilizados por el
desencadenamiento del ataque de pancreatitis aguda inducida por cálculos biliares:
disposición anatómica del confluente bilio-pancreático, oclusión Wirsungiana,
oclusión colédoco-Wirsungiana, reflujo bilio-pancreático, reflujo duodeno-pancreático
y reflujo pancreo-biliar, junto con consideraciones terapéuticas emergentes de estos
hechos.
En un conjunto de 36 pacientes con conducto bilio-pancreático común y litiasis biliar
divididos en tres grupos, determinamos: Grupo A (n=24, litiasis vesicular); diámetro
funcional del conducto bilio-pancreático común por colangiometría intra-operatoria
(controles). Grupo B (n=6, litiasis coledociana); idem al grupo A por colangiometría
post-operatoria más la actividad de amilasa, iso-amilasa tipo P, lipasa, tripsina,
concentración de tripsinógeno, reserva alcalina y pH en bilis del drenaje en “T”, en
condiciones basales y post-estimulación con comida de prueba. Grupo C (n=6,
pancreatitis aguda biliar); idem al grupo B.
En el grupo C el paso de cálculos por el conducto bilio-pancreático común estenosa
su diámetro funcional promedio de 0,80 mm a 0,47 mm (p< 0.001). Ésto genera un
reflujo masivo de jugos pancreáticos post-estimulación directamente desde el
páncreas hacia el árbol biliar a través de una unión bilio-pancreática permeable. Al
no pasar por duodeno el reflujo contiene tripsinógeno pero no tripsina. Además el
jugo pancreático alcaliniza la bilis llevándola a un pH entre 7,9 a 8,1.
5
La fuerte estasis a que da lugar la estenosis funcional del conducto bilio-pancreático
común disminuye la llegada de bilis y de jugo pancreático a duodeno lo que aumenta
la secreción de colecistoquinina. Ésto produce hipersecreción e hipertensión bilio-
pancreáticas ductales, disminución de la actividad del sistema retículo endotelial
hepático, aumento en la concentración de la enteroquinasa activa de origen portal
eliminada por la bilis y aumento del pH biliar.
El tripsinógeno del reflujo páncreo-biliar, que queda atrapado durante tiempo
suficiente dentro del árbol biliar junto con la bilis alcalina que contiene enteroquinasa
de origen portal, se transforma en tripsina, altera la bilis y la mezcla de ambos
lesiona las mucosas. La tripsina así generada contacta con el tripsinógeno intra-
pancreático a través de la unión bilio-pancreática permeable y la activación progresa
retrógradamente sin necesidad de un verdadero reflujo hasta el interior de los
ácinos. Allí la pancreatitis aguda inducida por cálculos biliares arranca.
El tratamiento oportuno de la estenosis del conducto bilio-pancreático común elimina
el reflujo pancreo-biliar experimental y clínico, previniendo y/o abortando la
enfermedad.
El peso de la evidencia aquí presentada sugiere firmemente que el reflujo pancreo-
biliar constituye un co-factor crítico en la génesis del mecanismo responsable de la
mayoría de las pancreatitis agudas inducidas por cálculos biliares en el ser humano.
6
1.- INTRODUCCIÓN
1.1.- Antecedentes. La primera publicación que asocia a la pancreatitis aguda con
la litiasis biliar data de 1681 1. Desde entonces se discute sobre cuáles son los
factores y mecanismos etiofisiopatogénicos involucrados en el inicio del ataque de
pancreatitis aguda inducida por cálculos biliares (P.A.B.) 2. A continuación
resumimos los antecedentes de aquellos que con mayor frecuencia han sido
propuestos como responsables durante los últimos 100 años.
1.1.1.- Disposición anatómica del confluente bilio-pancreático. En el 50% de los
seres humanos normales el conducto biliar principal y el conducto pancreático
principal se unen en la papila de Vater antes de entrar juntos al duodeno 3. El
conducto bilio-pancreático común (C.B.P.C.) resultante, con una longitud normal
promedio de 5 mm y un diámetro funcional promedio de 0,80 mm, constituye la parte
mas estrecha a través de la cuál ambos sistemas ductales deben descargar sus
secreciones al intestino 4, 5 (Fig. I).
En los pacientes portadores de patología litiásica biliar importante la cifra de aquellos
que tienen C.B.P.C. supera el 90% 4, 5. En pacientes con P.A.B., la presencia de
Fig. I.- Estructura anatómica de la encrucijada bilio-pancreática y del conducto bilio-pancreático común (C.B.P.C.). 1) Colédoco (diámetro 5 mm, presión 12 cm de H2O), 2) Wirsung (diámetro 2mm, presión 23 cm de H2O), 3) C.B.P.C. (largo 5 mm, diámetro 0,80 mm), 4) Páncreas, 5) Duodeno. Esta figura y similares se han inspirado en K. Morgenroth
91.
7
C.B.P.C. es una constante 76. Hay acuerdo en que la asociación del C.B.P.C. con
cálculos biliares representa un factor de alto riesgo para la ocurrencia de P.A.B. 6.
También hay acuerdo en que el tránsito de cálculos a través del C.B.P.C. puede
desencadenar la enfermedad 7. En revisiones endoscópicas o quirúrgicas muy
precoces se encuentran cálculos en la zona del C.B.P.C. en la mayoría de los casos
de P.A.B. pero varios días después sólo hay un 3% 8. En los pacientes donde no se
los encuentra es posible recuperar litos de características vesiculares de la vía biliar
principal, del intestino o de las heces 9. El pasaje de cálculos por el C.B.P.C. es
frecuente durante los cólicos biliares o luego de litotripsia por ondas de choque
extra-corpóreas pero solo produce síntomas de P.A.B. entre el 0,3 al 3% de los
enfermos10. Los síntomas se originan cuando los cálculos estenosan el C.B.P.C. por
sí mismos o por la inflamación que su paso a duodeno produce 11, 12, ocasionando a
nivel bilio-pancreático ductal una alteración hidro-dinámica relevante y prolongada.
Esta alteración podrá o no conducir luego al inicio del ataque de P.A.B 5. Los
cálculos que quedan por largo tiempo dentro de la vesícula biliar, si no migran a
través del C.B.P.C. estenosándolo, no pueden iniciar la secuencia fisio-patogénica
responsable de la producción de P.A.B. 13. El barro biliar y la colesterolosis
constituyen factor de riesgo cierto para la P.A.B. dado que pueden ocasionar por sí
mismos estenosis del C.B.P.C. 14, 15. La colesterolosis papilar a forma adeno-
miomatosa es parte de las afecciones asociadas a las colecistosis hiperplásticas y
puede producir, como manifestación hipertrófica e hiperplástica degenerativa no
inflamatoria que caracteriza a este grupo de enfermedades, una estenosis del
C.B.P.C. capaz de generar P.A.B.92. Por el contrario la colecisto-pancreatitis cefálica
por vía linfo-hematógena 16 (Fig. II) y la pancreatitis cefálica por reflujo biliar a través
de pequeños conductillos pancreáticos que drenan directamente al colédoco retro o
8
intra-pancreático 17 (Fig. III) aparecen como mecanismos fisio-patogénicos poco
probables.
Fig. II (izquierda).- Colecisto-pancreatitis cefálica por vía linfo-hematógena. Esta figura está inspirada en W. Hess
16.
Fig III (derecha).- Pancreatitis cefálica por reflujo bilio-pancreático a través de pequeños conductillos terciarios que drenan directamente al colédoco proximal, debido a un cálculo coledociano suprapapilar impactado. Esta figura está inspirada en L. F. Holländer
17.
En definitiva, la importancia que le cabe en el origen de la P.A.B. a la presencia de
un C.B.P.C. asociado con cálculos biliares que han ocasionado una estenosis
significativa de su diámetro funcional es indiscutida 4, 5.
1.1.2.- P.A.B. por oclusión del Wirsung proximal. En el curso de 1901 Eugene
Lindsay Opie, por entonces joven patólogo del Johns Hopkins Hospital de Baltimore
en E.E.U.U. de Norte América, publicó por separado el informe de dos autopsias de
pacientes fallecidos por pancreatitis aguda necro-hemorrágica de origen biliar. En el
primer caso, el menos conocido, un cálculo ubicado en el colédoco había ocluido el
orificio de salida del Wirsung, sin ocluir la vía biliar principal. De esta manera la
secreción pancreática exócrina se veía absolutamente imposibilitada de abandonar
el páncreas a través de su salida natural 18 (Fig. IV). Acorde con ésto propuso a la
9
Fig. IV .- Cálculo coledociano que comprime extrínsecamente la salida del Wirsung sin ocluir completamente a la vía biliar principal.
disminución o anulación de la secreción pancreática por obstáculo mecánico como
principal factor desencadenante de la P.A.B.. Esta hipótesis inicial, rápidamente
olvidada, ha sido retomada con entusiasmo en la actualidad por algunos grupos de
investigadores 19, 20.
1.1.3.- P.A.B. por reflujo bilio-pancreático. En el examen post-mortem del
segundo caso Opie encontró un pequeño cálculo impactado en la papila de Vater
(C.B.P.C.) y por detrás de él al conducto colédoco y al conducto de Wirsung
ampliamente comunicados entre sí a través de la unión bilio-pancreática. A esta
situación patológica la denominó erróneamente 21 “canal común” y sugirió que a
10
través de él la bilis podría haber penetrado en el páncreas 22 (Fig. V). Acorde con
ésto propuso
Fig. V .- Pequeño cálculo impactado en la papila de Vater. Por detrás de él, el conducto colédoco y el conducto de Wirsung están ampliamente comunicados entre sí a través de la unión biliopancreática. Esta situación anátomo- funcional patológica fue denominada por Opie, de manera poco feliz, como “canal común”. Además sugirió que a través de este “camino” la bilis podría penetrar en el páncreas desencadenando la P.A.B.
al reflujo de bilis hacia el páncreas como el principal factor desencadenante de la
P.A.B. Su segunda propuesta alcanzó inmediata aceptación y a casi 100 años de
formulada todavía es mantenida por algunos 23 a pesar de la evidencia experimental
y clínica aportada en su contra 24, 25.
1.1.4.- P.A.B. por reflujo duodeno-pancreático. La ligadura experimental del
duodeno, por encima y por debajo de la papila de Vater, produce un asa cerrada que
11
puede elevar la presión intra-duodenal lo suficiente como para que su contenido
pase retrógradamente a través del C.B.P.C. insuficiente ingresando al colédoco y al
páncreas (Fig. VI).
Fig. VI .- Reflujo duodeno-pancreático por hiperpresión endo-duodenal e Incompetencia del C.B.P.C.
Acorde con ésto se propuso que el reflujo del contenido duodenal a través de un
esfínter incompetente podría ser el evento principal desencadenante de la P.A.B. El
contacto previo de la enteroquinasa duodenal aseguraría la activación de las
proteasas pancreáticas y la posterior regurgitación de la mezcla de secreciones
hacia el páncreas sería potencialmente mucho más peligrosa que un reflujo
exclusivamente de bilis 26, 27. Aceptada de manera parcial, esta propuesta fue
desestimada definitivamente por estudios experimentales y clínicos de reciente
publicación 4, 24.
12
1.1.5.- P.A.B. por oclusión por separado del Wirsung y del colédoco proximales
antes de la unión bilio-pancreática. El Opossum norteamericano es el único
animal de laboratorio que desarrolla pancreatitis aguda necro-hemorrágica después
de la ligadura prolongada de su largo C.B.P.C. 19. La ligadura por separado del
colédoco o del Wirsung del opossum no la produce pero sí el cierre simultáneo de
ambos conductos 28. Acorde con ésto se propuso a la obstrucción simultánea de
ambos conductos, antes del C.B.P.C., como el principal evento desencadenante de
la pancreatitis en este modelo (Fig. VII).
El posible mecanismo subyacente de este fenómeno podría ser la estimulación de la
secreción pancreática exócrina y la caída del sistema retículo endotelial (S.R.E.)
hepático que ocurre después de la ligadura del conducto biliar principal 29, 30, 31, 32.
Hace poco tiempo ha aparecido evidencia clínica que invalida la extrapolación de
estos resultados experimentales al ser humano, salvo en lo que concierne a la caída
Fig. VII .- Distintas posibilidades experimentales de oclusión por ligaduras del árbol bilio-pancreático del Opossum (Didelphis Virginiana). Cabezas de flecha : 1) A nivel del hepático común, 2) A nivel del Wirsung proximal, 3) A nivel del C.B.P.C. proximal, 4) 1 + 2. X : Ligadura del cístico que excluye a la vesícula biliar como reservorio durante la experiencia. GB : vesícula biliar. Esta figuras y similares están inspiradas en M. M. Lerch
19.
13
del S.R.E. hepático y al incremento de la enteroquinasa de origen portal eliminada
activa hacia la bilis, luego de la oclusión de la vía biliar principal 4, 33, 95, 96, 97, 98.
1.1.6.- P.A.B. por reflujo pancreo-biliar. Grupos significativos de pacientes
con C.B.P.C. y hépato-coledocitis, cistiquitis, colecistitis, colecistitis filtrantes,
hepatitis, P.A.B., terminación bilio-pancreática común extra-esfintérica congénita con
quiste de colédoco y carcinoma temprano del árbol biliar, registraron una actividad
muy alta de fermentos pancreáticos en la bilis de la vía biliar principal y de la
vesícula biliar 34, 35. Acorde con ésto se propuso al reflujo pancreo-biliar (R.P.B.)
como probable factor desencadenante de estas afecciones por acción enzimática
(Fig. VIII).
Fig. VIII .- Reflujo páncreo-biliar (R.P.B.) a través de la unión biliopancreática permeable.
14
Esta teoría, discutida sin generar demasiada adhesión, fue considerada durante
mucho tiempo como un mecanismo de excepción 16. Más tarde se demostró que el
R.P.B. es un hecho que ocurre con frecuencia significativa en grupos de pacientes
con C.B.P.C. y enfermedad litiásica biliar de distinto grado al examinar durante el
post-operatorio normal la bilis proveniente de un drenaje en “T” colocado en su vía
biliar principal, en condiciones basales y post-estimulación con comida de prueba. La
magnitud del R.P.B. estuvo en relación directa con la gravedad de la patología que
motivó la operación siendo sorprendente en la P.A.B., menor en la litiasis
coledociana y casi inexistente en la litiasis vesicular 4. En la P.A.B. se registró, en la
bilis de drenaje en “T”, gran actividad de amilasas e iso-amilasas tipo P y alta
concentración de tripsinógeno sin tripsina, preferentemente post-estimulación con
comida de prueba (Tablas 1 y 2, modificadas de 4 ).
0
5
10
15
20
25
1 2 3 4 5 6
amilasa basal
amilasa post-estimulación
Tabla 1 .- Actividad amilolítica medida antes y después de la estimulación con comida de prueba. Los valores de amilasa en el grupo A (pacientes después de cirugía por litiasis vesicular) y en el grupo B (pacientes después de la remoción de cálculos del hepatocolédoco) están dados en una escala lineal, mientras que los datos en el grupo C (pacientes después de P.A.B.) son tan altos que su representación se hace en una escala logarítmica.
15
1 2 3 4 5
Tripsina basal (U/ml) - - - - -
Tripsinógeno basal (U/ml) - 48-0 - - -
Tripsina post-estimulación (U/ml) - - - - -
Tripsinógeno post-estimulación (U/ml) 162-0 299-0 485-0 48-0 81-0
Tabla 2 .- Tripsinógeno inactivo y tripsina activada en bilis del drenaje en “T”. Valores denotando la actividad de tripsinógeno y tripsina en el fluido proveniente del drenaje en “T” en pacientes del grupo C. Los valores basales provienen de muestras recolectadas luego de una noche de ayuno y antes de que se diera la comida de prueba. Los valores post-estimulación indican la actividad en las muestras tomadas entre los 20 y 60 minutos después de la comida de prueba.
Acorde con ésto se propuso que el pasaje de cálculos a través del árbol biliar
produce estenosis y no insuficiencia del esfínter de Oddi lo que facilita la
regurgitación masiva de jugo pancreático dentro del árbol biliar sin pasar por
duodeno, a través de una unión bilio-pancreática permeable.
En definitiva, la luz del sistema biliar queda llena de una mezcla de bilis y jugo
pancreático y los sistemas biliar y pancreático unidos entre sí con su salida común
hacia duodeno muy estrechada. Si estas condiciones potencialmente explosivas se
mantienen existe la posibilidad que dentro del árbol biliar se produzca la activación
del tripsinógeno atrapado causando lesión aguda de la mucosa (Fig. IX).
16
Fig. IX .- Lesión de la mucosa del árbol biliar producida por contacto prolongado con la mezcla de bilis y fermentos pancreáticos activos, traídos por el R.P.B. y mantenidos por la estasis que genera la estenosis funcional del C.B.P.C. La elevada concentración de fermentos activos y de sales biliares a nivel vesicular favorece la primo ocurrencia de lesiones en el colecisto. B : bilis. P : fermentos pancreáticos activos en el árbol biliar. (P) : Fermentos pancreáticos inactivos dentro del Wirsung. Esta figura y similares están inspiradas en U. Veronesi
9 3.
Pero además es altamente probable que esta acción enzimática deletérea pueda
propagarse a través de la unión bilio-pancreática permeable hasta el interior mismo
del páncreas acinar, lugar donde la P.A.B. arranca 19. La hipótesis que
responsabiliza al R.P.B. como principal factor patogénico en el inicio del ataque de la
mayoría de las P.A.B.’s aparece para muchos grupos de investigadores como la más
probable. No solamente está soportada por suficientes estudios experimentales sino
también, lo que es mas importante, por clara evidencia clínica 4, 5, 11, 12, 24, 34, 35, 36, 37,
38, 95, 96, 97, 98.
1.2.- Motivo del estudio.
Presentar nueva evidencia y contra-evidencia sobre los factores y mecanismos
etiofisiopatogénicos que con mayor frecuencia han sido propuestos como
17
responsables del inicio del ataque de P.A.B., junto con sólidos fundamentos
terapéuticos emergentes de estos hechos.
18
2.- PACIENTES Y MÉTODOS
2.1.- Pacientes. Entre 1989 y 1992, 420 pacientes con desórdenes en su tracto bilio-
pancreático fueron tratados con cirugía a cielo abierto en nuestros hospitales. 36 de
ellos, portadores de C.B.P.C. y litiasis biliar, fueron seleccionados para participar en
este estudio. En ninguno de los casos existían antecedentes de alcoholismo ni
tampoco de patología, operación o manipulación diagnóstica previa alguna sobre la
zona bilio-pancreática. El estudio recibió la aprobación del comité de ética local y los
pacientes, luego de dar su consentimiento por escrito, fueron divididos en tres
grupos: Grupo A (n=24), pacientes con litiasis vesicular sin clínica, laboratorio,
radiología o evidencia morfológica de cálculos en la vía biliar principal ni de P.A.B.
En ellos fue realizada una colangiometría intra-operatoria 39. 40 para determinar el
diámetro funcional promedio del C.B.P.C. en ausencia de enfermedad papilar. Este
grupo sirvió de control. Grupo B (n=6), pacientes luego de la remoción quirúrgica de
cálculos de su vía biliar principal, sin P.A.B. En el 7mo. día del post-operatorio se
practicó una colangiometría utilizando para ello el drenaje en “T”. Además se
recolectaron muestras de bilis basal y post-estimulación con comida de prueba (400
kcal. compuesta por 38% de carbohidratos, 41% de lípidos, 21% de proteínas y 250
ml de agua), determinando en ellas la actividad de la amilasa pancreática, iso-
amilasa tipo P, lipasa, tripsina, concentración de tripsinógeno, reserva alcalina y pH.
Grupo C (n=6), pacientes operados luego de un ataque reciente de P.A.B. (definida
por síntomas clínicos y concentraciones de amilasa pancreática en suero siete veces
por encima del límite normal superior). La P.A.B. fue tomada como evidencia del
pasaje de cálculos a través del C.B.P.C. 7. Todos los pacientes de este grupo se
habían recuperado completamente de su P.A.B. solo con tratamiento clínico. La
cirugía fue una terapéutica electiva realizada durante la misma admisión hospitalaria.
19
El intervalo entre el comienzo de la P.A.B. y el estudio fue de 12 días de promedio.
En el momento del estudio los valores de amilasa en sangre y orina habían
retornado a su rango normal. La colangiometría post-operatoria y las
determinaciones en muestras de bilis fueron realizadas de la misma manera que en
el grupo B.
2.2..- Métodos. Para medir el diámetro funcional del C.B.P.C. nosotros hemos
utilizado colangiometría intra y post-operatoria 39, 40. Ambas permiten medir el flujo
en ml/min que admite el C.B.P.C.,- la parte mas estrecha de la salida bilio-
pancreática hacia duodeno -, cuando una solución fisiológica a 37oC de temperatura
inyectada dentro del hépato-colédoco a presión hidrostática constante de 30 cm de
H2O cruza el C.B.P.C. en dirección duodenal. Cuando más pequeño es el diámetro
funcional del C.B.P.C. más alta es la resistencia que ofrece y más bajo el flujo que
permite a la corriente líquida y a la inversa. Primero medimos con colangiometría “in
vitro” el flujo que admiten una serie de capilares de vidrio de 5 mm de longitud y de
diferentes diámetros internos entre 0,2 y 1,0 mm. Ésto nos permitió determinar la
curva experimental emergente de la correspondencia entre el flujo y el diámetro de
cada uno de ellos (Tabla 3).
Tabla 3. - Curva experimental de flujo de solución fisiológica a 30 cm de H2O de presión hidrostática tomada en capilares de vidrio de 5 mm de longitud y diferentes luces internas entre 0,2 y 1,0 mm. Modificada de
5.
20
Luego utilizamos esta curva para conocer los diferentes diámetros funcionales de los
C.B.P.C.’s cuyos flujos determinamos con colangiometría durante cada cirugía o
post-operatorio. Con ésto no queremos decir que los diámetros reales obtenidos de
esta manera sean iguales a aquellos obtenidos en los capilares de vidrio de flujo
correspondiente sino que se comportan funcionalmente de manera equivalente, todo
lo que nos permite afirmar que con la colangiometría intra y post-operatoria estamos
midiendo correctamente el diámetro funcional del C.B.P.C. Por lo demás, antes de
que este estudio comenzara, revisamos nuestra experiencia en colangiometría
desde 1973. Las determinaciones llevadas a cabo bajo las mismas condiciones
anestésicas y de procedimiento a las utilizadas en este trabajo no alteraron
significativamente la similitud entre los valores colangiométricos intra y post-
operatorios tomados en el mismo paciente, en grupos similares a los A, B y C. Los
estudios post-operatorios realizados en sujetos similares a los del grupo A se
hicieron a través de un drenaje en “T” colocado por estrictas razones clínicas.
Ninguno de estos pacientes sufrió una extensión de su operación por alguna razón
relacionada con el estudio. Por todos estos fundamentos consideramos que la
comparación de los resultados colangiométricos entre los tres grupos ha sido ética y
técnicamente correcta.
2.2.1.- Colangiometría intra-operatoria 39, 40. Descripta anteriormente, lo haremos
brevemente aquí: una cánula de 1,5 mm de diámetro interno y 1,9 mm de diámetro
externo fue insertada en la vía biliar principal a través del conducto cístico unida a
una probeta graduada por medio de un conector standard. Todo el sistema estaba
lleno de solución fisiológica a 37oC de temperatura. Tan pronto como el nivel del
líquido del recipiente se colocara a la altura de la línea axilar media el conector fue
abierto y el nivel líquido fue levantado despacio hasta enrasarle a 30 cm de altura
21
por encima de dicha línea. A medida que el líquido iba penetrando suavemente y de
manera progresiva en el árbol biliar el nivel fue mantenido, asegurando una presión
hidrostática constante de 30 cm de columna de H2O. Cuando el flujo fue estable
procedimos a medir los mililitros por minuto de solución fisiológica que pasaron a
través del C.B.P.C. en dirección duodenal. Luego se midió la presión residual 3 9.
2.2.2.- Colangiometría post-operatoria 39, 40. Descripta anteriormente, lo será
sucintamente aquí: en el 6to. día de post-operatorio fueron instilados 250 ml de
solución fisiológica a temperatura corporal en el árbol biliar a través del drenaje en
“T” (30 cm H2O de presión hidrostática) para remover detritus e incrustaciones de la
pared del tubo. El paciente fue mantenido durante esa noche en ayunas y a la
mañana siguiente se le instilaron otros 250 ml de solución fisiológica, en las mismas
condiciones que el día anterior. Luego la colangiometría fue realizada igual que en el
procedimiento intra-operatorio pero utilizando el drenaje en “T”.
2.2.3.- Determinación basal y post-estimulación con comida de prueba en bilis
del drenaje en “T” de la actividad de amilasas pancreáticas, iso-amilasas tipo
P, lipasas, tripsina, concentración de tripsinógeno, reserva alcalina y pH 4.
Descripta anteriormente, lo será brevemente aquí: luego de haber registrado la
presión residual cada paciente fue rotado desde la posición supina 45 grados hacia
su lado derecho y los fluidos del drenaje en “T” fueron dejados escurrir libremente.
Después de 60 min. se recolectó una muestra basal (2 ml) enfriada en hielo. El
paciente fue retornado a la posición supina y el orificio del extremo distal del drenaje
llevado a nivel de la papila de Vater (línea axilar media), adhiriendo el tubo a la piel
en posición adecuada para facilitar la posterior recolección de la muestra post-
estimulación. Sin cambiar de posición el paciente fue entonces alimentado con una
comida de prueba standard de 400 kcal. (38% carbohidratos, 41% grasas, 21%
22
proteínas en 250 ml de H2O). El fluido del drenaje fue descartado durante los
siguientes 20 min. y luego recolectado refrigerado con hielo durante 40 min. La
actividad de la alfa-amilasa fue medida 41 y la iso-amilasa tipo P determinada por
medio de un kit de prueba comercial (Phadebas, Pharmacia, Freiburg, Alemania). La
actividad de la lipasa fue medida por el método de Cherry y Crandall (modificado).
Para distinguir entre un reflujo directo de jugo pancreático a través del C.B.P.C.
dentro del árbol biliar en oposición a la regurgitación del jugo pancreático desde el
duodeno, medimos el tripsinógeno pancreático inactivo y la tripsina activada por la
enteroquinasa de las células de la mucosa duodenal como se describe
previamente42. Además se determinó la reserva alcalina y el pH de las muestras.
Todos los datos fueron recolectados y comparados estadísticamente por el análisis
de la variancia. Solo fueron consideradas significativas las diferencias de p< 0.001.
23
3.- RESULTADOS
3.1.- Colangiometría.
La colangiometría intra-operatoria en el grupo A (litiasis vesicular únicamente)
revela un flujo medio normal de 36 ml/min (D.S. ± 1,91), una presión residual media
normal de 11,35 cm de H2O (D.S. ± 0,26) y un diámetro funcional promedio normal
del C.B.P.C. de 0,80 mm (D.S. ± 0,026). Estos resultados son similares a aquellos
publicados previamente por Brücke 39 y sirven como grupo de control.
La colangiometría post-operatoria en el grupo B (litiasis de la vía biliar principal sin
P.A.B.) mostró un flujo medio normal de 35,5 ml/min (D.S. ± 3,22), una presión
residual media normal de 11,73 cm de H2O (D.S. ± 0,90) y un diámetro medio
funcional normal del C.B.P.C. de 0,80 mm (D.S. ± 0,046).
La colangiometría post-operatoria del grupo C (litiasis biliar con P.A.B. reciente)
mostró un flujo medio patológico de 13 ml/min (D.S. ± 1,95), una presión residual
media patológica de 16,66 cm de H2O (D.S. ± 0,69) y un diámetro funcional
promedio patológico del C.B.P.C. de 0,47 mm (D.S. ± 0,0036).
Todos los resultados de las medidas colangiométricas presentan una diferencia
estadísticamente significativa de p< 0,001 en el grupo C ( pacientes con pasaje de
cálculos por el C.B.P.C. y P.A.B. reciente) cuando se los compara contra los grupos
A y B (Tabla 4).
24
Grupo A Grupo B Grupo C
Flujo (ml/min) 36 35,5 13a
Presión residual (cm de H2O) 11,35 11,73 16,16a
Diámetro funcional del C.B.P.C.(mm) 0,80 0,80 0,47a
Tabla 4 .- Medidas colangiométricas. Valores colangiométricos medios correlativos entre flujo de solución fisiologica, presión residual y diámetro funcional del C.B.P.C. en el grupo control A (intra-operatorio ; pacientes con litiasis vesicular ; n=24), grupo B (post-operatorio ; pacientes después de la remoción de cálculos de la vía biliar principal ; n=6) y grupo C (post-operatorio ; pacientes
recuperados de una P.A.B. reciente ; n=6). a p < 0,001. Modificado de
5.
3.2.- Actividad de las enzimas pancreáticas en bilis del drenaje en “T”.
Solamente en el grupo C el incremento de hasta mas de 100 veces en exceso en la
actividad de la amilasa basal y especialmente post-estimulación con comida de
prueba demuestra, en la bilis del tubo en “T” del grupo con P.A.B. reciente, la
existencia de una gran concentración de jugo pancreático regurgitado masivamente
dentro del árbol biliar. Las importantes diferencias observadas en los valores de la
amilasa son similares a aquellas previamente reportadas 4 (Tabla 5). Casi la
totalidad de la actividad amilásica está representada por la iso-amilasa de tipo P 4.
En las mismas condiciones la lipasa pancreática acompaña a la amilasa con
incrementos en su actividad de hasta mas de 20 veces en exceso particularmente
post-estimulación 5 (Tabla 6). Igualmente el tripsinógeno incrementa su
concentración hasta mas de 100 veces en exceso con respecto a lo máximo
permitido para la tripsina con la técnica de determinación en contenido duodenal.
Por el contrario la investigación de la tripsina activada por la enteroquinasa de las
células de la mucosa duodenal dió en todos los casos resultados negativos 4 (Tabla
7).
25
Tablas 5, 6 y 7 .- Valores de actividad basal y post-estimulación con comida de prueba de amilasa, lipasa y tripsinógeno en bilis del drenaje en “T” del grupo C (séptimo día del post-operatorio, después de la remisión reciente de una P.A.B.), buscando un reflujo directo de jugo pancreático hacia el árbol biliar a través de una comunicación bilio-pancreática permeable. Modificado de
4 y
5.
1 2 3 4 5 6
0
5
10
15
20
25
1 2 3 4 5 6
amilasa basal
amilasa post-estimulación
x 1000 UI/l
1 2 3 4 5 6
0
5
10
15
20
25
1 2 3 4 5 6
lipasa basal
lipasa post-estimulación
U/%
1 2 3 4 5 6
0
100
200
300
400
500
1 2 3 4 5 6
tripsinógeno basal
tripsinogeno post-estimulación
U/ml
26
3.3..- Valores de reserva alcalina y pH en bilis del drenaje en “T”.-
En el grupo C el pH de la bilis post-estimulación osciló entre 7,9 y 8,1 43, 95, 96, 97, 98.
27
4.- DISCUSION
4.1.- De los factores y mecanismos etiofisiopatogénicos más frecuentes
propuestos como responsables del inicio del ataque de P.A.B.
4.1.1.- Disposición anatómica del confluente bilio-pancreático. La primera
descripción sobre las características de las vías biliares extra-hepáticas se la
debemos a Andrés Vesalio quien la formuló con toda prolijidad en el año 1543 en su
obra “De Corporis Humani Fabrica”. Allí hizo mención a cerca de la existencia de una
“membrana” en el orificio final del colédoco que dificultaba el flujo de la bilis e
impedía el reflujo del contenido duodenal 44. 100 años después Wirsung descubrió el
conducto principal del páncreas 45 y en seguida Glisson en su “Anatomia Hepatis”
publicada en 1681 mostró la existencia de un anillo de fibras musculares rodeando la
porción terminal del colédoco, cuya función sería similar a la del elevador del ano 46.
Recién en 1879 Gage realizó la primera descripción del mecanismo esfinteriano 47 y
finalmente Oddi en 1887, por entonces estudiante de 4to. año de medicina, realizó
un estudio muy completo del esfínter en numerosas especies animales y en el
hombre utilizando cortes histológicos transversales y sagitales, por indicación de su
maestro Marcacci 48. Ya graduado Oddi, fisiólogo, efectuó aportes sobre el
funcionamiento de la región esfinteriana, la existencia de células ganglionares
nerviosas en la papila, la existencia de un centro nervioso medular que rige su
funcionamiento, la presión intra-biliar y sus modificaciones, etc. 49. A finales del Siglo
XIX, Claudio Bernard ya se ocupaba del “relleno biliar” de las vías pancreáticas
observado en ajusticiados por ahorcamiento 50 pero fue Eugene Lindsay Opie quien,
a comienzos de este siglo abrió un largo capítulo aún en discusión, a cerca del
posible papel del reflujo bilio-pancreático como factor trascendente en la patogenia
de la P.A.B. 18. De las investigaciones a cerca del desarrollo embrionario de la región
28
realizadas por Boyden se desprende que el tabique que a nivel de la papila de Vater
separa al colédoco del Wirsung, avanza hacia el poro biliar a medida que el embrión
se acerca al 9no. mes. En el feto a término el tabique puede llegar al poro biliar y de
esta manera los conductos colédoco y Wirsung desembocarán en el duodeno por
separado pero también puede ocurrir que su desarrollo se detenga a diferentes
distancias del poro dando las distintas variantes anatómicas de desembocadura
observadas en el adulto normal 51 (Fig. X a, b y c).
Fig. X a .- El colédoco y el Wirsung ingresan al duodeno por separado. El tabique entre ambos se ha desarrollado embriológicamente hasta el poro biliar. No hay C.B.P.C. Esta conformación se da aproximadamente en el 50% de la población normal, en menos del 10% de los enfermos con litiasis de la vía biliar principal y excepcionalmente en los enfermos con P.A.B.
Fig. X b .- El colédoco y el Wirsung ingresan al duodeno a través de un C.B.P.C. muy corto. El tabique no ha llegado al poro biliar pero ha quedado muy cerca de él (terminación poco frecuente.
Fig. X c .- El colédoco y el Wirsung ingresan al duodeno a través de un C.B.P.C. de 5 mm de longitud y 0,80 mm de sección promedio. Esta conformación se da aproximadamente en el 50 % de la población normal, en más del 90% de los enfermos con litiasis de la vía biliar principal y en casi la totalidad de enfermos con P.A.B.
29
En ellos las terminaciones por separado o a través de un C.B.P.C. se dan
aproximadamente por partes iguales 3. Muy diferente es la situación cuando se
analizan los tipos de terminación bilio-pancreática en pacientes que padecen de
patología litiásica biliar importante como son la litiasis de la vía biliar principal y la
P.A.B. En este grupo la incidencia de la terminación en duodeno por medio de un
C.B.P.C. supera el 90% de los casos los que, al ser comparados contra la incidencia
del C.B.P.C. en adultos normales, arrojan una diferencia con significación estadística
de p< 0,001 4, 5. Resulta obvio que en base a este hecho se pueda inferir la
importancia de la presencia del C.B.P.C. como factor anatómico con-causal en
cuanto a la patogenia de la P.A.B. y a la de las formas complicadas de la litiasis
biliar4-5. Como parte del confluente bilio-pancreático analizaremos más adelante la
significación que podría tener el conducto de Santorini como vía de descompresión
del sistema bilio-pancreático ductal estásico cuando está unido al Wirsung 52.
Quedaría por determinar la importancia del C.B.P.C. en la patogenia de otras
enfermedades en las que se los considera junto con el R.P.B. como factores con-
causales críticos: el carcinoma originado en las células de la mucosa del árbol biliar
de niños con terminación bilio-pancreática extra-esfintérica congénita y quiste de
colédoco 35 y las denominadas hépato-coledocitis, cistiquitis, colecistitis, colecistitis
filtrantes y hepatitis, todas consideradas de origen enzimático por R.P.B. 34. Aunque
no son motivo de este estudio, la convicción de distintos grupos de investigadores
sobre la responsabilidad que le cabe al C.B.P.C. como vía ductal portadora del
R.P.B. presente en todas ellas también refuerza el concepto de que el C.B.P.C.
constituye un partícipe necesario en la fisio-patogenia de la gran mayoría de las
P.A.B.’s. 34, 35. Aún quedarían otras grandes preguntas sobre este particular cuya
respuesta trasciende largamente, por ahora, el motivo de nuestro trabajo : ¿tienen el
C.B.P.C. y su asociado el R.P.B., participación en la génesis de ciertos tipos de
30
litiasis biliar 34?, ¿qué es primero, la litiasis biliar y luego el R.P.B. a través del
C.B.P.C., o a la inversa 16?, ¿en un C.B.P.C. patológico por terminación bilio-
pancreática extra-esfintérica congénita, es el R.P.B. factor crónico con-causal
importante en la génesis del quiste de colédoco y/o del cáncer originado en la
mucosa del árbol biliar que con tanta frecuencia se pueden observar en estos casos
35?, etc. Creemos sinceramente que la profundización de conocimientos sobre la
demostrada asociación entre el C.B.P.C. y el R.P.B. puede traer respuestas a éstas
y a otras situaciones aún sin resolver.
4.1.2.- P.A.B. por reflujo bilio-pancreático. A pesar de que es universalmente
aceptado que el pasaje de cálculos a través del árbol biliar puede causar
pancreatitis7 el mecanismo por medio del cual las piedras desencadenan la
enfermedad aún está bajo controversia 2. La teoría de Opie que describe el reflujo de
bilis dentro del páncreas como el evento crítico en la P.A.B. ha sido comunmente
aceptada 23. De todas maneras trabajos clínicos y experimentales han discutido la
condición del reflujo bilio-pancreático como evento principal en la P.A.B. 20. El hecho
de que algunas veces durante la P.A.B. no hay cálculos presentes en el C.B.P.C.
promueve discusión sobre el origen de la enfermedad 6. Además la longitud media
del C.B.P.C. es de aproximadamente 5 mm 3 y podría estar ocluido por un cálculo lo
suficientemente largo como para cerrar la comunicación bilio-pancreática y de ésta
forma impedir el reflujo entre ambos sistemas 6 (Fig. XI). Aún así si un cálculo mas
pequeño impactado en el C.B.P.C. crease una situación anatómica similar al “canal
común” descripto por Opie y si la bilis hubiese efectivamente regurgitado dentro del
páncreas, ella sería absolutamente inocua para el conducto pancreático 20 (Fig. V).
Cuando en modelos experimentales se ha perfundido bilis estéril a través del
conducto pancreático a presiones fisiológicas no se han producido lesio-
31
Fig. XI .- Cierre de la unión bilio-pancreática por cálculo de longitud suficiente.
nes 20. De todas maneras, en caso de una estenosis del C.B.P.C. producida por un
cálculo o por la inflamación que su paso por el conducto ocasionó la presión
secretoria del páncreas excedería con largueza a la presión secretoria biliar 24, 25,
siendo la consecuencia de este hecho un reflujo de jugo pancreático hacia el árbol
biliar a través de la unión bilio-pancreática permeable, en lugar de un reflujo de bilis
hacia el páncreas 4, 5, 16, 36, 37, 38. Si la estenosis del C.B.P.C. dura este gradiente
presor es mantenido por lo menos entre 12 y 24 horas. Con el transcurso del tiempo
las presiones entre ambos sistemas ductales tienden a equilibrarse y con ello cesa el
flujo de jugo pancreático hacia el árbol biliar. Los sistemas líquidos quedan en
equilibrio y en íntimo contacto entre sí a través de la unión bilio-pancreática
permeable 24. Cualquier alteración de este equilibrio favorece la re-instalación de un
32
reflujo que seguirá el sentido indicado por el gradiente presor producido 24. En la
mayoría de los pacientes los cálculos causantes de la lesión pasan rápidamente a
duodeno pudiendo dejar por detrás una estenosis funcional del C.B.P.C. de carácter
inflamatorio 12. La estenosis funcional así como el propio cálculo pueden determinar
el atrapamiento de la bilis mezclada con el jugo pancreático dentro del árbol biliar,
además de la persistencia del reflujo de jugo pancreático hacia el colédoco, dado
que la secreción pancreática se ve impedida de fluir libremente hacia duodeno
debiendo dirigirse hacia la vía biliar principal que le ofrece menor resistencia presora
5. En estas circunstancias es evidente que aproximadamente durante las primeras
12 a 24 horas será factible la permanente regurgitación de jugos pancreáticos hacia
el árbol biliar y no de bilis hacia el páncreas, si la unión bilio-pancreática se mantiene
permeable. Ésto se produce dado el sentido que el gradiente presor mantiene
mientras la potencia secretora pancreática no colapse por agotamiento o por avance
de la P.A.B. 24. Ese tiempo es mas que suficiente para que arranque la primo-lesión
de la P.A.B. que como sabemos se inicia a nivel de los ácinos pancreáticos 19. Mas
adelante avanzaremos en la discusión de los mecanismos que están involucrados
en el inicio de este evento patogénico y, en definitiva, veremos que ningún
argumento es suficiente para soportar la noción de que el reflujo de bilis dentro del
páncreas es en verdad crítico para el desencadenamiento de la P.A.B. en el ser
humano 6. Al margen del problema de la patogenia deseamos agregar que la
denominación “canal común”, popularizada como descripción de una situación
anátomo-funcional patológica en la zona del confluente bilio-pancreático, es para
nuestro concepto errónea 21. El conducto biliar principal y el conducto pancreático
principal se unen entre sí dentro de la papila de Vater por medio de una
comunicación orificial. A partir de ese punto se genera un conducto bilio-pancreático
común de 5 mm de longitud y 0,80 mm de diámetro funcional promedio, cuya
33
desembocadura en duodeno constituye el poro biliar de la carúncula mayor 3, 39. No
existen “canales”, solo existen conductos 21. No existe una comunicación bilio-
pancreática patológica en forma de “canal” sino que se trata de una comunicación
orificial entre ambos sistemas 3. Por lo tanto llamar “canal común” a la situación
anátomo-funcional patológica caracterizada por la presencia de un cálculo
impactado en la zona papilar que ocluye al C.B.P.C., dejando libre a la comunicación
bilio-pancreática orificial y a ambos sistemas ductales ampliamente comunicados
entre sí 16, 36, 37, 38, es como mínimo un error de nomenclatura 21. Lamentablemente
este error ha inducido deformaciones conceptuales que creemos son en parte
responsables de la demora sufrida durante casi 100 años en la clarificación
etiofisiopatogénica. Para colmo el término ha sido acuñado con carácter definitivo en
el INDEX MEDICUS quien de esta manera participa del equívoco, manteniéndolo.
Por lo tanto, creemos sinceramente que se debería eliminar la utilización del término
“canal común” (C.C.) tal como en la práctica internacional se acostumbra,
manteniendo las denominaciones de conducto biliar principal (C.B.P.), conducto
pancreático principal (C.P.P.), unión bilio-pancreática (U.B.P.) y conducto bilio-
pancreático común (C.B.P.C.) o sus sinónimos, en todos los idiomas 53.
4.1.3.- P.A.B. por oclusión del Wirsung proximal. La disminución o anulación de
la secreción pancreática producida por un cálculo que comprima o cierre
exclusivamente la desembocadura del conducto pancreático principal sin ocluir el
conducto biliar principal fue la primera propuesta patogénica sobre la P.A.B.
formulada por Opie 18. Si bien esta “teoría del flujo pancreático disminuido” fue
rápidamente olvidada por la inmediata popularidad que alcanzó su segunda
propuesta del “canal común” 22, en el último decenio fue retomada por distintos
grupos de investigadores que con gran entusiasmo han intentado reflotarla 6, 20. La
34
figura (Fig. IV) muestra con claridad que en el ser humano con una situación
anátomo-funcional similar a la primera propuesta de Opie existe una imposibilidad
absoluta para que la secreción pancreática exócrina siga su camino natural a través
del C.B.P.C. hacia duodeno. Una manera aunque insuficiente de salvar esa
obstrucción sería a través del conducto secundario de Santorini que normalmente
desemboca en la carúncula menor, siempre que los sistemas pancreáticos ductales
principal y secundario estuviesen comunicados entre sí 52 (Fig. XII). Pero el mismo
Fig. XII .- Conducto secundario de Santorini en comunicación con el conducto dominante de Wirsung y con la luz duodenal, a nivel de la carúncula menor. La seccion del conducto va disminuyendo hacia su extremo proximal, pudiendo llegar a obliterarse antes de desembocar en el duodeno. En el 29% de los casos, o no está en comunicación con el Wirsung o lo está pero su extremo proximal está cerrado. En el texto ponemos en duda su capacidad de drenar la secreción bilio-pancreática básica (2500 ml en 24 horas) con efectividad, en caso de obstrucción del C.B.P.C. asociado con P.A.B. Esta figura está inspirada en W. F. Rienhoff
94.
Opie presentó en 1910 sus observaciones sobre el conducto de Santorini realizadas
en el curso de 100 autopsias, determinando de que solo el 69% de los casos
presentaban un conducto pancreático secundario permeable hasta la carúncula
35
menor y además conectado al conducto pancreático principal. Por añadidura en los
69 casos antedichos había una notable disminución de la sección del conducto
pancreático secundario cerca de su extremo duodenal, haciendo dudar sobre la
capacidad de esta vía para actuar como válvula efectiva de descompresión en el
caso de estasis ductal del sistema pancreático. Esta capacidad se ve aún más
comprometida cuando la oclusión es a nivel del C.B.P.C. en cuyo caso el volumen a
desagotar por esa tortuosa vía se incrementa significativamente por la suma de la
secreción hepática a la pancreática, ambas estásicas 54. Durante la obstrucción del
Wirsung aislada con conducto biliar principal libre tampoco es posible que la
secreción exócrina ingrese al árbol biliar ya que el obstáculo está ubicado
definitivamente antes de la unión bilio-pancreática, salvo por la eventual existencia
de pequeños conductillos pancreáticos que desagüen directamente en el colédoco
retro o intra-pancreático 17, pudiendo en ese caso descargar una pequeña cantidad
de jugo al árbol biliar que se mantiene completamente permeable y alcanzar el
duodeno a su través (Fig. III). Pero en definitiva, la “teoría del flujo pancreático
disminuido” de Opie postula que la secreción queda atrapada dentro del páncreas
sin poder acceder a los sistemas ductales con los que la glándula está directa o
indirectamente conectada. Estos hechos están en contra de la posibilidad de que en
este caso se produzca cualquier tipo de reflujo significativo que viniendo del
duodeno o de la vía biliar pueda ingresar al páncreas o, por el contrario, que
saliendo del páncreas pueda ingresar al árbol biliar. En el terreno experimental
existen innumerables trabajos científicos llevados a cabo en animales habituales de
laboratorio que demuestran que la oclusión prolongada del Wirsung aislado,
manteniendo el conducto biliar principal permeable, produjo solamente una
pancreatitis leve y, a la larga, una atrofia del páncreas exócrino 55. La misma
maniobra practicada en el Opossum Americano (Didelphis Virginiana) también
36
desemboca al cabo de 7 días en una pancreatitis intersticial moderada 28 aunque
existen algunos grupos de investigadores que han observado en este caso hasta un
14% de necrosis en las células acinares, único hecho que soporta en ese modelo
experimental a la primera propuesta de Opie 19. En el ser humano la obstrucción
exclusiva del Wirsung observada durante el curso de distintas patologías, maniobras
quirúrgicas programadas o accidentes quirúrgicos, generalmente conduce a la atrofia
de la parte acinar de la glándula con un cuadro de pancreatitis crónica asociado o no
a diabetes. Ocasionalmente se relatan pancreatitis graves en pacientes en estas
circunstancias o similares pero ellas constituyen la excepción 56. La pancreatitis
aguda observada en el curso del post-operatorio de pacientes portadores de
drenajes en “T” que tienen su rama inferior larga, trans-papilar, no constituyen
P.A.B.’s sino pancreatitis agudas originadas por cuerpos extraños no litiásicos
ubicados en el confluente bilio-pancreo-duodenal 57 (Fig. XIII), los que al igual que
Fig XII .- Drenaje externo de la vía biliar principal con un tubo en “T” de rama inferior larga, transpapilar. Actúa como cuerpo extraño no litiásico alterando la hidro-dinámica y la bacteriología de la zona. Las pancreatitis agudas observadas durante su utilización no son P.A.B.’s.
37
otros como los parasitarios 16, no deben ser considerados dentro de las P.A.B.’s. No
obstante nos parece altamente improbable que una rama trans-papilar larga de un
drenaje en “T” pueda ocluir exclusivamente al orificio de salida del conducto
pancreático principal sin influenciar significativamente al C.B.P.C. Es completamente
evidente que al transcurrir la rama larga del drenaje por él alterará la dinámica y la
bacteriología de la zona, la que queda en comunicación directa y permanente con la
luz intestinal. Esto invalida los argumentos de quienes postulan a este tipo de casos
como soporte de la “teoría del flujo pancreático disminuido” la que sostiene que la
oclusión aislada del Wirsung, con vía biliar principal permeable, constituye el evento
fisio-patogénico crítico de la P.A.B. 19. Deseamos agregar que recientemente ha sido
publicado un caso de P.A.B. necro-hemorrágica con pseudo-quiste de cola de
páncreas ocurrida en un paciente con un drenaje en “T” clásico de su vía biliar
principal, producida luego de que se le impactara un pequeño cálculo residual en el
C.B.P.C.,durante el post-operatorio 36 (Fig. XIV). En este paciente, en el que esta-
Fig. XIV .- P.A.B. necro-hemorrágica con seudoquiste de cola de páncreas producido por pequeño cálculo residual enclavado en el C.B.P.C. durante el post-operatorio inmediato. La bilis obtenida del drenaje en “T” confirmó la existencia de un R.P.B. masivo al detectarse en ella una actividad amilolítica de 49.000 U/l. Después de la papilo-esfinterotomía parcial endoscópica (sección de C.B.P.C.), el R.P.B. desapareció y el paciente se recuperó rápidamente.
38
ba efectivamente prevenida por el drenaje la obstrucción y la hipertensión ductal
biliares y el reflujo de bilis hacia el páncreas, se detectó una enorme regurgitación de
jugo pancreático hacia el árbol biliar (R.P.B.) con una actividad de 49.000 U/l de
amilasa pancreática en la bilis obtenida del tubo en “T” sin aspirar. Después de la
papilotomía parcial endoscópica (sección del C.B.P.C.) se produjo la eliminación del
cálculo impactado en el C.B.P.C. y con ello una caída dramática de la actividad
amilolítica en la bilis del drenaje acompañado de una recuperación clínica y de
laboratorio completas. Otro post-operatorio con una situación similar al anterior pero
en el que no se había producido un verdadero impacto del cálculo también mostró
una alta actividad amilolítica en bilis del drenaje mientras duró la obstrucción (pocas
horas), la que no alcanzó a producir síntomas de P.A.B. 36. Ninguno de estos casos
o similares pueden ser esgrimidos como ejemplos de una oclusión exclusiva del
orificio de salida del conducto pancreático principal con vía biliar principal permeable
como han sido propuestos por algunos autores en respaldo de la primera teoría de
Opie 19. Por el contrario, en ambos casos el obstáculo se encontraba en el C.B.P.C.
y la comunicación bilio-pancreática era absolutamente permeable. Ésto fue lo que
posibilitó la ocurrencia de una regurgitación masiva de jugos pancreáticos hacia la
vía biliar principal producida por la prevalencia de la presión ductal pancreática por
sobre su similar hepática y a que ambos sistemas ductales tenían su salida hacia
duodeno cerrada por un cálculo localizado en el C.B.P.C. y no en el orificio de salida
del Wirsung 4, 5, 16, 36, 37, 38. El peso de la prueba clínica que revisamos concuerda en
general con la de la experiencia en animales de laboratorio. La relativa dualidad que
se aprecia en este terreno frente a los resultados de algunos grupos de
investigadores que reportaron necrosis de hasta un 14% en las células acinares del
opossum a los 7 días de la ligadura del conducto de Wirsung con vía biliar principal
permeable 19 es para nosotros de escasa significación. De todas maneras, siempre
39
es necesario considerar cuidadosamente la conveniencia de extrapolar resultados
científicos experimentales al ser humano, rigiendo la obligación de requerir para su
confirmación la prueba y contra-prueba clínica que los avale. Por ello queremos decir
aquí que la comparación que se hace entre la situación anátomo-funcional del
aparato ductal bilio-pancreo-duodenal del opossum con el del ser humano 19, 29 nos
parece absolutamente impropia. (Fig. XV a y Fig. XV b).
Fig. XV a (izquierda).- Esquema del árbol bilio-pancreático del opossum (Didelphis Virginiana). Unión bilio-pancreática extra-esfintérica con un C.B.P.C. de entre 20 y 30 mm de longitud, con alta resistencia al flujo bilio-pancreático. Ésto sólo es comparable con los niños que tienen una anomalía congénita con unión bilio-pancreática extra-esfintérica que les ocasiona un R.P.B. crónico con inflamación de la mucosa, quiste hépatocoledociano y cáncer de la vía biliar. GB : vesícula biliar.
Fig. XV b (derecha).- Esquema del árbol bilio-pancreático del ser humano normal. Unión bilio-pancreática intra-esfintérica con C.B.P.C. de 5mm de longitud, 0,80 mm de luz interior y sin R.P.B.
En el Didelphis Virginiana la unión bilio-pancreática es extra-esfintérica por lo que la
longitud del C.B.P.C. alcanza entre 20 y 30 mm. superando en cuatro a seis veces la
longitud que tiene el del ser humano 3. Tampoco concuerdan las secciones de los
conductos correspondientes, ni sus longitudes, ni las dimensiones corporales de
ambas especies. La única consideración en cuanto a similitud de los C.B.P.C.’s que
se podría establecer entre ambos es en lo que hace al C.B.P.C. de los antedichos
40
niños con terminación bilio-pancreática común extra-esfintérica congénita. En ellos al
igual que en el opossum, el largo C.B.P.C. generado por la unión de ambos
conductos fuera de la pared duodenal ofrece una resistencia al flujo bilio-pancreático
para llegar a duodeno equiparable con una verdadera estenosis funcional a su nivel.
Esta estenosis funcional favorece la regurgitación crónica masiva de la secreción
exócrina dentro del árbol biliar, dado el fuerte predominio presor-secretor del
páncreas sobre el hígado 24. Para el opossum esta situación es normal y no le
produce daño alguno pero para el niño que padece de esta malformación congénita,
el R.P.B. crónico que soporta es capaz de generar hipertrofia, hiperplasia,
metaplasia, quiste congénito de colédoco y cáncer, todo a partir de las alteraciones
que los fermentos pancreáticos regurgitados durante largo tiempo ocasionan a las
células de la mucosa y a los conductos del árbol biliar 35. Estos hechos nos obligan a
considerar anátomo-fisio-patogénicamente diferentes a los sistemas ductales bilio-
pancreáticos del ser humano y del opossum entre sí y de esta manera declarar
carente de soporte científico la simple extrapolación de resultados entre ambas
especies 19, 29. Por supuesto que ésto también incluye a los argumentos en favor de
la “teoría de la disminución del flujo pancreático” que han surgido de la utilización de
este modelo experimental para intentar explicar la fisio-patogenia de la P.A.B. 18, 19,
20, 28. En definitiva creemos que no existe argumento suficiente para soportar la
noción de que la disminución o la cesación de la secreción pancreática por obstáculo
mecánico, con conservación de la permeabilidad del conducto biliar principal, pueda
constituir en verdad un evento crítico en el desencadenamiento de la P.A.B.
41
4.1.4.- P.A.B. por oclusión por separado del Wirsung y del colédoco proximales
antes de la unión bilio-pancreática. El animal de laboratorio conocido como
Opossum Americano (Didelphis Virginiana) fue elegido como base de este modelo
experimental de pancreatitis dado que posee un conducto pancreático principal y un
conducto biliar principal únicos, junto con un C.B.P.C. que como ya dijimos puede
ser similar pero no igual al que tiene el ser humano. En diferentes procedimientos
experimentales llevados a cabo en este animal de laboratorio ha sido reportado que
la ligadura del extremo proximal del C.B.P.C. durante 7 días produce una severa
pancreatitis, lo que también se obtiene aunque con menor severidad con la
obstrucción simultánea del conducto pancreático y del conducto biliar principales,
inmediatamente antes de la unión bilio-pancreática. En consecuencia el factor
patogénico fundamental de este modelo de pancreatitis aguda sería la obstrucción
simultánea del tracto biliar y del pancreático sin que exista ninguna posibilidad de
reflujo biliar hacia el interior del páncreas, de reflujo pancreático hacia el interior de la
vía biliar principal, ni de regurgitación del contenido duodenal hacia ambos 18, 19, 20, 28
(Fig. XVI). Para que una situación clínica pueda ocasionar una P.A.B. de
características
Fig. XVI .- Esquema del árbol bilio-pancreático de un modelo de pancreatitis aguda experimental en el Opassum. Las cabezas de flecha indican los puntos de ligadura del colédoco y del Wirsung : 1) a nivel del hepático común, 2) a nivel del Wirsung proximal. X : ligadura del cístico para excluir a la vesícula biliar como reservorio durante la experiencia.
42
similares a la propuesta por este modelo, debería tratarse como mínimo de una
litiasis biliar que ocluyese por una parte al colédoco y por otra al Wirsung proximales,
al comienzo de su esfínter propio y antes de la unión bilio-pancreática. (Fig. XVII).
Otra posibilidad sería que en un paciente con una obstrucción proximal de su
conducto pancreático principal por litiasis, fibrosis, quirogenia o neoplasia
pancreáticas, se produjese la obstrucción brusca de la vía biliar principal por litiasis
billar, al comienzo de su esfínter propio y antes de la unión bilio-pancreática. (Fig.
XVIII). La hipertensión biliar, la caída de la actividad del S.R.E. hepático y el
aumento significativo de la enteroquinasa biliar activa de origen portal, a causa
Fig. XVII .- Litiasis supra-papilares que ocluyen ambos conductos antes de la unión bilio-pancreática.
Fig. XVIII .- Estenosis del Wirsung proximal por obstrucción mecánica crónica, a la que se le agrega una litiasis supra-papilar que ocluye súbitamente el colédoco proximal.
43
der la colestasis 29, 95, 96, 97, 98 y la hipertensión e hipersecreción pancreáticas
generadas por la obstrucción del Wirsung 29, serían parte del mecanismo
responsable de este modelo clínico que, como el anterior y si es que existen,
carecerían en lo absoluto de significación estadística en la patogenia de las
P.A.B.’s. Además ya hemos formulado nuestra objeción a extrapolar los resultados
del modelo de pancreatitis en elopossum al ser humano, declarando este hecho
como carente del soporte científico necesario en base a las pruebas aportadas
durante la discusión de la primera de las teorías propuesta por Opie 18 (P.A.B. por
disminución de la secreción pancreática). Pero fundamentalmente queremos decir
que la demostración de la regurgitación masiva de enzimas pancreáticas dentro de
la bilis del conducto biliar principal encontrada en pacientes con C.B.P.C. y P.A.B.,
desestima definitivamente la posibilidad de que la teoría de la doble oclusión
propuesta en el modelo experimental aludido tenga significación para el ser humano.
En nuestro estudio se establece claramente que en la P.A.B. la estenosis del
C.B.P.C. genera un R.P.B. masivo que llega a la vía biliar principal directamente
desde el páncreas sin pasar por duodeno, a través de una unión bilio-pancreática
permeable. Si el colédoco o el Wirsung estuviesen ocluidos, la ocurrencia del R.P.B.
detectado en la bilis de la vía biliar del ser humano hubiese sido imposible 4, 5, 34, 35
Por todo ello desestimamos a la oclusión simultánea de ambos conductos por
separado, descripta en el modelo de pancreatitis del opossum, como posible factor
crítico en la patogenia de la P.A.B. del ser humano.
4.1.5.- P.A.B. por reflujo duodeno-pancreático. La teoría de que el reflujo del
contenido del duodeno dentro del páncreas desencadena la P.A.B. se ha basado
durante mucho tiempo en estudios experimentales con modelos de pancreatitis
producidos en animales de laboratorio con cierre mecánico del asa duodenal, por
44
debajo y por encima de la papila de Vater 26, 27 (Fig. VI). La observación clínica
endoscópica de que el poro biliar de la papila aparece a veces como si estuviera
“babeando” insuficiente poco después de haber pasado un cálculo a su través 5 hizo
atractiva a esta hipótesis. De cualquier forma para que las proteasas pancreáticas
contenidas en el reflujo duodeno-pancreático sean activas debe producirse primero
su contacto con la enteroquinasa de las células de la mucosa duodenal, lo que
transforma al tripsinógeno en tripsina iniciando la “cascada enzimática” 58. Además
para que exista reflujo duodeno-pancreático debe existir previamente una
insuficiencia funcional del esfínter de Oddi que lo permita y no una estenosis, lo que
se lo impediría 26, 27. Al margen de estos argumentos la teoría del reflujo duodenal ya
no puede ser considerada por mas tiempo como válida entre otras cosas, por que el
modelo experimental basado en un asa intestinal cerrada no representa una
situación capaz de traducirse con alguna frecuencia como responsable de producir
pancreatitis en el ser humano. Su equivalente clínico, la pancreatitis como
consecuencia de la obstrucción del intestino delgado 38, es en extremo rara. En los
estudios que han caracterizado a los modelos experimentales de asa cerrada se han
podido identificar eventos de características microbiológicas e isquémicas de dudosa
significación en la P.A.B. clínica 38. Pero más importante es el hecho de que en el
ser humano el pasaje de cálculos a través de la papila de Vater definitivamente
produce estenosis funcional del C.B.P.C. y no insuficiencia (Tabla 4), como
ocasionalmente ha sido sugerido por la presencia de un poro biliar “babeante”
detectado durante la inspección endoscópica5 . Esta estenosis genera una
regurgitación de jugos pancreáticos que llegan directamente al árbol biliar, a través
de una comunicación bilio-pancreática permeable, conteniendo tripsinógeno pero no
tripsina (Tablas 5, 6 y 7). Este hecho demuestra que el jugo pancreático regurgitado
jamás estuvo en contacto con la enteroquinasa de las células de la mucosa
45
duodenal. La mecánica que exigiría un supuesto reflujo duodeno-pancreático para
poder producir la P.A.B. obligaría al paso previo del tripsinógeno por la luz duodenal
y su consecuente contacto con la enteroquinasa hubiera clivado la cadena de sus
seis últimos aminoácidos, desdoblando al tripsinógeno en una molécula de tripsina
activa y en otra de TAB. El estudio del R.P.B. es totalmente claro al respecto ya que
únicamente muestra tripsinógeno inactivo y no tripsina activada por la enteroquinasa
duodenal, lo que descarta definitivamente al reflujo duodeno-pancreático como factor
patogénico crítico para la ocurrencia de la P.A.B., en el ser humano 4, 5.
4.1.6.- P.A.B. por reflujo pancreo-biliar.
4.1.6.1.- Discusión de los antecedentes mas relevantes.
En 1910 Clairmont y von Haberer reportaron un caso de peritonitis biliar sin
perforación, sugiriendo que se podría haber producido por una alteración en la
permeabilidad de las paredes biliares aunque sin ofrecer explicación alguna sobre su
patogenia 59. Blad propuso mas tarde que estos casos inusuales podrían responder
a la presencia de fermentos pancreáticos en el sistema biliar los que asociados con
una acción bacteriana digerirían los coloides de la bilis liberando sus pigmentos,
quienes en razón de algún proceso desconocido podrían pasar a través de cualquier
membrana 60. Recién en 1913 Normann publica por primera vez dos casos de
pancreatitis aguda en los que había fermentos pancreáticos en la bilis obtenida por
el drenaje de una coledocostomía 61. En 1924 Schoenbauer inyectó jugo pancreático
en la vesícula excluida del perro produciendo colecistitis agudas de diverso grado de
intensidad 62. En el mismo año Drury, Mc Master y Rous provocaron la formación de
cálculos en el perro por alcalinización de la bilis vesicular, normalmente ácida 63. En
46
1929 Westphal inyectó jugo duodenal humano dentro del conducto biliar principal del
perro, habiendo determinado previamente su actividad tríptica y amilolítica y además
habiéndolo pasado por un filtro Berkefelt para asegura la ausencia de bacterias,
procedimiento con el que obtuvo importantes lesiones de la pared vesicular 64.
Durante el mismo año este autor demostró también la presencia de una gran
cantidad de fermentos pancreáticos en la bilis obtenida del drenaje externo de vías
biliares principales dilatadas 65. También en 1929 Balo y Ballon reportaron cuatro
casos de autopsias en los que una estenosis edematosa de la zona papilar, sin la
presencia de cálculos, fue encontrada responsable de la ictericia y de la retención de
jugos pancreáticos encontrados en el interior del árbol biliar de estos pacientes 66.
En 1932 Zucker, Newburger y Berg demostraron un aumento en la actividad
amilolítica en la bilis de perros sometidos a ligadura de sus conductos pancreáticos
67. En 1933 Popper demostró la existencia de fermentos pancreáticos en la vesícula
biliar de una serie de enfermos operados por colelitiasis, tumores de páncreas y
pancreatitis aguda, con un claro predominio de la actividad enzimática en este último
grupo sobre los demás 68. En 1934 Dragstedt, Haymond y Ellis llamaron la atención
sobre una serie de factores que podrían explicar la producción de colecistitis aguda
debida a la presencia de fermentos pancreáticos en la bilis 69. En 1936 Colp, Gerber
y Doubilet llegan a la conclusión de que el reflujo de fermentos pancreáticos dentro
del árbol biliar es de significación patológica solamente cuando existe un bloqueo
prolongado de la “ampolla” en asociación con otras condiciones 70. En 1937
Feldman, Morrison, Carr y Krantz encontraron que los cálculos biliares del hombre,
que disuelven fácilmente en la bilis vesicular ácida del perro, no lo hacen en la
vesícula biliar del perro con bilis alcalinizada por drenaje biliar externo 71. Durante el
mismo año Wolfer llamó la atención a cerca de la importancia del C.B.P.C. y del
R.P.B. que éste permite responsabilizándolos de muchos casos de colecistitis y
47
colelitiasis 72. En 1939 este mismo autor vuelve a insistir sobre el tema sosteniendo
que en caso de existir una obstrucción orgánica o funcional a nivel de la papila de
Vater la presión se eleva dentro del conducto biliar principal pero, como la presión de
secreción pancreática la supera, el nivel de jugo pancreático va ascendiendo por el
árbol biliar hasta alcanzar el hígado. Durante todo ese tiempo la mucosa de la
vesícula biliar ha ido concentrando su contenido permitiendo que cada vez más
cantidad de la mezcla de bilis con fermentos pancreáticos, presente dentro del
conducto biliar principal, penetre en su interior lesionándola 73. En 1940 Bisgard y
Baker propusieron que las enzimas pancreáticas se pueden volver activas dentro del
árbol biliar del perro dando lugar a efectos nocivos en la pared de la vesícula y
también a la formación de cálculos74. También lograron producir litiasis vesicular en
cabras mediante la ligadura temporal del colédoco distalmente a su unión con el
conducto pancreático, haciendo posible de esa manera el R.P.B. al que postularon
como responsable del origen de la litiasis 74. En 1942 Aronson produjo litiasis biliar
en la vesícula de un perro sometido a una páncreato-colédoco-colecisto-
anastomosis presumiendo la importancia del R.P.B. en este experimento 75. En
1942 Popper encontró fermentos pancreáticos en 16 de 18 vesículas biliares de
enfermos con pancreatitis aguda y únicamente en unos pocos encontró bilis en el
páncreas. Al 89% de los pacientes de este grupo le adjudicó la tenencia de un
C.B.P.C. postulando al R.P.B. como responsable de la pancreatitis. Argumentó que
dado que la presión secretora del páncreas era superior a la del hígado y que
simultáneamente se había comprobado la estenosis del C.B.P.C. con activación de
las enzimas pancreáticas en las vías biliares, dicha activación continuaría luego
dentro del conducto del páncreas 76, 77. En 1948 Bockus afirma que las
modificaciones en el pH de la bilis tienen un papel preponderante en la génesis de la
mayoría de los cálculos biliares 78. También dice durante el mismo año que la
48
pancreatitis tiene tendencia a estenosar la porción distal del colédoco y la región
ampular favoreciendo la formación de cálculos 78. En 1957 Elliot, Williams y Zollinger
publicaron sus sugestivas experiencias en perros sobre resistencia pancreática a la
perfusión intra-Wirsungiana de una mezcla de bilis y jugos pancreáticos ricos en
enzimas, incubados durante 6 o más horas, a presiones fisiológicas. La bilis de la
mezcla pierde su natural opalescencia, se oscurece, disminuye su viscosidad y es
aceptada con facilidad por el páncreas durante la perfusión. Si la mezcla se
conformaba por partes iguales se producía rápidamente una pancreatitis aguda
necro-hemorrágica con el 100% de mortalidad 79. Además sostuvieron que
produciendo una oclusión del C.B.P.C. las presiones secretorias pancreáticas
ductales suben a niveles entre 40 y 80 cm de columna de agua y en el colédoco a
presiones entre 25 y 30 cm. Ésto genera un manifiesto R.P.B. que cesa al llegar a un
equilibrio presor de alrededor de 30 cm entre las 12 y las 24 horas de producida la
oclusión. En estas condiciones las variaciones de la presión intra-abdominal pueden
alterar el sentido del gradiente presor dirigiendo a su vez el sentido del reflujo.
Finalmente sugirieron aunque sin explicarlo que la activación del tripsinógeno del
R.P.B. es factible en ambiente biliar y en ausencia de enteroquinasas, atacando
luego la tripsina activa al resto de los pro-fermentos, anti-fermentos y a la mucina de
los epitelios biliares, desnudándolos y permitiendo su primo-lesión por parte de las
agresivas sales biliares 79. También en 1957 Wangensteen sugirió que un C.B.P.C
estenótico, al producir estasis biliar (y pancreática), puede ser un importante factor
causal de litiasis biliar 79. En 1963 Hess reitera el concepto de que las papilitis
estenosantes afectan preferentemente al extremo distal del esfínter de Oddi
(C.B.P.C.) 16. En 1977 Bradley y Nebel informaron que la presión del esfínter de
Oddi obtenida por manometría endoscópica retrógrada trans-papilar fue
significativamente mayor en pacientes con pancreatitis aguda y pancreatitis
49
recurrentes que en los grupos controles 80. Desde 1969 a la fecha Bablit, Komi, Oi,
Kimura, Nagata, Yamaguchi, Iwai y Aoki entre otros, se ocuparon extensamente del
colédoco quístico congénito y sus complicaciones (Fig. XIX) 81, 82. En 1979 Viaggio,
Iza, Ciardullo y Evens, con la discusión de Couceiro, Quirós y
Fig. XIX .- Terminación bilio-pancreática común extra-esfintérica congénita y quiste hépato-coledociano. R.P.B. crónico que genera hipertrofia, hiperplasia, metaplasia, displasia y cáncer en las células de la mucosa del arbol biliar.
Mazzariello, hicieron la 24ava. publicación argentina de un caso de quiste
coledociano, en la que se hace referencia al concepto patogénico que sostenían a
esa fecha algunos autores japoneses de que esta enfermedad se debería a una falla
en la recanalización del colédoco en el embrión, lo que daría lugar a la dilatación
quística aludida 83. Pero durante el mismo año Todani, Tabuchi, Watanabe y
Kabayashi ya comunicaron la ocurrencia de un carcinoma en la pared de un quiste
congénito del conducto biliar principal 84. Mientras tanto, entre 1982 y 1984 Terry,
Grant, Talbot y Hermon-Taylor, publicaban sus observaciones experimentales y
50
clínicas sobre la comprobación de la existencia de enteroquinasas activas de
origen portal en la bilis animal y humana, su relación con la caída del S.R.E.
por colestasis y la pancreatitis aguda 96, 97, 98. Kinoshita en 1984 y Sameshima en
1987 continuaron informarmando respectivamente sobre cambios morfológicos en la
vesícula biliar de pacientes con terminación bilio-pancreática común extra-esfintérica
y quiste coledociano congénitos como son la hiperplasia y la metaplasia de la
mucosa y la coexistencia con carcinoma, los que fueron atribuidos a la regurgitación
de jugo pancreático hacia el tracto biliar registrada en estos enfermos 85, 86. En 1991
Shimada, Yanagisawa y Nakayama informaron que la unión entre el conducto
pancreático y el colédoco por fuera de la pared duodenal donde no existe
mecanismo esfintérico alguno, permite la mezcla permanente de bilis y jugo
pancreático dentro del tracto biliar. En estos casos la longitud del C.B.P.C. que
genera la unión tan precoz de ambos conductos estaba significativamente
aumentada. Ésto facilitaba aún mas la producción del R.P.B. al ocasionar una
verdadera estenosis funcional del C.B.P.C. por delante de la unión bilio-pancreática
extra-esfintérica anómala. En estas circunstancias los cambios producidos en la bilis
por los fermentos pancreáticos contenidos en el R.P.B. han sido sospechados de
tener significación etiológica en distintas enfermedades. La fosfolipasa A2 contenida
en el R.P.B., al actuar sobre la fosfatidil colina biliar, produce una considerable
concentración de liso-fosfatidil colina la que es conocida por su efectos cito-tóxicos.
Este exceso crónico de liso-fosfatidil colina en permanente contacto con la mucosa
del árbol biliar da oportunidad para que se produzca daño celular con hipertrofia,
hiperplasia y metaplasia del epitelio, además de otras patologías asociadas 81.
Durante ese mismo año Iwai, Yanagihara, Tokiwa, Shimotake y Kahamura informan
que 25 de 26 pacientes con dilatación coledociana congénita tenían una unión ductal
pancreático-coledociana anormal extra-esfintérica. Por ello consideraron que la
51
prolongada inflamación del árbol biliar causada por el R.P.B. crónico podría ser uno
de los factores de carcinogénesis en el tracto biliar. Este R.P.B. se demostró no
solamente por el incremento de la amilasa pancreática dentro del árbol biliar sino
también por manometría biliar intra-operatoria 87. En 1992 y 1993 Hirano y Runzi
informan respectivamente sobre la posibilidad de prevenir la progresión de la P.A.B.
experimental en ratas y opossums por descompresión bilio-pancreática ductal
temprana 88, 89. En 1993 Hernández y Lerch demostraron que el R.P.B. clínico es un
hecho que ocurre con frecuencia en pacientes con C.B.P.C. y litiasis biliar de distinto
grado, al examinar durante el post-operatorio la bilis proveniente de un drenaje en
“T”, en condiciones basales y post-estimulación con comida de prueba. El R.P.B.
demostrado en las P.A.B.’s fue sorprendente, con alta actividad de amilasas
pancreáticas y gran concentración de tripsinógeno. Ésto les permitió defender su
postura de que el paso de cálculos por en C.B.P.C. no produce insuficiencia del
esfínter de Oddi sino que estenosa su diámetro funcional induciendo un R.P.B.
directo sin pasar por duodeno 4. En 1994 los mismos autores aportan pruebas
clínicas sobre la mejoría obtenida en el curso de una P.A.B. necro-hemorrágica, en
una paciente con drenaje en “T” de su vía biliar principal, a quien se le impactó un
cálculo residual en el C.B.P.C. durante el post-operatorio inmediato. Después de la
papilotomía endoscópica parcial (sección del C.B.P.C.) la concreción pasó a
duodeno con lo que desapareció el R.P.B. masivo detectado previamente en la bilis
del drenaje el que había alcanzado 49.000 U/l de amilasa pancreática. La curación
de la paciente fue atribuida a la desaparición del R.P.B. por eliminación oportuna de
la estenosis del C.B.P.C. que lo provocó 36. En 1995 Ikematsu demuestra
experimentalmente que el R.P.B., producido post-estimulación con colecistoquinina
en el hámster con ligadura del colédoco proximal y colecisto-duodeno anastomosis
promueve significativamente el efecto carcinogenético del N-nitrosobis (2- oxopropil)
52
amino (B.O.P.) en el árbol biliar del animal, destacando la importancia que puede
tener como co-factor en la carcinogénesis de este modelo el contacto directo de los
fermentos pancreáticos con la mucosa biliar durante 16 semanas consecutivas 90.
Dentro de los términos reglamentarios de este premio nosotros publicamos el
artículo original que constituye la base de este informe ampliado, bajo un título
diferente. El medio de publicación responsable es internacional, con referato y
puntaje.
4.1.6.2.- Discusión de los resultados de nuestro trabajo.
Los datos colangiométricos 39, 40 presentados en nuestro estudio dan una clara
demostración de que en la P.A.B. aparece una reducción del diámetro funcional de
C.B.P.C. 5 (Tabla 4). La importante estenosis funcional del C.B.P.C. demostrada en
este grupo promueve un R.P.B. de características sorprendentes. Ésto se hace
evidente en las muestras de bilis recogidas del drenaje en “T” durante las
mediciones basales y especialmente en las muestras recogidas después del test de
estimulación con comida de prueba (Tablas 5, 6 y 7). Es claro el hecho de que en
este grupo de enfermos la mayor parte de su jugo pancreático fue regurgitado hacia
el conducto biliar principal en vez de ser segregado a través del C.B.P.C. hacia
duodeno 36, 37, 38. La presencia de tripsinógeno y la ausencia de tripsina activa en las
muestras de bilis demuestra que la regurgitación masiva de jugos pancreáticos hacia
el árbol biliar ha tenido lugar directamente desde el páncreas, sin pasar por duodeno
ni entrar en contacto con la enteroquinasa de las células de la mucosa duodenal.
Ésto ha sido posible exclusivamente por la presencia de una estenosis funcional del
C.B.P.C. asociada con una unión bilio-pancreática permeable. Aunque la apariencia
morfológica de la situación generada por esta asociación es similar a aquella
descripta por Opie en su teoría del “canal común”, en contraste con su opinión, la
53
consecuencia de ella es el reflujo de jugos pancreáticos hacia el árbol biliar (R.P.B.)
en lugar de un reflujo de bilis hacia el interior del páncreas 4, 5, 36, 37, 38 (Tablas 5, 6 y
7). Este R.P.B. masivo produjo además una alcalinización manifiesta de las
muestras de bilis recogidas del drenaje en “T”, sobre todo post-estimulación con
comida de prueba, llevando el pH de la mezcla de bilis (con enteroquinasas
activas de origen portal) y jugo pancreático (con tripsinógeno inactivo) entre 7,9
y 8,1, punto ideal para la activación del tripsinógeno 95, 96, 97, 98 (Fig. XX a, XX b y XX
c).
Fig. XX a .- Bilio-páncreo-dinamia esquemática normal a nivel del C.B.P.C. del ser humano.
Fig. XX b .- Un pequeño cálculo impactado en el C.B.P.C. genera una situación anátomo-funcional similar a la descripta por Opie, de manera poco feliz, como “canal común”. En contra de lo que él postulaba, el sentido del reflujo que efectivamente se produce no es bilio-pancreático sino páncreo-biliar (R.P.B.).
54
De nuestro trabajo se desprende claramente que la evolución de los eventos
patológicos en el grupo C (P.A.B. reciente) ha sido la siguiente: 1.- Evidencia de
enfermedad litiásica biliar previa. Todos los enfermos presentaron evidencia de
cálculos de ese origen en la vesícula biliar o en la vía biliar principal 5 . 2.- Estenosis
funcional del C.B.P.C. Los pacientes del grupo C presentan una considerable
disminución en el diámetro funcional del C.B.P.C. producida por el pasaje de
cálculos biliares a su través 7, 12 (Tabla 4). 3.- Reflujo pancreo-biliar (R.P.B.).
Todos los pacientes registraron la presencia de un R.P.B. que ocurre por detrás del
C.B.P.C. estenótico, dirigiéndose directamente desde el páncreas hacia el árbol biliar
a través de una unión bilio-pancreática permeable 4, 5, 36, 37, 38 (Tablas 5, 6 y 7). 4.-
Alcalinización de la bilis. En todos los pacientes con R.P.B. se pudo demostrar la
alcalinización de las muestras de bilis del drenaje en “T” post-estimulación con
comida de prueba. El pH osciló entre 7,9 y 8,1, punto ideal de activación del
tripsinógeno del R.P.B. por parte de la enteroquinasa biliar de origen portal, siempre
que cuente con tiempo suficiente para ello 95, 96, 97, 98.
Fig. XX c .- El paso de un cálculo por el C.B.P.C. hacia duodeno ha dejado una estenosis funcional inflamatoria significativa de este conducto, reduciendo la sección normal de su luz de 0,80 mm a 0,47 mm. Ésto genera un R.P.B. directo desde el páncreas a la vía biliar, a través de una comunicación bilio-pancreática permeable, sin que para ello sea necesaria la presencia efectiva del cálculo que ya migró a duodeno y que se podrá recuperar en el posterior tamizado de la materia fecal.
55
Resumiendo podremos decir que: a) El hecho de que el paso de cálculos a través
del C.B.P.C es capaz de estrecharlo de 0,80 mm a 0,47 mm, favorece la producción
por detrás de él de un reflujo directo de jugos pancreáticos hacia el árbol biliar a
través de una unión bilio-pancreática permeable. b) El marcado grado de estenosis
del C.B.P.C. vista en los pacientes con P.A.B. induce la existencia de un R.P.B. con
altas concentraciones de jugo pancreático regurgitado dentro del árbol biliar. c) La
mezcla estásica de bilis (con enteroquinasas activas de origen portal) y
fermentos pancreáticos, se encuentra a un pH entre 7,9-8,1, punto ideal para la
activación del tripsinógeno. d) El peso de la evidencia clínica presentada sugiere
firmemente que el R.P.B. constituye un co-factor crítico en la inducción del
mecanismo responsable de la mayoría de las P.A.B.’s en el ser humano 4, 5, 11, 12, 24,
34, 35, 36, 37, 38, 95, 96, 97, 98.
4.1.6.3. Teoría del mecanismo de inducción de la P.A.B. ocasionada por R.P.B.
Demostradas estas condiciones básicas la explicación de la inducción del
mecanismo responsable de la P.A.B. en pacientes con R.P.B. producido por
estenosis funcional del C.B.P.C. de origen litiásico 4, 5, carentes de reflujo bilio-
pancreático 22, sin oclusión aislada del Wirsung 18, ni oclusión colédoco-Wirsungiana
19, 28, ni reflujo duodeno pancreático 26, 27, sería la siguiente: el árbol biliar se
mantiene lleno con una mezcla de jugo pancreático (con tripsinógeno inactivo) y
bilis (con enteroquinasa activa de origen portal), a un pH óptimo para la
activación del tripsinógeno, tanto tiempo cuanto dure la estenosis del C.B.P.C. 5, 95, 96,
97, 98. El conducto biliar principal y el conducto pancreático principal se mantienen
totalmente comunicados entre sí a través de la unión bilio-pancreática permeable 3 y
ambos tienen su salida común hacia duodeno seriamente dificultada por la estenosis
funcional del C.B.P.C. 5 . Mientras la estasis dure y la presión pancreática supere a la
56
hepática, el jugo pancreático que no salga hacia duodeno ingresa en el árbol biliar
aumentando la concentración de sus fermentos y pro-fermentos en la bilis 24, 25. El
hecho de que en ocasiones existe un conducto pancreático accesorio comunicado
con el conducto pancreático principal ha llevado a algunos grupos de investigadores
a proponer al conducto de Santorini como posible vía de escape a la estasis en
ambos sistemas. Como sostuvimos anteriormente nosotros no creemos que esta
estructura anatómica sea capaz de vehiculizar con eficacia la suma de secreciones
de ambas glándulas hasta el duodeno impidiendo el arranque de la P.A.B., por lo
que preferimos considerar a este mecanismo como de ocurrencia excepcional 52, 54.
Hecha la salvedad diremos que a medida que el tiempo transcurre las diferentes
presiones y flujos intra-ductales tienden a estabilizarse 79 (Fig. XXI a). La estasis
prolongada junto con un pH favorable 71, 75, una concentración adecuada de Ca.
Fig. XXI a .- Árbol bilio-pancreático estásico por estenosis funcional del C.B.P.C. (luz patológica de 0,47 mm de diámetro funcional promedio). La vesícula y el hépato-colédoco están llenos de una mezcla de bilis ( con enteroquinasas activas de origen portal) y fermentos pancreáticos (con tripsinógeno inactivo), llegados a través de la unión bilio-pancreática con el R.P.B. El Wirsung solo contiene fermentos pancreáticos con tripsinógeno inactivo. Después de 12 horas de ocurrida la estenosis, las presiones en ambos sistemas están equilibradas en 30 cm de H2O y ellos se mantienen ampliamente comunicados entre sí a través de la unión bilio-pancreática. B: bilis. (P): fermentos pancreáticos con tripsinógeno inactivo.
57
Fig. XXI b .- La estasis producida por la estenosis funcional prolongada del C.B.P.C. aumenta la secreción de colecistoquinina con hipertensión e hipersecreción bilio-pancreáticas y además genera la caída de las funciones defensivas locales por depresión del S.R.E. hepático. Ésto, sumado al pH favorable, la concentración adecuada de Ca, Na, Cl y K, más una mezcla de bilis (con enteroquinasas activas de origen portal) y jugo pancreático (con tripsinógeno inactivo) a partes iguales, junto con la acción de otros factores aún desconocidos, favorecen la transformación del tripsinógeno del R.P.B. en tripsina en ambiente biliar alcalino. El Wirsung se mantiene, hasta ese momento, lleno de fermentos pancreáticos con su tripsinógeno inactivo. La mucosa biliar sufre la agresión combinada de los fermentos pancreáticos activos, los que junto con las sales biliares los lesionan (Fig. XIX). P: fermentos pancreáticos activos.
Na., Cl. y K. 95, la caída de las defensas por disminución de la actividad del S.R.E.
hepático 28, 29 con presencia en bilis de enteroquinasas activas de origen
portal95, 96, 97, 98, la hipertensión e hipersecreción bilio-pancreáticas 19, todo
originado por la estasis ductal pre-estenótica, más otros factores aún desconocidos,
producen la transformación del tripsinógeno en tripsina 95 . La tripsina así generada
activa luego a mas moléculas de tripsinógeno y al resto de los pro-fermentos,
consumiendo factores anti-proteasas como alfa 2 macro-globulinas y alfa 1 anti-
tripsinas 95 . Llegados a este punto en donde el árbol biliar estásico permanece
durante un tiempo prolongado lleno de una mezcla de bilis y de fermentos
pancreáticos en actividad, ellos pueden lesionar la mucosa biliar 5 (Fig. XXI b). Al
58
mismo tiempo la tripsina intra-biliar puede ponerse en contacto directo con el
tripsinógeno intra-pancreático activándolo a través de la unión bilio-pancreática
permeable 5 (Fig. XXI c)
Fig. XXI c .- Activación retrógrada del tripsinógeno intra-pancreático por la tripsina del R.P.B., desde la unión bilio-pancreática hasta el interior de los ácinos más cercanos. Allí, con condiciones favorables, la P.A.B. arranca. Los factores motrices de la activación retrógrada son: a) la fuerza de atracción entre el tripsinógeno y la tripsina, b) la presión osmótica, c) la fuerza generada por la diferencia de viscosidad entre el contenido biliar y el pancreático, d) los cambios en el gradiente presor entre ambos sistemas ductales, generados por cambios en la presión intra-abdominal y e) la fuerza de difusión molecular.
La activación de los pro-fermentos puede progresar luego retrógradamente hasta el
interior de los ácinos en razón de no menos de cinco factores motrices que se
suman a tal efecto: a) la natural avidez de combinación que existe entre las
moléculas de tripsinógeno y tripsina, en íntimo contacto a través de la unión bilio-
pancreática, b) la diferencia de concentración de las proteínas que están en cada
uno de los sistemas lo que favorece el intercambio simultáneo entre ellas buscando
el equilibrio osmolar, c) los cambios de la presión intra-abdominal que se trasmiten
con facilidad a la parte de la pared coledociana que está en contacto con la cavidad
libre, generando gradiente presor, d) la fuerza motriz retrógrada producida por la
59
diferencia de viscosidad existente entre la bilis alterada por los fermentos
pancreáticos activos (viscosidad baja) y el jugo pancreático normal (viscosidad
normal) y e) la fuerza de difusión molecular 99. Cuando, motorizada por éstos y quizá
otros factores, la activación alcanza una zona acinar proclive, la P.A.B. arranca 19
(Fig. XXI d). Existe
Fig. XXI d .- Si el cuadro evolutivo representado en la figura anterior continúa, la activación retrógrada del tripsinógeno intra-pancreático alcanza a toda la glándula lesinonándola masivamente.
suficiente soporte experimental y clínico para poder decir que la prolongada estasis
producida por una estenosis mantenida del C.B.P.C. causa, además de lo
anteriormente relatado, hipertensión biliar, disminución de la actividad del S.R.E.
hepático, aumento de la enteroquinasa biliar activa de origen portal, aumento de la
secreción pancreática e hipertensión ductal pancreática. Todos estos co-factores
actúan junto con el R.P.B. induciendo el inicio de la P.A.B 29.
Si el mecanismo sugerido por este trabajo realmente existe como tal y si contribuye
al desencadenamiento de la P.A.B. en el ser humano, es un hecho que deberá ser
probado. Mientras tanto creemos que el peso favorable de la gran cantidad de
60
antecedentes experimentales y clínicos existentes en la literatura internacional, más
la evidencia clínica presentada en el curso de este trabajo, soportan el hecho de que
el R.P.B. constituye el co-factor patogénico con mas posibilidades de ser el principal
involucrado, dentro del complejo conjunto de factores responsables de la génesis de
la P.A.B.
4.1.6.4.- Consideraciones terapéuticas emergentes de estos hechos.
Una vez que la P.A.B. comienza puede llevar a la constitución de dos tipos clínico-
morfológicos básicos de la enfermedad: la P.A.B edematosa y la P.A.B. necro-
hemorrágica. Cada una de estas formas asume importancia en razón de la evolución
del cuadro patológico. Baste con recordar que en la actualidad las pancreatitis
agudas necro-hemorrágicas están castigadas con una mortalidad entre el 10 y el
20% de los casos, cuando las edematosas que no evolucionan hacia la forma
anterior curan en general con “retitutio ad integrum”. Sobre este concepto elemental
se ha basado desde siempre la necesidad de conocer en profundidad los factores y
mecanismos involucrados en la inducción del ataque de P.A.B., con el claro objetivo
de poder actuar sobre ellos con carácter terapéutico preventivo y/o curativo. En
razón de los avances en el conocimiento de la etiofisiopatogenia de la P.A.B. aquí
relatados sabemos que se producen algunas ocasiones precisas en las que es
posible prevenir su ocurrencia o alterar el curso evolutivo de la enfermedad
recientemente iniciada y con ello mejorar su pronóstico o conseguir su curación 100.
4.1.6.4.1.- Tratamiento preventivo de la P.A.B.
Antecedentes. El 4% al 8% de los pacientes con cálculos biliares sintomáticos
desarrollan una P.A.B. 101, 102, índice que se eleva del 20% al 30% en aquellos con
microlitiasis (cálculos < de 3 mm de diámetro) 103, 104. En el 67% de los pacientes que
61
después de un ataque de pancreatitis aguda mostraron una ecografía biliar normal
se pudieron demostrar cristales de colesterol, gránulos de bilirrubinato de calcio o
microesférulas de carbonato de calcio 105. Es conveniente realizar la búsqueda de
estos elementos en la bilis recogida del duodeno bajo estimulación con
colecistoquinina (C.C.K.) por goteo i.v. 106 o prostigmin por vía intramuscular 107. Los
pacientes que carecen de cristales de colesterol no tienen ni tendrán cálculos de
este origen 106 . Estos conocimientos permitieron reclasificar como P.A.B.’s al 74%
de los pacientes con una historia clínica que se correspondía con las mal
denominadas pancreatitis agudas “idiopáticas” 105. Es fundamental el concepto de
que no solo los cálculos sino también los cristales, microesferolitos, gránulos, el
“barro biliar” y los pequeños pólipos de colesterol que se desprenden en las
colesterolosis, pueden ser factores de primordial importancia en la patogenia de la
P.A.B. 108. El diagnóstico de las colecistosis hiperplásticas y entre ellas el de la
colesterolosis no es imposible antes de la cirugía ya que además de la identificación
de cristales de colesterol excesivos en el sondaje duodenal también puede ser
realizado previamente por colecistografía oral la que evidencia: a) la mayor
capacidad de concentración del medio de contraste debido a una mucosa vesicular
hipertrófica e hiperplástica, b) la mayor capacidad de contracción de la pared del
colecisto a la prueba de Boyden por hipertrofia e hiperplasia de su capa muscular, c)
la mayor velocidad de respuesta a dicha prueba por neuromatosis, d) los senos de
Rokitansky-Aschoff dilatados, e) los tabiques intra vesiculares de origen
adenomiomatoso, f) los pequeños pólipos de colesterol fijos a la mucosa vesicular y
g) la grosera hialino calcinosis con vesícula de porcelana, todos los que constituyen
prueba radiológica significativa de la existencia de una base anátomo-fisio-
patogénica típica de este conjunto nosológico degenerativo, no inflamatorio, formado
por las colecistosis hiperplásticas 109. Las adenomiomatosis papilares con estenosis
62
del C.B.P.C. son capaces de generar P.A.B. por R.P.B. 92, 109. También la estenosis
inflamatoria del C.B.P.C. producida por el paso de cálculos a su través es capaz de
generar P.A.B. por R.P.B. 12. Estas estenosis están asociadas con una presión basal
del esfínter de Oddi anormalmente elevada 110 y con un enlentecimiento del tiempo
de eliminación a duodeno de la bilis combinada por vía intra-venosa con colorantes,
contrastes radiológicos o radionúclidos 111. La expresión clínica no invasiva más
simple de este fenómeno se obtiene tiñendo la vía biliar principal de un sujeto
acostado con contraste yodado por vía oral o intra-venosa y midiendo el tiempo que
demora en vaciarse por la acción de la fuerza de gravedad al colocarle de pié. Si
después de su incorporación la permanencia del contraste en la vía biliar principal
excede al minuto, se considera que el esfínter padece de estenosis funcional
valorando el grado de la misma en razón del tiempo de retención durante la
bipedestación. En casos patológicos el agregado de antiespasmódicos ayuda a
diferenciar lo orgánico de lo funcional puro 112.
Tratamiento preventivo. La colecisto-cistiquectomía, el tratamiento de la litiasis de
la vía biliar principal y la eliminación del R.P.B. por tratamiento de la estenosis del
C.B.P.C. con cirugía a cielo abierto, por video-laparoscopía, por endoscopía per-oral
o por litotripsia con ondas de choque, constituyen armas fundamentales en la
prevención de la P.A.B. 113. Las técnicas de dilatación y de instalación de prótesis en
las zonas estenóticas se encuentran en pleno desarrollo, valoración y discusión 114.
El tratamiento médico con 10 mg/kg/día de ursodesoxicolato puede eliminar la
formación de cristales de colesterol y consecuentemente prevenir futuros ataques de
P.A.B. de ese origen 105. En los grupos de alto riesgo el cuidado higiénico dietético y
el control en la eventual utilización de drogas disminuyen la frecuencia de aparición
de la litiasis biliar y por ende la de sus complicaciones 16. El conjunto de estas
63
medidas oportunamente indicadas previene efectivamente la mayoría de las
P.A.B.’s. Ellas son particularmente exitosas en la erradicación del grupo de las
P.A.B.’s a repetición 105.
4.1.6.4.2.- Tratamiento oportuno de la P.A.B. de comienzo.
4.1.6.4.2.1.- Antecedentes.
4.1.6.4.2.1.1.- Obstrucción ductal y cálculos biliares. Se ha demostrado un
agrandamiento mayor en los diámetros de la vía biliar principal de pacientes con
P.A.B., en contra del mismo valor obtenido en pacientes con pancreatitis agudas no
litiásicas, utilizando E.R.C.P. 115. En 94 casos de pancreatitis agudas estudiados por
E.R.C.P. y ultra-sonografía, la vía biliar pricipal tuvo un diámetro promedio de 9,2 ±
4,5 mm en la P.A.B. contra 5,0 ± 1,9 mm del diámetro de los pacientes con
pancreatitis aguda no litiásica. También el diámetro del conducto pancreático
principal fue significativamente mayor en las P.A.B.’s (3,63 ± 1,21 mm) que el mismo
valor observado en las pancreatitis agudas de otra etiología (3,10 ± 1,57). El análisis
por separado del grupo con P.A.B. revela que los pacientes con cálculos
persistentes en la vía biliar principal tienen diámetros ductales promedio aún
superiores a los que tienen los pacientes que ya los expulsaron a duodeno: vía biliar
pricipal con 12,5 ± 4,9 mm vs. 7,1 ± 2,7 mm y conducto pancreático principal con
4,02 ± 1,43 mm vs. 3, 45 ± 1,06 mm respectivamente 116.
4.1.6.4.2.1.2.- Obstrucción ductal y evolución de la P.A.B. La obstrucción del
C.B.P.C. puede ocurrir de distintas maneras: por un cálculo impactado en la ampolla
(no más del 5% de los casos); por la impactación y desimpactación de un cálculo
demasiado largo como para poder pasar por el extremo proximal estrecho de la vía
64
biliar y por el pasaje repetido de pequeños cálculos a través del C.B.P.C. que llevan
a su estenosis funcional. El desarrollo de edema alrrededor de la cabeza del
páncreas y en la ampolla misma pueden contribuir a este proceso 117. El concepto
fundamental es que el pasaje de pequeñas piedras por el C.B.P.C. es capaz de
iniciar el ataque de P.A.B. por bloqueo continuo o intermitente de la secreción bilio-
pancreática, la que con el tiempo contendrá enzimas pancreáticas activas que
predisponen a otro ataque más severo que el original 117. Existe evidencia
histológica que revela que en P.A.B.’s las zonas más importantes de necrosis
incluyen siempre áreas peri-ductales 118. De todas maneras, las formas más graves
de P.A.B. están asociadas con la persistencia de cálculos en los conductos biliares
principales 115. En más del 60% de los casos de pacientes con P.A.B. que mueren
sin ser tratados, es posible encontrar en la autopsia cálculos albergados en su vía
biliar principal 119. Estudios intra-operatorios han demostrado que la necrosis
pancreática ocurre antes de las 36 horas de iniciado el ataque de P.A.B. y que ella
está asociada significativamente con la litiasis de la vía biliar principal 120. Existe
fuerte evidencia experimental 88 y clínica 36 sobre la capacidad de abortar
oportunamente la producción y/o evolución desfavorable de la P.A.B., por medio de
la eliminación de la estenosis del C.B.P.C. y de su indeseada consecuencia, el R.P.B
agudo retenido por detrás de la estenosis 5.
Hoy por hoy la evidencia de que los cálculos biliares están envueltos tanto en la
iniciación cuanto en la progresión de la P.A.B. es abrumadora 1, 4, 5, 6, 7. La
demostración de que el R.P.B. constituye el co-factor patogénico con más
posibilidades de ser el principal involucrado, dentro del complejo conjunto de
agentes responsables de la génesis de la P.A.B., anima a la utilización de
65
terapéuticas orientadas hacia su correcto y oportuno manejo dentro del proceso
recientemente iniciado.
4.1.6.4.2.2.- Tratamiento. En nuestro país Acosta y colaboradores defendieron,
entre otros, los beneficios de la descompresión bilio-pancreática temprana por
eliminación quirúrgica convencional de los cálculos impactados en la papila de Vater,
ya que se los consideraba responsables de la P.A.B. y con su remoción oportuna se
buscaba abortar el curso desfavorable de la enfermedad 9. Por lo contrario y también
en nuestro medio Oría, Frider, Alvarez, Chiappetta, Souto y Fontana defendieron el
tratamiento convencional de la obstrucción bilio-pancreática durante la migración de
cálculos biliares 116. Kelly y Wagner demostraron en un estudio randomizado que
pacientes con una P.A.B. severa (score de Ranson por encima de 4) sometidos a
una descompresión urgente exclusivamente de la vía biliar pricipal por
colédocostomía externa supra-duodenal, tenían una morbilidad superior (83% vs.
18%) y una mortalidad también superior (48% vs. 11%), comparados contra aquellos
sometidos a cirugía diferida 121. En marcado contraste con este hecho un estudio
randomizado realizado por Stone, en el que fue efectuada una papilo-esfínteroplastia
trans-duodenal con descompresión del colédoco y del Wirsung proximales, resultó
en una mortalidad del 3%, comparado contra el 6% que tuvieron los pacientes con
P.A.B. manejados con cirugía convencional 122. Recién en 1993 se terminaron una
serie de importantes estudios internacionales multicéntricos, multidisciplinarios,
randomizados, destinados a valorar el tratamiento de las P.A.B. con papilo-
esfínterotomía endoscópica (E.S.) por colangio-pancreatografía retrógrada
(E.R.C.P.). En el “trial” (del inglés, trial: test-prueba-estudio) de Leicester (U.K.) se
estudiaron 121 pacientes con P.A.B. moderada y severa randomizados,
demostrándose en el grupo de moderados que no había diferencia evolutiva
66
significativa entre los tratados con E.S. por E.R.C.P. contra los tratados
convencionalmente (morbilidad 14%; mortalidad 0%). Por lo contrario en los
pacientes con P.A.B. con índices de predicción evolutiva severos, la E.S. urgente por
E.R.C.P. realizada dentro de las 72 horas de iniciado el cuadro tuvo un índice de
morbilidad del 18% y un índice de mortalidad del 0%, contra el 54% y el 13% que
presentaron respectivamente los pacientes del grupo tratado de manera
convencional 123. En el “trial” de Katowice (Polonia) 250 pacientes con P.A.B.
recibieron un examen endoscópico del tracto digestivo superior, dentro de las 24
horas de su admisión hospitalaria. Los 62 pacientes que tenían una papila abultada
indicativa de la presencia de un cálculo biliar en su interior, recibieron una E.S. en la
misma sesión. Los 188 restantes fueron randomizados en dos grupos: tratamiento
con E.S. por E.R.C.P. (156 pacientes) o tratamiento conservador (94 pacientes).
Hubo una reducción significativa en la morbilidad (14% vs. 34%) y en la mortalidad
(1% vs. 11%) a favor de aquellos tratados con E.S. por E.R.C.P. contra los tratados
de manera conservadora. Es de hacer notar que la mayoría de los pacientes del
“trial” de Katowice provenía de otros centros periféricos con una demora promedio
de 3,5 días desde el comienzo de la enfermedad hasta su arribo. Ésto indica que
aún en este grupo de pacientes la práctica de la E.S. por E.R.C.P. es de
considerable valor aunque en principio, cuándo más temprana es la E.S. por
E.R.C.P. mejores son sus resultados 124. El tercer “trial” viene de Hong-Kong (U.K.,
inminente China Continental) y en él 127 pacientes con P.A.B. fueron randomizados
para tratamiento urgente con E.S. por E.R.C.P. antes de transcurridas 24 horas de
iniciado el cuadro patológico o para tratamiento convencional. Los resultados fueron
consistentemente similares a los del “trial” de Leicester (U.K.) 125. En pacientes en
quienes se asocian la P.A.B. con la colangitis, la E.S. por E.R.C.P. es superior a la
cirugía convencional y procura la solución a ambos problemas 126. Tomados en
67
conjunto, los cerca de 1300 casos de P.A.B. tratados con E.S. por E.R.C.P. y
publicados hasta 1993 en la literatura mundial, tuvieron un índice
sorprendentemente bajo de morbi-mortalidad comparado contra series similares de
pacientes tratados de manera convencional 125.
En 1993, al igual que hoy, se manejaban conceptos claros: a) la E.R.C.P. y la E.S.
son armas terapéuticas importantes en el manejo de las P.A.B.’s 123, b) la cirugía
convencional está reservada fundamentalmente a las complicaciones de la P.A.B.
113, c) la E.S. puede prevenir futuros ataques de P.A.B. en pacientes con
colecistolitiasis “in situ” 113 y d) en ausencia de cálculos biliares, el barro y los
cristales pueden ser causa de P.A.B. por lo que también requieren de atención
adecuada 105.
Además, después de los nuevos hechos demostrados en los trabajos dedicados al
estudio del R.P.B. 4, 5, 36, 37, 38, 88 , creemos que existe el suficiente soporte científico
como para agregar que: e) la demora en la corrección de una estenosis del C.B.P.C.
generadora de R.P.B. masivo, especialmente al inicio de la P.A.B., trabaja más en
favor de la enfermedad que en beneficio del propio enfermo, f) esta misma
corrección realizada a destiempo puede ser mas dañina que beneficiosa y g) la
eliminación oportuna del R.P.B. masivo agudo por medio del correcto tratamiento de
la estenosis funcional del C.B.P.C., es capaz de controlar precozmente una crisis de
P.A.B. clínica o experimental.
Finalmente creemos que, además de lo señalado, el futuro inmediato se muestra
promisorio en cuanto al desarrollo de diversos campos clínico-experimentales
relacionados íntimamente con lo aquí expresado. La inhibición de la enteroquinasa
biliar por factores anti-enzimáticos 127, el manejo del pH biliar comprometido por la
estenosis 95, la utilización de anti-proteasas exógenas más específicas 128, la
68
defensa e incremento de las anti-proteasas naturales como las alfa2-
macroglobulinas y las alfa1-antitripsinas 95, etc., prometen en mayor o menor grado
nuevos resultados efectivos en el control oportuno de las P.A.B.’s de comienzo.-
69
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