”vitamin d og mortalitet” - aarhus universitetd-vitamin kan desuden optages fra kosten som d2...

”Vitamin D og mortalitet”

Af

Morten Vaagholt, Svante Gilberg og Thomas H. Clausen

Forskningshold 8 Forskningstræningsopgave i hoveduddannelsen til almen medicin

Januar 2010 Vejleder – Helle Terkildsen Maindal

Forskningstræningsprojekt i Almen Medicin - Vitamin D og mortalitet - Svante Gilberg, Thomas H. Clausen og Morten Vaagholt

Side 2 af 45

Indholdsfortegnelse Indhold: Side: Abstrakt ................................................................................................................................................ 3Baggrund .............................................................................................................................................. 4

Forekomst og fysiologi. ................................................................................................................... 4Virkning på receptorniveau. ............................................................................................................. 5Eksempler på sygdomme D-vitamin har indflydelse på. ................................................................. 6Optimalt niveau for D-vitamin i blodet? .......................................................................................... 6Hvor meget D-vitamin har befolkningen i blodet? .......................................................................... 7Gældende anbefalinger for D-vitaminindtag. .................................................................................. 7Dosis-respons sammenhæng for D-vitamin ..................................................................................... 7Tolerabilitet for D-vitamin ............................................................................................................... 8Rekommanderet daglig dosis D-vitamin .......................................................................................... 9

Introduktion .......................................................................................................................................... 7Litteratursøgningen skematisk opstillet ........................................................................................... 9

Resultater ........................................................................................................................................... 10Kohorteundersøgelserne: ............................................................................................................... 10Randomiseret double blindet studie: (RCT) .................................................................................. 16Metaanalysen: ................................................................................................................................ 17

Diskussion .......................................................................................................................................... 21Perspektivering ................................................................................................................................... 23Bilag ................................................................................................................................................... 24

Reference ....................................................................................................................................... 24Protokol .......................................................................................................................................... 26Pubmedsøgningen med limits: ....................................................................................................... 27

Abstrakt Baggrund: Betydningen af D-vitaminmangel for udviklingen af osteoporose og frakturer er velkendt. Det er først i de senere år, man blevet klar over betydningen for udvikling af cancersygdomme, bl.a. bryst- og coloncancer, hjerte-kar-sygdomme, autoimmune sygdomme, dissemineret sklerose, inflammatoriske tarmsygdomme mv. Når D-vitamin er vist at have positive effekter på forebyggelse og udvikling af flere sygdomme med alvorlige forløb, er det således nærliggende at ræsonnere, at D-vitamin også må have en effekt på mortaliteten i den generelle befolkning. Vi ønskede derfor i et litteraturstudium at undersøge, om der er evidens for sammenhæng mellem D-vitaminstatus og mortalitet. Metode: Vi foretog en søgning i databasen PubMed, ved hjælp af søgningerne på MESH termerne mortalitet og vitamin D. Vi medtog artikler publiceret de sidste 10 år på dansk, norsk, svensk og engelsk. De fandtes 118 artikler hvoraf 5 var relevante. Hertil kom 4 ved kædesøgning. Således indgik 9 artikler, 7 kohorteundersøgelser, 1 metaanalyse og 1 RCT. En fritekstsøgning på PubMed bidrog ikke med yderligere relevante artikler. Resultater: Kohorteundersøgelserne viser alle at lavt D-vitamin i blodet vurderet ved 25-OHD er forbundet med en betydelig forøget risiko for tidlig død i forhold til patienter med et højere indhold i blodet af 25- OHD. Resultaterne er signifikante i 4 ud af 7 undersøgelser efter korrektion for bias mv. Metaanalysen viser en SRR = 0,93 (CI 0,87-0,99) for de D-vitaminbehandlede. RCTén viser en RR på 0,88 (CI 0,74-1,08) Konklusion: Ud fra kohortestudierne er der evidens for, at D-vitaminmangel i sig selv er en stærk prædiktor for øget mortalitet. Studierne er dog qua deres design ikke egnede til at udtale sig om kausale sammenhænge, hvorfor en sådan ikke kan konkluderes. Metaanalysen viste en vis evidens for kausal sammenhæng mellem D-vitamin supplement og nedsat mortalitet, men grundet svagheder ved studiets eksterne troværdighed, er det dog forfatternes holdning, at undersøgelsesresultaterne ikke kan overføres til den generelle befolkning.

Baggrund

Forekomst og fysiologi.

D-vitamin er et fedtopløseligt vitamin, som man har kendt igennem mere end 80 år (1). Det adskiller sig fra andre vitaminer, idet det kan syntetiseres i huden ved UVB-bestråling 290-315nm som D3 vitamin – cholecalciferol , hvilket er vores vigtigste kilde til vitaminet.(2)

Med alderen nedsættes hudens evne til at danne D-vitamin. Solen skal stå ret højt for, at sollys kan give D-vitamin dannelse i huden. I Danmark, der ligger på ca. 55º nordlig bredde, er solhøjden først tilstrækkelig fra maj måned. I vinterhalvåret (1. november- 1. april) hænger solen så lavt på himlen, at den ikke giver anledning til D-vitamin dannelse i huden. I sommermånederne i Danmark dannes sandsynligvis vitamin D fra tidlig formiddag til sen eftermiddag. Længere belysning end ca. ½ time ville ikke øge mængden af D-vitamin. (21)

D-vitamin kan desuden optages fra kosten som D2 vitamin – ergocalciferol. – primært fra fødeemner som fisk (fiskeolier, fiskelever, fiskeæg/rogn), kød, indmad, mælk og æg (2)

Først efter metabolisering i leveren til 25-hydroxycholecalciferol (25-OHD) og videre i nyrerne til 1,25-dihydroxycholecalciferol – calicitriol opnås den aktive metabolit.

Der forekommer desuden en hydroxylering af 25-OHD til 1,25(OH)2D i de fleste perifere væv, som tilsyneladende ligesom hydroxyleringen i leveren følger 1. ordens kinetik og således er substratafhængig. (23)

En af D-vitamin’s vigtigste fysiologiske funktioner er at opretholde sufficiente koncentrationer af kalcium og fosfat i blodet til at sikre optimale forhold for funktionen af nerver, muskler og knogler.(3).

Ved hypocalcæmi stimuleres syntesen via PTH af den aktive form for D-vitamin, som stimulerer optagelse af calcium i tarmen og nyrerne.

1.25-dihydroxycholecalciferol (1,25(OH)2D) betegnes aktivt D-vitamin og udøver sine effekter på perifere væv, ved at binde sig til D-vitamin receptorer i cellekernen og på cellemembranen. Da leverens syntese evne er meget stor, antages det sædvanligvis, at plasma 25-OHD afspejler personens samlede D-vitaminstatus, hvorimod 1,25(OH)2D er uegnet til vurdering af D-vitaminstatus, da nyrernes dannelse af denne metabolit reguleres aktivt af bl.a hormonale faktorer. (4)

Nyreinsufficiente har ofte nedsatte koncentrationer af 1,25(OH)2D, og kan ikke som nyreraske tæt regulere koncentrationen af den aktive metabolit. (22)

Figur fra: Use of vitamin D in clinical practice, John J. Canell, MD and Bruce W. Hollis PHD, Alternative medicine review volume 13, number 1 2008.

Virkning på receptorniveau.

Det er velkendt at 1,25(OH)2D er af væsentlig betydning for calciumhomeostasen og knogleomsætningen, idet 1,25(OH)2D øger absorptionen af bl.a. calcium i tarmen og påvirker knoglevævets mineralisering. Desuden udøver 1,25(OH)2D virkninger i mange andre væv.

Der er således påvist D-vitaminreceptorer i stort set alle vævstyper, som er blevet undersøgt for deres indhold af D-vitaminreceptorer, hvilket tyder på at 1,25(OH)2D udøver generelle biologiske effekter. 1,25(OH)2D har funktioner som et steroidhormon. Når 1,25(OH)2D bindes til nukleære D-vitaminreceptorer, påvirkes den intracellulære proteinsyntese, herunder faktorer af betydning for reguleringen af cellecyklus. 1,25(OH)2D kan således hæmme cellers proliferation samtidig med, at differentieringen øges.

Tillige påvirker 1,25(OH)2D dannelsen af forskellige vækstfaktorer, hvorved 1,25(OH)2D kan forårsage apoptose. I in vitro-studier har man således påvist, at 1,25(OH)2D bl.a. hæmmer dannelsen af insulin-like growth factor I (IGF-I) i forskellige brystcancercellelinjer. I tumorceller hæmmer IGF-I den normale vækstregulering og mindsker tendensen til apoptose.

Tilsætning af 1,25(OH)2D til sådanne cellelinjer modvirker de antiapoptotiske og proliferative effekter af IGF-I. Tillige har man i flere studier påvist, at effekten af 1,25(OH)2D er mest udtalt i østrogenreceptorpositive (ER+) cancerceller, hvor 1,25(OH)2D øger cellernes differentiering og nedregulerer ekspressionen af østrogenreceptoren. (4)

Det er således biologisk plausibelt, at 1,25dihydroxycholecalciferol kan hæmme udviklingen af cancer og modificere forløbet. (4)

Serumkoncentrationen af 25(OH)D ca er 1000 gange højere og affiniteten for D-vitaminreceptoren ca 100 gange lavere sammenlignet med 1,25(OH)2D. Direkte effekter af 25(OH)D på gentranscription eller aktivering af intracellulær mitochondriel 1-hydroxylase er sandsynligvis

baggrunden. (36)

Eksempler på sygdomme D-vitamin har indflydelse på.

Betydningen af D-vitaminmangel for udviklingen af osteoporose og frakturer er velkendt (5, 6). Endvidere kan D-vitaminmangel hos ældre forårsage svimmelhed, muskelsvækkelse og faldtendens (7).

Det er først i de senere år, man blevet klar over betydningen for udvikling af cancersygdomme, bl.a. bryst- og coloncancer (4,8,9). For hjerte-kar-sygdomme (10). Autoimmune sygdomme bl.a. type I-diabetes, dissemineret sklerose, inflammatoriske tarm sygdomme og reumatoid arthritis (11). Der er studier, der peger på, at D-vitaminmangel kan føre til depression (12).

Optimalt niveau for D-vitamin i blodet?

Det optimale niveau for 25-OHD i blodet diskuteres stadig i litteraturen.

Mosekilde et al (13) publicerede følgende definitioner på individniveau:

D-vitamininsufficiens ved værdier på 25-50 nmol/l,

moderat D-vitamindeficiens ved værdier på 12,5-25 nmol/l

og alvorlig D-vitamindeficiens ved værdier < 12,5 nmol/l.

Der er betydelig dokumentation for at serum-25-OHD-koncentrationer på 75-80 nmol/l eller mere er ønskværdige (5,16).

Garland et al. fandt 31 % nedsat risiko for udvikling af cancer mammae ved 25-OHD > 77 nmol/ l og 50 % nedsat risiko ved 25-OHD > 126 nmol/l. En nyere undersøgelse bekræfter sammenhængen mellem risiko for cancer mammae og 25-OHD-niveauet, idet Abbas et al påviste en oddsratio for udvikling af cancer mammae på 0,31 ved 25-OHD > 75 nmol/l sammenlignet med et 25-OHD-niveau < 30 nmol/l.

Gorham et al. opdagede, at risikoen for udvikling af kolorectal cancer var D-vitaminafhængig, og at der skete en signifikant reduktion på 50 % ved de højest målte D-vitaminkoncentrationer (83 nmol/l) mod de laveste (30 nmol/l). Herudover menes bl.a. cancer i prostata, ovarier, hud, rectum m.m. at have sammenhæng med mangel på vitamin D. (14)

Hvor meget D-vitamin har befolkningen i blodet?

De ønskværdige koncentrationer på 75-80 nmol/L nås ikke hos en stor del af befolkningen uden tilførsel af D-vitamin.

Teenagere:

P. Horn et al. (15) fandt, at 25 % af teenagere i slutningen af september måned havde < 50 nmol/l 25-OHD, og 90 % havde mindre end 80 nmol/l. I starten af december var dette forværret, så 47 % havde mindre end 50 nmol/l og 95 % havde mindre end 80 nmol/l.

Voksne raske kaukasiere:

Dårlig D-vitaminstatus forekommer hyppigt i befolkningen. Anvendes de tidligere anførte definitioner har 7 % af raske postmenopausale kvinder D-vitaminmangel (plasma 25-OHD < 25 nmol/l) og 40 % har vitamin D insufficiens (25 nmol/l - 50 nmol/l) (Brot et al. 2001). Blandt dem, der undgår direkte sollys og ikke tager D-vitamintilskud, har 33 % D-vitaminmangel, mens 47 % har vitamin D insufficiens.

Ældre:

Blandt ældre hjemmeboende danskere har 80 % vitamin D insufficiens (Larsen 2002). En anden dansk undersøgelse (Pedersen 2001) med 234 hjemmeboende raske velfungerende 80 årige danskere viste, at 24 % af deltagerne havde plasma 25-OHD under 30 nmol/l, til trods for, at over halvdelen angav at være udendørs over 2 timer dagligt i sommerhalvåret og kun 5 % angav, at de ikke var ude dagligt (2).

Gældende anbefalinger for D-vitaminindtag.

De gældende anbefalinger fra Sundhedsstyrelsen vedr. D-vitaminindtag er følgende:

10 mikrogram svarer til 400IE D-vitamin

Børn fra to uger til et år: 10 mikrogram/dag

Alle der går tildækket og/eller har mørk hud: 10 mikrogram/dag

Personer over 65 år: 10 mikrogram/dag

Plejehjemsbeboere: 20 mikrogram/dag

For den øvrige del af befolkningen (4-60 år) anbefales i de Nordiske Næringsrekommandationer (14): 7,5 mikrogram/dag.

Dosis-respons sammenhæng for D-vitamin

Flere undersøgelser har vist, at indtagelse af 1 mikrogram D-vitamin pr. dag vil give en varierende øgning i serum 25-OHD fra 0,6 til 2,0 nmol/l afhængig af udgangsniveauet. Jo lavere vitamin D-

niveauet er som udgangspunkt, jo større vil øgningen i 25-OHD blive for en given oral dosis vitamin D. (14)

R.P. Heaney (17) har lavet beregninger og fundet frem til dosis-respons kurve for oral dosis til raske unge mænd (28 år ± 4) – se kurven nedenfor.

Det fremgår af kurven, er det langt fra tilstrækkeligt at behandle med de anbefalede 10 mikrogram vitamin D pr. dag. For at sikre alle over ti år – selv de, der ligger under 10 nmol/l – en optimal 25-OHD koncentration på 80 nmol/l, er det nødvendigt at behandle med 50-70 mikrogram pr. dag.

Doser på 50 mikrogram/dag til 10-17-årige er også anbefalet af Maalouf et al. (18).

Dette er mere end anbefalet fra EU, som angiver en øvre behandlingsgrænse for voksne på op til 50 mikrogram pr.dag (19). Selv for patienter med et D-vitaminniveau på ca. 80 nmol/l vil der ikke være risiko for overdosering ved et dagligt indtag på 50-70 mikrogram/ dag, idet koncentrationen if. Heaney estimeres at stige til ca. 120 nmol/l. (14)

Dosisvirkningskurven for hvor stor en daglig dosis af D-vitamin, der skal tilføres, for at der opnås en stigning i serum til det optimale 25-hydroy vitamin D (25-OHD)-niveau på 80 nmol/l. Den skraverede grå variation skyldes målemetoder etc. omkring kurvens middelværdier. Endvidere at indtagelse af et mikrogram D-vitamin pr. dag vil give en varierende øgning i serum-25-OHD fra 0,6 til -2,0 nmol/l afhængigt af målte udgangsværdier. Det medfører, at lave udgangsværdier giver en større optagelse, mens høje udgangsværdier giver en lavere optagelse. Ordinaten Δ = optimale 25-OHD-værdi 80 nmol/l – aktuel 25-OHDværdi. Den nødvendige daglige orale dosis aflæses på abscissen. Eks.: En patient med en målt serum-25-OHD-værdi på 10 nmol/l. Beregning: Δ25-OHD = 80 nmol/l – 10 nmol/l = 70 nmol/l. Det betyder, at patienten skal behandles med en daglig dosis D-vitamin på ca. 67 mikrogram (skraveret 62 -72 mikrogram).

Tolerabilitet for D-vitamin

Tolerabiliteten ved anvendelse af 70 mikrogram vitamin D pr. dag er god og langt fra den øvre grænse for udvikling af toksicitet, som er angivet af Hathcock et al. til 250 mikrogram pr. dag. Behandling med 100 mikrogram vitamin D pr. dag i mere end seks måneder gav ikke anledning til intoksikation i form af øgede calciumværdier, og bivirkningerne var færre i gruppen, som fik D-vitamin end i gruppen, som fik placebo. Dette betyder, at man ved anvendelse af D-vitamin i doser på 50-70 mikrogram/dag stadig har en dosis, der er mellem tre en halv og fem gange mindre end den dosis, der udgør den øvre grænse for udvikling af toksicitet. Undtagelserne herfor kan være risikoen for udvikling af hyperkalcæmi ved behandling af patienter med sarkoidose, nyresygdomme samt i forbindelse med leukæmier, lymfomer og myelomer (14)

Rekommanderet daglig dosis D-vitamin

Således rekommenderer man i Ugeskrift for læger (14):

”Hvis man ønsker at opnå den optimale koncentration > 80 nmol/l, estimerer vi, at 50-70 mikrogram vitamin D pr. dag til alle over ti år vil være nødvendigt. Indtil sikkerheden af denne dosis er dokumenteret, anbefaler vi 35-38 mikrogram/dag”

Hoeck har givet følgende anbefalinger (31): (1) 25-hydroxy vitamin d < 25 nmol/l anbefales: ca. 100ug (4000 IE) dgl i 3 mdr (ex. D3-vitamin a 25 ug x 4 dgl) Kontrol Basiskphosfatase, PTH, creatinin, calcium og fosfat. Stadig < 80 nmol/l da fortsættes beh. i 8 uger. 2) 25-hydroxy vitamin d 25 nmol/l - 80 nmol/l anbefales: ca. 75ug (3000 IE) dgl i 3 mdr (ex. D3-vitamin a 25 ug x 3 dgl) Kontrol Basiskphosfatase, PTH, creatinin, calcium og fosfat. Stadig < 80 nmol/l da fortsættes beh. i 8 uger. 3) Vedligeholdelsesbehandling:

anbefales: ca. 25ug (1000 IE) dgl i sommerhalvåret (ex. D3-vitamin a 25 ug x 1 dgl) ca. 50ug (2000 IE) dgl i Vinterhalvåret (ex. D3-vitamin a 50 ug x 1 dgl) Tænk på mindre årsvariation hos ex. plejehjemsbeboer og tilslørede. Injektion med d-vitamin er D2 og ikke D3 og kan derfor ikke kontrolleres med blodprøver. OBS: overstående beh. vejledning gælder iøvrigt raske mennesker (ingen forstyrrelse i calciummetabolismen, nyreraske og ikke sygdomme i GI kanal.) Vejl. gælder ikke børn (31).

Det vil blive spændende at se, om sundhedsstyrelsen kommer med ændringer i deres ovenfor anførte anbefalede doser af D-vitamin i fremtiden.

Introduktion Der er meget fokus på D-vitamin i tiden. Der publiceres hyppigt artikler vedrørende betydningen af D-vitamin for udviklingen af de i baggrundsafsnittet nævnte sygdomme. Forfatterne af denne opgave oplever også en stigende interesse for D-vitaminstatus blandt både patienter og læger i primærsektoren. Hvor det tidligere hovedsagligt var patienter af etnisk herkomst med øget pigmentering, der både fik målt D-vitamin og konstateret D-vitaminmangel, er dette nu også tilfældet med etnisk danske patienter.

D-vitamin er vist at have positive effekter på forebyggelse af udvikling af flere sygdomme med alvorlige forløb, og det er således nærliggende at ræsonnere, at D-vitamin også må have en effekt på mortaliteten i den generelle befolkning?

Der har dog tidligere været lignende overvejelser omkring antioxidanter herunder beta-caroten, hvor studier viste, at tilførsel af disse rent faktisk førte til en overordnet øget mortalitet (35)

Det er muligt D-vitamin har flere positive egenskaber og kan tænkes at beskytte mod flere sygdomme end de, der allerede er blevet belyst?

Omvendt kunne det tænkes, at D-vitamin også har negative effekter på andre sygdomme, bivirkninger eller på anden måde kan bidrage til forhold, der har en negativ virkning på mortaliteten?

Vi finder det således relevant i denne opgave at undersøge i litteraturen om der findes evidens for, at ændret D-vitamin tilførsel eller forskellig forekomst af D-vitamin i blodet kan knyttes direkte til en ændret mortalitet?

Hvis man finder en sammenhæng mellem øget forekomst/tilskud af D-vitamin og nedsat mortalitet i undersøgelserne, kan resultatet så overføres til den generelle befolkning og således danne grundlag for ændrede rekommandationer for D-vitamin tilførsel for raske såvel som syge?

Kan man i givet tilfælde udtale sig om, hvilken dosis D-vitamin der er optimal og hvor kurven for overlevelse topper?

Hvordan skal denne viden integreres i daglig praksis?

Vores primære idé / forskningsspørgsmål bliver: Er der evidens for sammenhæng mellem D-vitamin status og mortalitet?


Metode Vores forskningsprojekt er baseret på litteratursøgninger. Vi har valgt at undersøge, om der er en sammenhæng mellem D-vitamin og mortalitet. Vi har taget udgangspunkt i en PubMed søgning. Vi har valg denne database da vi dels via Statsbiblioteket har haft adgang og dels med baggrund i bl.a. databasens omfang og størrelse. Vi har valgt at bruge Mesh søgning med Mesh mortalitet og vitamin D, da vi fandt de to Meshforklaringer dækkende;

All deaths reported in a given population. Year introduced: 1963

Vitamin D Links A vitamin that includes both CHOLECALCIFEROLS and ERGOCALCIFEROLS, which have the common effect of preventing or curing RICKETS in animals. It can also be viewed as a hormone since it can be formed in SKIN by action of ULTRAVIOLET RAYS upon the precursors, 7-dehydrocholesterol and ERGOSTEROL, and acts on VITAMIN D RECEPTORS to regulate CALCIUM in opposition to PARATHYROID HORMONE.

Vi har valgt kun at medtage artikler publiceret de sidste 10 år på dansk, norsk, svensk og engelsk. Da vores projekt er tænkt lav-praktisk og generaliserbar i almen praksis, har vi valgt kun at koncentrere os om human forskning. I øvrigt har en tilsvarende fritekstsøgning på PubMed ikke bidraget med yderligere relevante artikler. Vi har desuden søgt i Ugeskrift for læger og fundet et par relevante artikler, brugt som baggrundsstof. Da vi også har haft fokus på at give en overordnet vurdering af om de gældende rekommandationer for indtag af D-vitamin giver sufficient D-vitaminniveau, har vi brugt en del information fra Fødevarestyrelsens hjemmeside som baggrundsinformation. Endeligt har vi søgt på Cockrane for blot at finde protokollen for en metaanalyse. I anden fase af litteratursøgningen har vi lavet en hurtig screening af de fundne artikler og kunnet sortere ca. 85 % fra blot ud fra abstrakt og titel. Efterfølgende har vi læst de tilbageværende artikler og gjort en endelig udvælgelse af relevante kilde artikler. Desuden har vi lavet kædesøgning på de tilbageværende artiklers referencer og fundet 4 relevante studier, som vi ikke kunne finde ved den primære PubMed-søgning.

Mortality Links

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68014807?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Mesh.Mesh_ResultsPanel.Mesh_RVDocSum�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68009026?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Mesh.Mesh_ResultsPanel.Mesh_RVDocSum�


Vores PubMed søgning: PubMed A service of the U.S. National Library of Medicine and the National Institutes of Health

SearchDatabase name PubMed forSearch

term "Mortality"[Mesh] AND "Vitamin D"[Mesh] GoClear Limits: published in the last 10 years, Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish

Litteratursøgningen skematisk opstillet

http://www.pubmed.gov/�

http://www.nlm.nih.gov/�

http://www.nih.gov/�


Resultater De væsentligste resultater fra vores litteraturstudium er skitseret i tabelform på siden nedenfor. Herunder gennemgås de enkelte studier, med en opsummering af de væsentligste resultater, ligesom der knyttes korte kommentarer til studierne og deres data. I vores opgave indgår forskellige typer af studier: 7 ud af i alt 9 studier er kohorte undersøgelser, (20,21,22,25,26,28,29) mens 1 studie er et interventionstudium (27) og 1 undersøgelse er en metaanalyse (24) af 18 randomiserede undersøgelser (de fleste placebokontrolerede) (27) indgår som også et af de 18 studier bag metaanalysen.

Kohorteundersøgelserne:

Kort beskrivelse: Generelt for disse studier (20,21,22,25,26,28,29) drejer det sig om undersøgelser, hvor man har taget blodprøver inkl. vitamin D status på en række personer ved studies start. De 4 af studierne beskæftiger sig alene med 25-OHD, mens 3 af studierne også beskæftiger sig med 1,25-OHD. (Den aktive metabolit) Man har registreret en lang række data om deltagerne på samme tidspunkt som blodprøverne - typisk vedr. præmorbiditet (hypertension, diabetes, iskæmisk hjertesygdom mv.), BT, vægt, alder, køn, rygning, kolesteroltal, kosttilskud, creatinin, fysisk aktivitets niveau, antal timer udendørs dagligt, kost osv. Herefter har man fulgt patienterne i en varierende ”follow up” periode. Antallet af døde er blevet registreret via de nationale dødsregistre. Man har derefter kunnet sammenligne mortaliteten mellem personer med lavt serum D-vitamin og personer med højt serum D-vitamin. I undersøgelserne er der anvendt forskellige statistiske modeller, hvor man har forsøgt at korrigere for forudgående confounding og bias. (Ud fra de indsamlede data vedr. præmorbiditet) Grænserne for lavt D-vitamin i undersøgelserne er forskellige, nogle bruger absolutte grænser, andre relative. Populationerne i undersøgelsen er også forskellige, en undersøgelse kigger på den generelle population over 20 år (25), 3 på ældre (over henholdsvis 65 år og 75 år samt ældre over 65 på plejehjem.) 1 på patienter henvist til KAG(25), en på patienter der skal opstarte hæmodialyse(26) 2 af studierne bygger til dels på samme datasæt (NHANES III). (22,25) Der henvises i øvrigt til nedenstående tabel. Man har ofte i undersøgelserne kun målt 25-OHD én gang ved ”baseline”. Hvad viser kohorteundersøgelserne?: Undersøgelserne viser alle, at lavt D-vitamin i blodet vurderet ved 25-OHD er forbundet med en betydelig forøget risiko for tidlig død i forhold til patienter med et højere indhold i blodet af 25- OHD. Resultatet er signifikant i 4ud af 7 undersøgelser efter korrektion for bias mv. Melamed et al. undersøger en kohorte repræsentativ for den generelle population i USA over 20 år. De finder at personer, der hører til den laveste ¼ hvad angår 25-OHD i blodet (< 7,8 ng/ml svt. 44,5 nM) har en HR på 1,78 (CI: 1,44-2,21) for død i forhold til personer, der ligger blandt den højeste ¼. Efter fuld korrektion for confounding faldt HR til 1,26 (CI: 1,08-1,46), men forblev altså signifikant.


Associationen mellem lave niveauer af 25-OHD og død var stærkest blandt personer uden kardiovaskulær sygdom, hypertension og diabetes. Melamed et al. fandt en let øget dødelighed ved D-vitamin niveau over 50 ng/ml. (svt. 125 nM) (dog ikke signifikant) Ud fra studiet skønnes det optimale D-vitamin indhold i blodet at være ca. 35 ng/ml svarende til (35 ng/mL * 2,496) 87,4 nM, når der måles på mortalitet som effektmål. Se nedenstående kurve. Desuden synes specielt kvinder at have positiv effekt af højt D-vitamin indhold, men det var også den gruppe hvor den muligt øgede dødelighed ved højt 25-OHD var størst.

(25) Melamed et al., Arch. Intern Med. 2008 August 168: 1629-1637: 25-hydroxyl vitamin D levels and the risk of Mortality in the General Population. For værdier i nM multipliceres med 2,496.

Ginde et al.'s artikel bygger på data indsamlet i samme ombæring, (NHANES III, der henvises til tabel) men fokuserer på ældre over 65 år. Gruppen er ”samplet” til at være repræsentativ for 24 millioner ældre amerikanere. I dette studie findes en lineær sammenhæng mellem D-vitamin indholdet i blodet (25-OHD) og dødeligheden, således at HR er 0,95 per 10 nM øgning i 25-OHD. HR for personer med 25-OHD under 25 nM var 1,83 (CI: 1,14-2,94) – efter justering for bias


I studiet er opgivet en række forskellige prædiktorer for død hos personerne i studiet (Ikke justeret): (follow-up 7,3 år) Karakteristik Unadjusted HR all cause mortality 95 %(CI)

Cigaretter/10 pakkeår 1,05 (1,03-1,07) KOL 1,52 (1,22-1,88) Ryger 1,58 (1,27-1,96) Diabetes mellitus 1,68 (1,39-2,03) BMI < 20 kg/m2 1,72 (1,20-2,33)

Tidl. apopleksi 2,19 (1,78-2,69)

25-OHD under 25 nM (moderat insuff.) 2,50 (1,64-3,80)

Modificeret fra. (22) Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin d level, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality i U.S Adults - Glinde et al. I studiet er lav D-vitamin status den væsentligste prædiktor overhovedet for tidlig død med en 250 % øget risiko for død målt i forhold til personer med 25-OHD værdier > 100 nM. Begge de ovenstående studier bygger på NHANES III, og det er derfor næppe overraskende at resultaterne peger i samme retning. Studierne udmærker sig ved en meget høj validitet i datainsamlingen, som generelt også er meget grundig og omfangsrig. Nogle af deltagerne bortfalder dog alligevel pga. manglende data, og der synes ikke at være redegjort tilstrækkeligt for de deltagere der udgår, hvilket giver en mulighed for selektionsbias. Xueli et al. undersøger ældre over 75 år. Her findes en HR på 2,22 for personer med en serum 25-OHD på under 23 nM i forhold til personer med serum 25-OHD over 47,1 nM (efter kontrol for confoundere). Trenden er lineær med faldende HR for stigende 25-OHD, men ikke signifikant ved stigende koncentrationer. I studiet er undersøgt for andre vitaminer/mineraler – og der findes ingen sammenhæng mellem mortalitet og ferritin, B12 eller folat. Der findes en sammenhæng mellem lavt C-vitamin og død, men kun for den laveste koncentration. Sambrook et. Al undersøger ældre på plejehjem, hvor 75 % af mændene og 83 % af kvinderne havde D-vitamin under 39 nM. Man fandt en HR på 0,99 (CI: 0,982-0998) før kontrol for confounding for laveste D-vitamin koncentration i forhold til højeste. Efter korrektion er værdien ikke længere signifikant, men der findes fortsat en sammenhæng mellem høj PTH og mortalitet. Da rigtigt mange i undersøgelsen har D-vitamin mangel, og PTH og D-vitamin er indbyrdes afhængige kan det være svært – selv om der er foretaget multivariat analyse – at adskille effekt af lavt 25-OHD og højt PTH. Både artiklen af Sambrook et al og Xueli et al har den svaghed, at der er et stort frafald af ved inklusionen i studiet. For Sambrook er den 50 %, mens Xueli et al inviterer 1943, men kun 405 gennemfører. Der er derfor stor risiko for selektionsbias, hvilket underbygges af, at de 405 har en mortalitetsrate på 56/1000, hvilket er lavere end populationen over 75 år generelt i Grampian; Skotland. I Sambrook et al.'s studie har deltagerne en relativt lav koncentration af 25-OHD. Dels giver dette mulighed for dårligere ”power” til at opdage associationer mellem D vitamin og


mortalitet, dels giver det problemer med at generalisere ud fra studierne. Det bemærkes at Xueli et al. ikke redegør for op til 7 af personerne i undersøgelsen. Dobnig et. Al genfandt ovenstående sammenhæng med HR for 2 nederste quartiler af 25-OHD på 2,08 (CI: 1,60-2,70). Det samme fandtes for den aktive metabolit – calcitriol med HR 1,61 (CI: 1,25-2,07). Begge justeret for confounding. Det er særligt interessant, at patienterne i studiet var henvist til KAG, og hos ca. 1/3 fandtes ingen CAD. (Defineret ved mindst 50 % stenose på mindst 1 ud af 15 segmenter på de tre koronarkar) Hos disse patienter var der kraftigere association mellem D-vitamin mangel end hos de hjertesyge: (se nedenstående figur, højre side) Dette resultat støtter således Melamed et al-'s fund, hvor associationen også var stærkest blandt hjerteraske. Ud fra studiet anbefales et 25-OHD på over 50 nM. Studiet vurderes at være grundig mht. follow up, dataindsamling og korrektion for bias.

(20) Independent Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and 1,25 Dihydroxyvitamin D Levels with All-Cause and Cardiovascular Mortality - Dobnig et al; Arch Intern Med. 2008;168(12) 1340-1349 Tyskland

Zitterman et al. studerer 1 års mortaliteten hos 510 patienter. De 282 patienter har terminalt hjertesvigt, men de resterende 282 er patienter der tidligere (men ikke aktuelt) har deltaget i randomiserede studier med vitamin D tilskud (104 kandidater til transplantation af andet organ end hjertet og 178 er overvægtige, der har deltaget i forløb mhp. vægttab). Studiet genfinder associationen mellem lavt D-vtamin og mortalitet. For 25-OHD er sammenhængen efter kontrol for


confoundere og bias ikke længere signifikant - HR for 25-OHD under 7,09 mikrg/L(17,7 nM) = 1,46 (CI: 0,57-3,78). For Calcitriol er sammenhængen fortsat signifikant med HR for Calcitriol under 16,7 nG/L 41,7 nM) = 3,93 (CI: 1,37-11,55) efter kontrol. Før kontrol er 25-OHD prædiktor for 1 års mortalitet på med HR = 2,76 (1,12-6,26), hvilket ligger tæt op ad tidl. resultater. Calcitriol findes dog i dette studie at være en stærkere prædiktor, muligvis pga. nyresvigt hos en del af patienterne. Det kan være et problem i studiet, at man tager nogle patienter, der tidligere har modtaget D-vitamin som tilskud, og sammenligner dem med nogle der ikke har. Specielt når det disse patienter kan formodes at have en lavere a priori dødelighed (specielt de 104 adipøse) end patienter med terminalt hjertesvigt. Man kan forestille sig, at sidstnævnte gruppe har et højere D-vitaminindhold i blodet alene pga. af den tidligere substitution, og at dette skævvrider undersøgelsen i retning falsk lavere mortalitet ved højt serum 25-OHD. Wolf et al. kigger på en population af nyresyge patienter. Alle patienter i studiet skal netop opstarte hæmodialyse af forskellige årsager. (43 % diabetes, 34 % hypertension og 10 % glomerulopnefrit og 10 % polycystisk nyresygdom) Man ved fra tidligere, at patienter der opstarter hæmodialyse har en højere dødelighed i opstartsfasen, hvorfor denne gruppe er valgt til studiet. Patienter følges i 90 dage. OR for død i 90 dagsperioden for 25-OHD under 10 ng/ml (sv.t 24,9 nM) var 1,9 (CI: 1,3-2,9) før korrektion og 1,6 (CI: 0,8-3,0) efter korrektion. Denne association genfandtes for Calcitriol hvor sammenhængen forblev signifikant efter korrektion for koncentrationer mellem 6-13 pg/ml hvor OR =1,8(CI: 1,1-2,9) og for koncentrationer under 6 pg/ml 1,4 (CI: 0,8-2,3) Som en bi-oplysning for vores studie behandledes nogle at patienterne med aktivt vitamin D. (Der er ikke angivet dosis eller efter hvilke kriterier disse patienter er udvalgt (Ikke randomisering; klinisk skøn), eller om de har fået calcitriol eller syntetisk vitamin D analog. OR for død var for de behandlede 0,6 i forhold til de ubehandlede (CI: 0,37-0,91). Se nedenfor:


(26) Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients - Wolf et al. Kidney Int. 2007 Oct72 (8)1004-1013

Som det ses på figuren er der for de fleste serumkoncentrationer en signifikant forskel mellem behandling med aktivt vitamin D og ikke behandling. Interessant er dog også, at kigger man på de behandlede forsvandt den signifikante association mellem det forud stående D-vitamin niveau og dødelighed, hvilket peger på en reel behandlingseffekt af aktivt vitamin D. I studiet er 78 % vitamin D deficiente. Da der er tale om nyresyge patienter, der har en nefrogen nedsat evne til at hydroxylere 25-OHD er resultaterne ikke generaliserbare til andre patientgrupper eller populationen som sådan.


Randomiseret double blindet studie: (RCT)

I vores litteraturstudium indgår et RCT. I dette studie af Trivedi et al. har man randomiseret 2686 personer over 65 år (en del af personerne består af britiske læger) til behandling med cholecalciferol 100.000 IU 4 gange årligt – sv.t en daglig dosis på ca. 833 IU. (sv.t ca. 20 mirkg/dagligt) eller placebo. (dobbeltblindet) Follow up tid var 5 år. Man lavede intention to treat analyse i studiet. Compliance i studiet for den sidste dosis var 66 %. - Således havde 76 % mindst 80 % complicance (12/15 doser) Studiet viste en mindre dødelighed i den D-vitamin behandlede arm, men ikke signifikant. RR = 0,88 (CI:0,74-1,08) for D-vitaminbehandlede i forhold til placebo. Se nedenstående graf:

(27) Effect of four monthly oral vitamin D(3) (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial - Daksa et al. British Medical Journal. BMJ Vol 326(3) 2003; 326:469

I en prøve taget fra de 2 grupper fandtes en gennemsnit D-vitamin koncentration hos de D-vitamin behandlede på 74,3 nM mod en koncentration på 53,4 nM hos de ikke behandlede. Flest mænd deltog i studiet, (80 %) og langt de fleste dødsfald skete i denne gruppe. Hvis estimatet RR = 0,88 skulle være korrekt kan NNT udregnes som 1/(0,1841-0,1665) = 56,8 = 57 for raske ældre over 65 (5 år). I studiet inviteres i alt 11.120 personer over 65 år, men kun 2686 deltager (24,15 %) Dette kan give problemer med at generalisere undersøgelsen, fordi det muligvis selekterer til at udgangspunktet for sundhed, og dermed D-vitamin er rimeligt højt i undersøgelsen. (De ”dårligste” deltager ikke)


(selektionsbias) Dette postulat underbygges af, at 25-OHD blandt de ikke behandlede, lå på 53,4 nM, hvilket er et højt niveau i forhold til, hvad man ville forvente generelt blandt ældre over 65 år. Eksempelvis fandtes i en dansk undersøgelse fra 2002 (Larsen) at danske ældre over 65 havde et gennemsnitligt 25-OHD på 36 nM, og at 80 % havde vitamin D- mangel. (Se baggrundsafsnittet). Studiet viser en ikke signifikant association mellem mortalitet og tilskud af vitamin D, og ovenstående ville underestimere den reelle effekt generelt blandt ældre. Samme forhold går sig gældende vedr. compliance, som var 66 % for sidste dosis. I øvrigt et veldesignet studie, der er redegjort for hele populationen, og der er follow up på doseringerne af D-vitamin samt deltagerne. Den interne validitet vurderes således høj, omend der som anført kan være problemer med at generalisere resultaterne.

Metaanalysen:

Autier et al. foretog i 2007 en metaanalyse af 18 indbyrdes uafhængige randomiserede studier, inkluderede i alt 57.311 deltagere. Godt halvdelen af disse kom fra et enkelt studie, (jackson et al) og var kvinder. Vitamin D tilskuddet bestod for det meste af cholecalciferol, og de fleste studier var placebokontrollerede. Den gennemsnitlige daglige dosis D-vitamin var 528 IU (13,2 mikrg), og der indgik både studier, hvor interventionen bestod af d-vitamin alene og D-vitamin + calcium. Bortset fra det ovennævnte studie, (27) som indgår i metananalysen havde ingen af de inkluderede studier ”all cause mortality” som endemål, og disse data er i de fleste tilfælde hentet efterfølgende. Follow up tid var i gennemsnit 5,7 år. Deltagerne i de enkelte studier var mellem 33 og 98 år. (de fleste studier er dog foretaget på midaldrende og ældre personer) Metanalysen viser en SRR = 0.93 (CI 0,87-0,99) for de vitaminbehandlede. Kigger man kun på de studier, der har en follow up tid på mere end 3 år (12/18) bliver SRR til 0,92, men er så ikke længere signifikant. Resultaterne ændrer sig ikke når man ser på de studier hvor interventionen bestod af D-vitamin+ calcium, og de studier hvor interventionen består af D-vitamin alene. I 9 af studierne er der foretaget en analyse af serum-25OHD efter interventionen. Ud fra oplysningerne i metananlysen kan man udregne et vægtet gennemsnit, og gør man dette finder man, at den gennemsnitlige værdi for 25-OHD i interventionsgruppen i de 9 studier, der målte denne værdi var 62,8 nM, mens dette gennemsnit i placebogruppen var 28,8 nM. Der er i metanalysen foretaget ”funnel plot”, der ikke viser tegn til publikationsbias. Metaanalysen vurderes at have høj intern troværdighed. Studiet har flere styrker listet nedenfor:

1. Problemstillingen i artiklen er velafgrænset og relevant. 2. Litteratursøgningen er meget grundig og bred 3. Inklusionskriterierne er meget eksakte og krævende bl.a. mht. randomisering på individ

basis. 4. Der er alene i metaanalysen medtaget interventionsstudier, der er indbyrdes uafhængige. 5. Man har lavet funnelplots (der ikke viser tegn til publikationsbias) 6. Der er gjort intention to treat analyse.


Svagheder ved undersøgelsen, knytter sig især til den eksterne troværdighed eller generaliserbarhed:

1. Det er ikke alle undersøgelserne, der er placebo-kontrollerede. 2. Doseringen er forskellig og meget uensartet i de forskellige studier. 3. D-vitamin type er hovedsagelige cholecalciferol, men også ergocalciferol i enkelte studier (I

litteraturen peger visse undersøgelser på en lavere effekt af ergocalciferol) 4. alderen er forkellig (dog generelt ældre) 5. ”follow up” tid er meget varierende 6. Grupperne er meget forskellige i størrelser. 7. Compliance i nogle af studierne er kun 47 %. 8. Især en undersøgelse udgør størstedelen af individerne – og det er kun kvinder.

Metaanalysen viser en SRR 0,93 for mortalitet, hvilket er signifikant med 95 % CI for alle analyser. Det bemærkes dog at den øvre grænse er 0,99, hvilket er meget tæt på 1. NNT kan udregnes fra artiklen til 1/(0,08493-0,08175)=314,5 = 315 i 5,7 år. Undersøgelsen viser ingen negative effekter ved indtag af vitamin D som cholecalciderol i de anførte doser, hvilket dokumenterer at vitamin D er et sikkert præparat at anvende. Særligt vigtigt er det at D-vitamin således næppe skadelige virkninger, som det sås med betacaroten (35).

Studie Studiedata Design Population Intervention/follow up.

Resultater Statistik Bemærkninger

”Independent Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and 1,25 Dihydroxyvitamin D Levels with All-Cause and Cardiovascular Mortality”

Dobnig et al; Arch Intern Med. 2008;168(12) 1340-1349 Tyskland

Prospektivt kohorte studie.

N = 3316, kaukasisk. (mænd og kvinder) Patienter henvist til KAG.

Blodprøve med måling af D-vitamin niveau. (inddelt i niveauer justeret for årstid), Spørgeskema, blodprøver mv. Information fra dødsregister omkring mortalitet og dødsårsag. I gennemsnit 7,7 års follow up.

Statistisk signifikant øget risiko for død i de 2 grupper med laveste D- vitamin indhold.(justeret for confounding) Endnu mere udtalt for koronart raske ved KAG.

HR 2,08(1,6-2,7) for total mortalitet i gruppen med laveste indhold af d-vitamin i forhold til højeste. (justeret for confounding) HR for værdier under 20 ng/mL med HR 2,35(1,48-3,39) sammenlignet med personer > 30 nG/mL

Dårligt til kausal sammenhæng pga. design. Population udelukkende kaukasere. Foretaget på population henvist til KAG. Sammenhæng mellem D-vitamin og cardiovaskulære risikofaktorer blev fundet i studiet og peger på kausal sammenhæng. D-vitamin over 20 nG/ml ? ( 49,9 nM)

”Serum Parathyroid Hormone Is associated with Increased Mortality Independent of 25-Hydroxy Vitamin D statu, Bone Mass and Renal Function in the Frail and Very Old: A Cohort Study”

Sambrook et al; The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89(11)5477-5481 Australien


N=842 (mænd og kvinder) Personer over 65 der bor på ålejehjem eller institution (Patienter sengebundne /Nedsat bnyrefunktion/ primær hyperpara- thyroidisme/ ikke talte engelsk ekskluderet)

Blodprøver ved baseline for PTH, D-vitamin se- calcium ect. Information om mortalitet fra dødsattester. Gennemsnit follow up tid på 31 mdr.

Øget risiko for død ved lavt serum niveau af D-vitamin, men ikke signifikant efter kontrol for confounding. Forhøjet PTH forblev derimod en signifikant prediktor.

HR 0.99 (0,982-0,998) før koorektion for confounding. Værdi efter koorektion angives ikke, men opgives som ikke signifikant.

Ret få i populationen har et normalt indhold af D-vitamin i blodet, hvilket kan give skævvridning ved sammenligning. Svært at adskille PTH og D-vitamin da de er indbyrdes afhængige.




”Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin d level, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality i U.S Adults.”

Glinde et al. Journal of the American Geriatrics Society volume 57, Issue 9 1595-1603 USA

Prospektivt kohortr studie.

NHANES III subpopulation over 65 (en gruppe representativ for USA som helhed, i alt 33994 personer. (alle aldre)

Blodprøver ved baseline. Gennemsnitligt 7.3 års follow up med mortalitet som endpoint.

Invers association mellem D- vitamin niveau og mortalitet. HR=0,95 (0,92 – 0,98) per 10 nM & HR (for personer under 25 Nm) var 1,83 (1,14-2,97)

HR = 0,95 (0,92 – 0,98) per 10 nM og HR (for personer under 25 Nm) var 1,83 (1,14-2,97)

Fra NHANES III database ligesom Melamed et al. - studiet, men med fokus på ældre. (Third National Health And Nutrition Examination Study)

”Vitamin D Supplementation and Total Mortality”

Autier et al Arch Intern Med. 2007;167(16): 1730-1737

Meta analyse af 18 uafhængige randomiserede kliniske studier. Studier oprindeligt beregnet på D-vitamin og osteoporose.

N=57.311 Randomiseret tilskud af d-vitamin – i gennemsnit 528 IU dagligt (300-2000 IU) I gennemsnit follow up på 5,7 år

Signifikant nedsat mortalitet af alle årsager i interventions grupperne under et.

SRR for mortalitet af alle årsager for interventions grupperne under et: 0,93 (0,87-0,99)

Ingen tegn til publikationsbias ved funnelplot. Forskellige doser D-vitamin i studier med forskellig længde og +/- calcium. Ikke primært designet til mortalitet som end point

”25-hydroxyl Vitamin D Levels and the Risk of Mortality in the General Population”

Melamed et al. Arch Inter Med. 2008;168(15) 1629-1637 USA


N= 13.331 (Over 20 år) fra NHANES III

Blodprøver ved baseline. Gennemsnitligt 8.7 års follow up med mortalitet som endpoint.

Laveste koncentration af d-vitamin er signifikant associeret til øget mortalitet (al cause) (koor. for confound.)

HR 1,26 (1,08-1,46) For gruppen med laveste indhold af D-vitamin i blodet i forhold til gruppen med højeste indhold.

Fra NHANES III

”Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients”

Wolf et al. Kidney Int. 2007 Oct72(8)1004-1013 Tyskland

Case-control studie

N=825 Nyopstartede hæmidialyse patienter. 78% med vitamin D mangel.

Blodprøver ved opstart af dialyse. Samler mortalitet efter 90 dage.

Signifikant øget dødeligved ved lavt d-vitamin.

Selekteret population(!) - med mulige påvirkninger i D-vitaminstofskifte. Dog påfaldende hurtig mortalitet(ikke osteoporose?)




”Effect of four monthly oral vitamin D(3) (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial”

Daksa et al. British Medical Journal. BMJ Vol 326(3) 2003; 326:469 UK.

Randomiseret dobbelt blindet placebo-kontrolleret interventions-studie.

N = 2686 over 65 år (65-85) 2037 mænd og 649 kvinder. England.

Interventions- gruppen får 100.000 IU D3 hver 4 mdr i 5 år, (svarer til daglig dosis på ca 800 IU dvs. ca. 20 mikrg. )Kontrol-gruppen får placebo.

Ikke signifikant nedsættelse af total motalitet på 12 %. Analyseres som intention to treat. (opstarter mere end 200 IU behandling mv. ) Compliance mellem 66%-80%

RR = 0,88 (0.75-1.06)

Non-compliance kan være med at til underestimere den mulige optimale positive effekt. Der var relativt få dødstilfælde i perioden (224 versus 247) Et større studie med længere follow up ville være ønskeligt.

”Nutritional status and subsequent mortality in men and women aged 75 years or over living in the community”

Xueli et al. British Journal of Nutrition 2007(98) 593-599 Skotland

Prospektivt kohorte studie

N = 398 Rekrutteret fra Aberdeen, Skotland

Måling af Fe. Vitamin B12, folat, vitamin C og vitamin D ved start. Igennem- snit 69,2 mdr.'s follow up.

Signifikant nedsat dødelighed jo højere koncentration af vitamin D.

HR = 2,22 for laveste fjerdel i forhold til højeste. Liniær sammenhæng. Hastigheden for død i blandt de med lavt D-vitamin er identisk i hele follow up perioden, hvilket delvist peger mod bestående sygdom som årsag. (revers kausation)

Jern, vitamin B12 og folat har ikke betydning for dødelighed. Lavere dødelighed for vitamin C ved høj koncentration i forhold til laveste, men ikke liniær sammenhæng.

”Circulating Calcitriol Concentrations and Total Mortality”

Zittermann et al. Clinical Chemistry 55:6 1163-1170(2009) Tyskland

Prospektivt Kohorte studie.

N = 510 På hjerteafdeling. Ca 2/3 havde hjrtersvigt, 2/3 hypertension. 1/3 IHD, 1/5 diabetes og 17 nyrevigt som diagnoser

1 års endpoint med total mortalitet.

Signifikant liniær sammehæng mellem cirkulær koncentration af calcitriol, også efter confounders. Samme signifikante fund for 25OHD, men ikke signifikant efter koorektion for confounding.

HR = 3,93(1,34-11,55) for calcitriol efter korrektion. HR 1,46 (0,57-3,78) for 25OHD efter korrektion.

Fokuserer primært på cirkulerende calcitriol (den ”aktive” metabolit) og sekundært 25OHD. Brede konfidensintervaller) Selekteret population. Calcitriol koncentration og koncentration af 25OHD findes indbyrdes afhængige. Kort follow up.


Diskussion Ud fra ovenstående resultater/analyse mener vi at kunne drage følgende slutninger vedrørende vores primære forskningsspørgsmål: Er der evidens for sammenhæng mellem D-vitamin status og mortalitet? Ser vi på kohortestudierne, påvises der i disse en klar association mellem D-vitamin niveau i blodet og mortalitet – jo højere D-vitaminniveau des lavere mortalitet. En del af denne sammenhæng som studierne viser, er forårsaget af bias og confounding, således at lavt D-vitamin givetvis a priori er forbundet med dårlig sundhedstilstand, og dermed øget dødelighed (revers causation). Da der i 4 ud af 7 studier fortsat er signifikant sammenhæng mellem lavt D-vitamin og øget mortalitet(efter koorektion), og de øvrige studier peger i samme retning, tyder det på, at der kan være en kausal sammenhæng mellem lavt D-vitamin og øget dødelighed. Studierne er dog qua deres design ikke egnede til at udtale sig om kausale sammenhænge, hvorfor en sådan ikke kan konkluderes. Desuden kan resultaterne skyldes rest bias, der ikke har kunnet korrigeres. Omvendt kunne man ud fra litteraturen postulere, at mangel på D-vitamin er et led i årsagskæden til disse sygdomme/tilstande og derfor ved korrektion for disse reelt underestimerer effekten af D-vitamin. I vores litteratur understøttes dette postulat i 2 uafhængige studier (20, 25) hvor associationen faktisk er stærkest hos de personer, der ikke er syge. D-vitamin findes i studierne at være en stærk prædiktor for død, interessant nok stærkere end øvrige velkendte risikofaktorer som eksempelvis rygning, hypertension, tidl. apoplexi mv. Forfatternes konklusion på kohortestudierne bliver således: D-vitaminmangel er i sig selv en stærk prædiktor for øget mortalitet. Ser vi på de studier, der kan udtale sig om kausal sammenhæng mellem D-vitamin og mortalitet (24, 27) er der i 24 (Autier et al.) evidens for kausal sammenhæng mellem D-vitamin tilskud og nedsat mortalitet. Den lave gennemsnitsdosis anvendt i studiet (20,8 mikg.) set i lyset af den formodede ideelle dosis på 50-70 mikg. kan sammen med den suboptimale compliance samt relativt korte follow up tid på gennemsnitligt 5,7 år tænkes at underestimere den reelle effekt. Studiet er imidlertid et konglomerat af individuelle studier med meget heterogene populationer (alder, køn mv.), som ikke er designet til at belyse effekten på mortaliteten, og bl.a. derfor er det vanskeligt at generalisere undersøgelsens resultater. Der er således en vis evidens for kausal sammenhæng mellem D-vitamin supplement og nedsat mortalitet. Grundet de ovenfor nævnte samt i resultat/analyseafsnittets anførte svagheder ved studiets eksterne troværdighed, er det dog forfatternes holdning, at undersøgelsesresultaterne ikke kan overføres til den generelle befolkning og således ikke kan danne grundlag for ændrede rekommandationer for D-vitamin tilførsel.


En væsentlig pointe i studierne er, at D-vitamin supplement i de anførte doseringer er sikkert at administrere og ikke giver udslag i form af øget dødelighed. Dette går fint i tråd med de i baggrundsafsnittet beskrevne overvejelser omkring tolerabilitet. Det vækker dog stof til eftertanke, at et kohortestudie (Melamed at al. (25)) viser at kurven for overlevelse efter at have fundet lavest mortalitet ved 87,4 nM, faktisk bøjer af og ved værdier højere end ca 120 nM tenderer til at medføre gradvist aftagende overlevelse; en tendens, som dog ikke er signifikant.(se figur side 13) Vi kan ikke ud fra vores litteraturstudie konkludere hvilken dosis D-vitamin, der er optimal for overlevelse. Hvordan skal ovenstående viden integreres i daglig praksis?

Med kendskab til den stærke association mellem D-vitaminmangel og øget mortalitet, anbefaler vi, at patienter, hos hvilke D-vitaminmangel påvises:

1) Lægefagligt 360 grader evalueres og gennemgås mhp. at optimere behandling af kendte sygdomme/tilstande.

2) Undersøges for risikofaktorer/sygdomstilstande associeret med tidlig død således at disse kan behandles.

3) Gives D- vitamin tilskud i form af D3 – vitamin i overensstemmelse med Hoecks anbefalinger omtalt s. 8

4) At D- vitaminniveau således monitoreres og at man tilstræber en serum værdi på ca 87 nM, men undgår værdier over 120 nM.


Perspektivering Der er endnu ikke foretaget tilstrækkelige undersøgelser til at besvare forskningsspørgsmålene i denne opgave fyldestgørende.

For at besvare spørgsmålene mangler der at blive udført dertil designede, tilstrækkeligt store, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede, kliniske studier på populationsniveau.

Disse skal klarlægge effekten på mortaliteten af forskellige doseringer af D-vitamin sammenholdt med respektive serumværdier over tilstrækkelig tid. Studierne kunne med fordel designes til også at belyse effekten af D-vitamin på udvikling og forløb af forskellige sygdomme.

Sådanne studier er ressource- og tidsmæssigt krævende. Omvendt er den potentielle gevinst stor, ikke mindst i et samfundsøkonomisk perspektiv, og forfatterne af denne opgave imødeser derfor resultaterne af sådanne undersøgelser.

Cochrane instituttet har netop udarbejdet en protokol(37), der skal danne baggrund for en omfattende metaanalyse på dette område.


Bilag

Reference

1. Mellanby E. An experimental investigation on rickets. Lancet 1919;196:407.

2. D-vitaminstatus i den danske befolkning bør forbedres udgave, 1. oplag, juli 2004 Copyright: Danmarks Fødevare- og Veterinærforskning

3. Vitamin D intake and vitamin D status of Australians CA Nowson, C Margerison - Medical Journal of

Australia, 2002

4. Nielsen LR, Mosekilde L. D-vitamin og brystkraft. Ugeskr Lager 2007;169:1299-302.

5. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 2001;22:477-501.

6. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81.

7. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC et al. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 2004;291:1999-

2006.

8. Gorham ED, Garland CF, Garland FC et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis. Am J Prev Med 2007;32:210-6.

9. Garland CF, Gorham ED, Mohr SB et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. J Steroid Biochem Mol Biol

2007;103:708-11.

10. Holick MF. Vitamin D: important for prevention of osteoporosis, cardiovascular heart disease, type 1-diabetes, autoimmune diseases, and some cancers. South Med J 2005;98:1024-7.

11. Jorgensen SP, Bartels LE, Agnholt J et al. D-vitamin-insufficiens – en mulig atiologisk faktor ved autoimmune sygdomme. Ugeskr

Lager 2007;169:3655-60.

12. Berk M, Sanders KM, Pasco JA et al. Vitamin D deficiency may play a role in depression. Med Hypotheses 2007;69:1316-9.

13. Mosekilde L, Nielsen LR, Larsen ER et al. Vitamin D-mangel. Definition og pravalens i Danmark. Ugeskr Lager 2005;167:29-33.

14. Ugeskr Læger 171/26-32 22. juni 2009 Overlage Henrik Hey, farmaceut Anne Schmedes, cand.scient. Peer Horn & overlage Ivan Brandslund

15. Horn P, Brandslund I, Schmedes A et al. Effekten af sund skolekost pa udvalgte blodparametre Ugeskr Lager 2009;171:2174-9.

16. Bischoff-Ferrari HA. The 25-hydroxyvitamin D threshold for better health. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:614-9.

17. Heaney RP. The Vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;97:13-9.

18. Maalouf J, Nabulsi M, Vieth R et al. Short- and long-term safety of weekly highdose vitamin D3 supplementation in school

children. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2693-701.

19. European Commision, Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Comittee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D, 2002.

20. Independent Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and 1,25 Dihydroxyvitamin D Levels with All-Cause and

Cardiovascular Mortality - Dobnig et al; Arch Intern Med. 2008;168(12) 1340-1349 Tyskland

21. Serum Parathyroid Hormone Is associated with Increased Mortality Independent of 25-Hydroxy Vitamin D statu, Bone Mass and Renal Function in the Frail and Very Old: A Cohort Study - Sambrook et al; The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89(11)5477-5481 Australien

22. Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin d level, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality i U.S Adults -

Glinde et al.

23. Journal of the American Geriatrics Society volume 57, Issue 9 1595-1603

https://www.mja.com.au/public/issues/177_03_050802/now10763_fm.pdf�


24. Vitamin D Supplementation and Total Mortality - Autier et al Arch Intern Med. 2007;167(16): 1730-1737

25. 25-hydroxyl Vitamin D Levels and the Risk of Mortality in the General Population - Melamed et al. Arch Inter Med. 2008;168(15)

1629-1637

26. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients - Wolf et al. Kidney Int. 2007 Oct72(8)1004-1013

27. Effect of four monthly oral vitamin D(3) (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial - Daksa et al. British Medical Journal. BMJ Vol 326(3) 2003; 326:469

28. Nutritional status and subsequent mortality in men and women aged 75 years or over living in the community - Xueli et al. British

Journal of Nutrition 2007(98) 593-599 Skotland

29. Circulating Calcitriol Concentrations and Total Mortality - Zittermann et al. Clinical Chemistry 55:6 1163-1170(2009)

30. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults (Protocol) - Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, Whitfield K, Wetterslev J, Gluud C, The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2009, Issue 3.

31. H.C. Hoeck Changes in 25-Hydroxyvitamin D3 to oral treatment with vitamin D3 in postmenopausal females with osteoporosis

Osteoporos Int. 2009 Aug;20(8):1329-35. Epub 2008 Dec 13.

32. Af Overlæge, ph.d Pia Eiken, Osteoporoseklinikken, medicinsk enhed I, Hillerød Sygehus , osteoporoseforeningen nov. 2004

33. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients - Wolf et al. Kidney Int. 2007 Oct72(8)1004-1013

34. Use of vitamin D in clinical practice, John J. Canell, MD and Bruce W. Hollis PHD, Alternative medicine review volume 13, number 1 2008

35. Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for revention of gastrointestinal cancers: a systematic

review and meta-analysis. Lancet. 2004;364(9441):1219- 1228.

36. Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289(1):F8-F28.


Protokol

Almenmedicinsk forskningstræning – Århus Titel Vitamin D og mortalitet. Idé / forskningsspørgsmål Er der evidens for sammenhæng mellem D-vitamin status og mortalitet? Baggrund D-vitamins betydning for osteporose har været kendt længe (UFL171/26-32). I de senere år har flere studier indikeret at D-vitaminmangel er associeret til en række sygdomme som fx kræftsygdomme (specielt brystkræft, tyktarmskræft, blærehalskræft), øget tendens til infektion og nedsat immunforsvar (øvre luftvejsinfektioner og lungebetændelse, tuberkulose, type 1 diabetes, inflammatoriske tarmsygdomme, dissemineret sclerose) samt hjertekarsygdomme (iskæmisk kardiovaskulær sygdom, hypertension). Det er muligt, at en bedre D-vitaminstatus kan medvirke til at reducere forekomsten af disse sygdomme. (kilde 2) Det er derfor interessant at se på om der foreligger en overordnet sammenhæng mellem D-vitamin status og mortalitet / overlevelse, i det vi antager mortalitet ultimativt er et hårdt endepunkt for de kendte og ukendte helbredsmæssige sammenhænge knyttet til D-vitamin. Hertil kommer at D-vitamintilskud er ukompliceret at dispensere og billigt. Formål At undersøge, om der er findes en sammenhæng mellem lavt niveau af D-vitamin og øget mortalitet. At sammenfatte den tilgængelige viden om D-vitamins sammenhæng med mortalitet således at vi kan udfærdige nogle klinisk brugbare rekommandationer om opsporing af mangel og sikker dosering af D-vitamintilskud. Materiale og metode Litteraturgennemgang baseret på søgning i databaser.


Pubmedsøgningen med limits:

PubMed A service of the U.S. National Library of Medicine and the National Institutes of Health SearchDatabase nameforSearch termGoClear Limits: published in the last 10 years, Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish Items 1 - 77 of 77

One page. 1:

Association between altitude and mortality in incident dialysis patients. Scragg R, Thadhani R, Camargo CA Jr. JAMA. 2009 Jun 17;301(23):2442-3; author reply 2443. No abstract available.

PMID: 19531780 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Related Articles 2: kun en kommentar til anden artikel.

25-hydroxyvitamin D levels and all-cause mortality. Zittermann A, Grant WB. Arch Intern Med. 2009 Jun 8;169(11):1075-6; author reply 1076. No abstract available.


Related Articles 3:

Premature aging in vitamin D receptor mutant mice. Keisala T, Minasyan A, Lou YR, Zou J, Kalueff AV, Pyykkö I, Tuohimaa P.

J Steroid Biochem Mol Biol. 2009 Jul;115(3-5):91-7. Epub 2009 Mar 31.


Related Articles 4:

Plasma parathyroid hormone and the risk of cardiovascular mortality in the community. Hagström E, Hellman P, Larsson TE, Ingelsson E, Berglund L, Sundström J, Melhus H, Held C, Lind L, Michaëlsson K, Arnlöv J. Circulation. 2009 Jun 2;119(21):2765-71. Epub 2009 May 18.


Related Articles 5: Valgt ud at bruge

Circulating calcitriol concentrations and total mortality.

http://www.pubmed.gov/�

http://www.nlm.nih.gov/�

http://www.nih.gov/�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19531780?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum�

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=link&linkname=pubmed_pubmed&uid=19531780&ordinalpos=1:�









Zittermann A, Schleithoff SS, Frisch S, Götting C, Kuhn J, Koertke H, Kleesiek K, Tenderich G, Koerfer R.

Clin Chem. 2009 Jun;55(6):1163-70. Epub 2009 Apr 9.


Related Articles 6:

Latitude variation in pancreatic cancer mortality in Australia. Neale RE, Youlden DR, Krnjacki L, Kimlin MG, van der Pols JC. Pancreas. 2009 May;38(4):387-90.


Related Articles 7:

Familial tumoral calcinosis: a forty-year follow-up on one family. Carmichael KD, Bynum JA, Evans EB. J Bone Joint Surg Am. 2009 Mar 1;91(3):664-71.


Related Articles 8:

Calcium plus vitamin D supplementation and mortality in postmenopausal women: the Women's Health Initiative calcium-vitamin D randomized controlled trial. LaCroix AZ, Kotchen J, Anderson G, Brzyski R, Cauley JA, Cummings SR, Gass M, Johnson KC, Ko M, Larson J, Manson JE, Stefanick ML, Wactawski-Wende J.

J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 May;64(5):559-67. Epub 2009 Feb 16.


Related Articles 9:

Calcitriol deficiency and 1-year mortality in cardiac transplant recipients. Zittermann A, Schleithoff SS, Götting C, Fuchs U, Kuhn J, Kleesiek K, Tenderich G, Koerfer R.

Transplantation. 2009 Jan 15;87(1):118-24.


Related Articles 10:

Efficacy of a combination of human recombinant erythropoietin + 13-cis-retinoic acid and dihydroxylated vitamin D3 to improve moderate to severe anaemia in low/intermediate risk myelodysplastic syndromes. Ferrero D, Darbesio A, Giai V, Genuardi M, Dellacasa CM, Sorasio R, Bertini M, Boccadoro M.

Br J Haematol. 2009 Feb;144(3):342-9. Epub 2008 Nov 19.

















The survival advantage for haemodialysis patients taking vitamin D is questioned: findings from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Tentori F, Albert JM, Young EW, Blayney MJ, Robinson BM, Pisoni RL, Akiba T, Greenwood RN, Kimata N, Levin NW, Piera LM, Saran R, Wolfe RA, Port FK. Nephrol Dial Transplant. 2009 Mar;24(3):963-72. Epub 2008 Nov 21.



Contributions of 25-hydroxyvitamin D, co-morbidities and bone mass to mortality in Japanese postmenopausal women. Kuroda T, Shiraki M, Tanaka S, Ohta H. Bone. 2009 Jan;44(1):168-72. Epub 2008 Apr 10.



Association of oral calcitriol with improved survival in non-dialysed and dialysed patients with CKD. Negri AL.

Nephrol Dial Transplant. 2009 Feb;24(2):341-4. Epub 2008 Nov 7. Review. No abstract available.



Synergistic antileukemic activity of carnosic acid-rich rosemary extract and the 19-nor Gemini vitamin D analogue in a mouse model of systemic acute myeloid leukemia. Shabtay A, Sharabani H, Barvish Z, Kafka M, Amichay D, Levy J, Sharoni Y, Uskokovic MR, Studzinski GP, Danilenko M. Oncology. 2008;75(3-4):203-14. Epub 2008 Oct 14.



Vitamin D treatment in chronic kidney disease: what we really need to know. Delanaye P, Krzesinski JM, Cavalier E.

Arch Intern Med. 2008 Oct 13;168(18):2045; author reply 2046. No abstract available.



















Vitamin D therapy and reduced mortality in chronic kidney disease. Hari Kumar KV, Modi KD, Jha R.

Arch Intern Med. 2008 Oct 13;168(18):2045-6; author reply 2046. No abstract available.



Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Ravani P, Malberti F, Tripepi G, Pecchini P, Cutrupi S, Pizzini P, Mallamaci F, Zoccali C. Kidney Int. 2009 Jan;75(1):88-95. Epub 2008 Oct 8.



25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. Arch Intern Med. 2008 Aug 11;168(15):1629-37.


Related Articles Free article in PMC | at journal site 19:

Low vitamin d levels predict stroke in patients referred to coronary angiography. Pilz S, Dobnig H, Fischer JE, Wellnitz B, Seelhorst U, Boehm BO, März W.

Stroke. 2008 Sep;39(9):2611-3. Epub 2008 Jul 17.


Related Articles Free article at journal site 20:

Oral active vitamin D is associated with improved survival in hemodialysis patients. Naves-Díaz M, Alvarez-Hernández D, Passlick-Deetjen J, Guinsburg A, Marelli C, Rodriguez-Puyol D, Cannata-Andía JB.

Kidney Int. 2008 Oct;74(8):1070-8. Epub 2008 Jul 16.


Related Articles 21: valgt at bruge

Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Mailliez S, Shahapuni I, Lecaque C, Massy ZA, Choukroun G, Fournier A.

Kidney Int. 2008 Aug;74(3):389; author reply 389. No abstract available.









http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18695076?ordinalpos=18&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum&log$=freejrpmc�



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18635847?ordinalpos=19&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum&log$=freejr�






Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Rouached M, El Kadiri Boutchich S, Al Rifai AM, Garabédian M, Fournier A. Kidney Int. 2008 Aug;74(3):389-90. No abstract available.



C-reactive protein as a prognostic marker for men with androgen-independent prostate cancer: results from the ASCENT trial. Beer TM, Lalani AS, Lee S, Mori M, Eilers KM, Curd JG, Henner WD, Ryan CW, Venner P, Ruether JD, Chi KN; ASCENT Investigators.

Cancer. 2008 Jun;112(11):2377-83.



Dietary supplement use and mortality in a cohort of Swedish men--comments by Boucher. Boucher BJ. Br J Nutr. 2008 Dec;100(6):1345; discussion 1346. Epub 2008 Apr 8. No abstract available.



Use of vitamin D in clinical practice. Cannell JJ, Hollis BW. Altern Med Rev. 2008 Mar;13(1):6-20. Review.



Association of activated vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease. Kovesdy CP, Ahmadzadeh S, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K.

Arch Intern Med. 2008 Feb 25;168(4):397-403.



Vitamin D supplements could add years to life. Lower your risk of death by seven percent with a daily dose of vitamin D. [No authors listed]

Duke Med Health News. 2008 Jan;14(1):9-10. No abstract available.


Related Articles




















28:

Vitamin D deficiency--can old age learn from childhood? Aspray TJ, Francis RM. Age Ageing. 2008 Jan;37(1):6-7. No abstract available.



Japanese Society of Dialysis Therapy treatment guidelines for secondary hyperparathyroidism. Kazama JJ.

Ther Apher Dial. 2007 Oct;11 Suppl 1:S44-7.



Health-economic comparison of paricalcitol, calcitriol and alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism during haemodialysis. Fiedler R.

Clin Drug Investig. 2007;27(12):865-6. No abstract available.



Nonclassical aspects of differential vitamin D receptor activation: implications for survival in patients with chronic kidney disease. Andress D.

Drugs. 2007;67(14):1999-2012. Review.



Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Autier P, Gandini S. Arch Intern Med. 2007 Sep 10;167(16):1730-7. Review.


Related Articles Free article at journal site 33: kommentar til anden artikel.

Can vitamin D reduce total mortality? Giovannucci E.

Arch Intern Med. 2007 Sep 10;167(16):1709-10. No abstract available.





















Relationships between myocardial injury, all-cause mortality, vitamin D, PTH, and biochemical bone turnover markers in older patients with hip fractures. Fisher AA, Southcott EK, Srikusalanukul W, Davis MW, Hickman PE, Potter JM, Smith PN. Ann Clin Lab Sci. 2007 Summer;37(3):222-32.



1,25-dihydroxyvitamin D3 increases the transplantation success of human muscle precursor cells in SCID mice. Stephan L, Bouchentouf M, Mills P, Lafreniere JF, Tremblay JP. Cell Transplant. 2007;16(4):391-402.



Somatostatin, retinoids, melatonin, vitamin D, bromocriptine, and cyclophosphamide in chemotherapy-pretreated patients with advanced lung adenocarcinoma and low performance status. Norsa A, Martino V. Cancer Biother Radiopharm. 2007 Feb;22(1):50-5.



Nutritional status and subsequent all-cause mortality in men and women aged 75 years or over living in the community. Jia X, Aucott LS, McNeill G. Br J Nutr. 2007 Sep;98(3):593-9. Epub 2007 Apr 19.



Death of a dog caused by calcipotriene toxicity. Saedi N, Horn R, Muffoletto B, Wood A.

J Am Acad Dermatol. 2007 Apr;56(4):712-3. No abstract available.




















Double-blinded randomized study of high-dose calcitriol plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in androgen-independent prostate cancer: a report from the ASCENT Investigators. Beer TM, Ryan CW, Venner PM, Petrylak DP, Chatta GS, Ruether JD, Redfern CH, Fehrenbacher L, Saleh MN, Waterhouse DM, Carducci MA, Vicario D, Dreicer R, Higano CS, Ahmann FR, Chi KN, Henner WD, Arroyo A, Clow FW; ASCENT Investigators.

J Clin Oncol. 2007 Feb 20;25(6):669-74.



Season of diagnosis is a predictor of cancer survival. Sun-induced vitamin D may be involved: a possible role of sun-induced Vitamin D. Porojnicu A, Robsahm TE, Berg JP, Moan J. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Mar;103(3-5):675-8. Epub 2007 Jan 16.



An overview of regular dialysis treatment in Japan (as of 31 December 2004). Nakai S, Wada A, Kitaoka T, Shinzato T, Nagura Y, Kikuchi K, Masakane I, Shinoda T, Yamazaki C, Sakai R, Marubayashi S, Morita O, Iseki K, Usami T, Kimata N, Suzuki K, Tabei K, Fushimi K, Miwa N, Yauchi M, Wakai K, Akiba T.

Ther Apher Dial. 2006 Dec;10(6):476-97.



Health-economic comparison of paricalcitol, calcitriol and alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism during haemodialysis. Rosery H, Bergemann R, Marx SE, Boehnke A, Melnick J, Sterz R, Williams L. Clin Drug Investig. 2006;26(11):629-38. Review.



An ecologic study of cancer mortality rates in Spain with respect to indices of solar UVB irradiance and smoking. Grant WB. Int J Cancer. 2007 Mar 1;120(5):1123-8.



















Low serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D in older persons and the risk of nursing home admission. Visser M, Deeg DJ, Puts MT, Seidell JC, Lips P. Am J Clin Nutr. 2006 Sep;84(3):616-22; quiz 671-2.



Vitamin D and cardiovascular disease. Luong KV, Nguyen LT.

Curr Med Chem. 2006;13(20):2443-7. Review.



Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G, Berthold HK, Stehle P, Koerfer R.

Am J Clin Nutr. 2006 Apr;83(4):754-9.



Lower vitamin-D production from solar ultraviolet-B irradiance may explain some differences in cancer survival rates. Grant WB. J Natl Med Assoc. 2006 Mar;98(3):357-64.


Related Articles Free article in PMC 48:

Epidemiology of disease risks in relation to vitamin D insufficiency. Grant WB.

Prog Biophys Mol Biol. 2006 Sep;92(1):65-79. Epub 2006 Feb 28. Review.



Successful treatment of primary refractory anemia with a combination regimen of all-trans retinoic acid, calcitriol, and androgen. Zhang W, Zhou F, Cao X, Cheng Y, He A, Liu J, Ma X, Chen G.

Leuk Res. 2006 Aug;30(8):935-42. Epub 2006 Jan 30.


Related Articles














http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16573299?ordinalpos=47&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum&log$=freepmc�







50:

Another paradigm lost or just a paradox? Corona R. Arch Dermatol. 2005 Dec;141(12):1587-8. No abstract available.



Symptomatic hypocalcaemia and renal impairment associated with bisphosphonate treatment in patients with multiple myeloma. Henley D, Kaye J, Walsh J, Cull G.

Intern Med J. 2005 Dec;35(12):726-8.



Hypocalcemia due to tubular dysfunction in a patient with holoprosencephaly. Negishi M, Kano K, Shimura N, Arisaka O. Clin Exp Nephrol. 2005 Sep;9(3):244-6.



Season of diagnosis is a prognostic factor in Hodgkin's lymphoma: a possible role of sun-induced vitamin D. Porojnicu AC, Robsahm TE, Ree AH, Moan J. Br J Cancer. 2005 Sep 5;93(5):571-4.



Distal renal tubular acidosis: alkali heals osteomalacia and increases net production of 1,25-dihydroxyvitamin D. Wrong O, Henderson JE, Kaye M.

Nephron Physiol. 2005;101(3):p72-6. Epub 2005 Aug 16.



ASCENT: the androgen-independent prostate cancer study of calcitriol enhancing taxotere. Beer TM.

BJU Int. 2005 Sep;96(4):508-13.




















Re: Sun exposure and mortality from melanoma. Kalish RS. J Natl Cancer Inst. 2005 Aug 3;97(15):1158; author reply 1159-62. No abstract available.



Re: Sun exposure and mortality from melanoma. Dellavalle RP, Johnson KR.

J Natl Cancer Inst. 2005 Aug 3;97(15):1158-9; author reply 1159-60. No abstract available. Erratum in: J Natl Cancer Inst. 2006 Dec 6;98(23):1747. Dellavalle, Robert D [corrected to Dellavalle, Robert P].



Responsiveness of human retinoblastoma and neuroblastoma models to a non-calcemic 19-nor Vitamin D analog. Albert DM, Plum LA, Yang W, Marcet M, Lindstrom MJ, Clagett-Dame M, DeLuca HF. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Oct;97(1-2):165-72. Epub 2005 Aug 1.



Dietary and serum vitamins and minerals as predictors of myocardial infarction and stroke in elderly subjects. Marniemi J, Alanen E, Impivaara O, Seppänen R, Hakala P, Rajala T, Rönnemaa T. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2005 Jun;15(3):188-97.



Winter's a wonderland, but dangerous, too. Mortality rates go up during the next few months. To stay healthy, stay warm and vaccinated--and install carbon monoxide detectors. [No authors listed] Harv Health Lett. 2005 Jan;30(3):4-5. No abstract available.



Solar radiation, vitamin D and survival rate of colon cancer in Norway.




















Moan J, Porojnicu AC, Robsahm TE, Dahlback A, Juzeniene A, Tretli S, Grant W. J Photochem Photobiol B. 2005 Mar 1;78(3):189-93.



Sun exposure and mortality from melanoma. Berwick M, Armstrong BK, Ben-Porat L, Fine J, Kricker A, Eberle C, Barnhill R.

J Natl Cancer Inst. 2005 Feb 2;97(3):195-9.



Sunlight and reduced risk of cancer: is the real story vitamin D? Egan KM, Sosman JA, Blot WJ.

J Natl Cancer Inst. 2005 Feb 2;97(3):161-3. No abstract available.



Multiple cycles of intermittent chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer. Beer TM, Garzotto M, Henner WD, Eilers KM, Wersinger EM.

Br J Cancer. 2004 Oct 18;91(8):1425-7.



Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: a pragmatic population-based 3-year intervention study. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang A.

J Bone Miner Res. 2004 Mar;19(3):370-8. Epub 2003 Dec 22.



Intermittent chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer. Beer TM, Garzotto M, Henner WD, Eilers KM, Wersinger EM.

Br J Cancer. 2003 Sep 15;89(6):968-70.



Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy.




















Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. N Engl J Med. 2003 Jul 31;349(5):446-56.



Chemotherapy of prostate cancer: present and future. Trump D, Lau YK.

Curr Urol Rep. 2003 Jun;4(3):229-32. Review.



Weekly high-dose calcitriol and docetaxel in metastatic androgen-independent prostate cancer. Beer TM, Eilers KM, Garzotto M, Egorin MJ, Lowe BA, Henner WD. J Clin Oncol. 2003 Jan 1;21(1):123-8.



25-hydroxyvitamin D-1alpha-hydroxylase in normal and malignant colon tissue. Tangpricha V, Flanagan JN, Whitlatch LW, Tseng CC, Chen TC, Holt PR, Lipkin MS, Holick MF. Lancet. 2001 May 26;357(9269):1673-4.



Development of acute erythremia from myelodysplastic syndrome after treatment with 1,25-dihydroxyvitamin D(3). Kizaki M, Takayama N, Kawai Y, Okamoto S, Ikeda Y. Am J Hematol. 2001 Jul;67(3):215-6. No abstract available.



Oncogenic osteomalacia. Rapoport J. Isr Med Assoc J. 2000 Dec;2(12):942-3. No abstract available.



















Severe hypercalcemia and solitary hepatic mass as initial manifestation of primary hepatic lymphoma. Nan DN, Fernández-Ayala M, Terán E, Parra JA, Fariñas MC. Liver. 2001 Apr;21(2):159-60. No abstract available.



Effectiveness of activated vitamin D3 on improving prognosis of osteosarcoma patients. Nozaki T, Kusuzaki K, Takeshita H, Nakamura S, Hashiguchi S, Murata H, Hirasawa Y.

Oncol Rep. 2001 Mar-Apr;8(2):321-4.



Severe hypercalcaemia with normal serum calcitriol in a diabetic patient with chronic renal failure, autoimmune hepatitis and disseminated tuberculosis. Yen TH, Huang JY, Wu CH, Lee KF, Huang CC.

Nephrol Dial Transplant. 2000 Dec;15(12):2046-9. No abstract available.



Commentary on the Women's Health Initiative. McGowan JA, Pottern L.

Maturitas. 2000 Feb 15;34(2):109-12.



Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: variable expressivity of maternal illness during pregnancy and unusual presentation with infantile cholestasis and hypocalcaemia. Ibdah JA, Dasouki MJ, Strauss AW. J Inherit Metab Dis. 1999 Oct;22(7):811-4.


Related Articles

Items 1 - 77 of 77 Review: 8

Items 1 - 8 of 8

One page. 1:

















Association of oral calcitriol with improved survival in non-dialysed and dialysed patients with CKD. Negri AL. Nephrol Dial Transplant. 2009 Feb;24(2):341-4. Epub 2008 Nov 7. Review. No abstract available.


Related Articles 2:

Use of vitamin D in clinical practice. Cannell JJ, Hollis BW.

Altern Med Rev. 2008 Mar;13(1):6-20. Review.



Nonclassical aspects of differential vitamin D receptor activation: implications for survival in patients with chronic kidney disease. Andress D.

Drugs. 2007;67(14):1999-2012. Review.


Related Articles 4:

Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Autier P, Gandini S. Arch Intern Med. 2007 Sep 10;167(16):1730-7. Review.



Health-economic comparison of paricalcitol, calcitriol and alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism during haemodialysis. Rosery H, Bergemann R, Marx SE, Boehnke A, Melnick J, Sterz R, Williams L. Clin Drug Investig. 2006;26(11):629-38. Review.


Related Articles 6:

Vitamin D and cardiovascular disease. Luong KV, Nguyen LT.

Curr Med Chem. 2006;13(20):2443-7. Review.


Related Articles




















7:

Epidemiology of disease risks in relation to vitamin D insufficiency. Grant WB. Prog Biophys Mol Biol. 2006 Sep;92(1):65-79. Epub 2006 Feb 28. Review.


Related Articles 8:

Chemotherapy of prostate cancer: present and future. Trump D, Lau YK. Curr Urol Rep. 2003 Jun;4(3):229-32. Review.


Related Articles

Items 1 - 8 of 8 One page.





”vitamin d og mortalitet” - aarhus universitetd-vitamin kan desuden optages fra kosten som d2...

Documents