„Úvod do toxikologie a...
TRANSCRIPT
1
Doc. Ing. Petr Kačer Ph.D.
Ústav Organické Technologie
Fakulta Chemické Technologie
č. dv. 77 případně 79 (budova A)
E-mail: [email protected]
Tel: 220 444 156
„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“
VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA
„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“
Pravidla “hry“:
2 zápočtové testy 1 x Obecná toxikologie
1 x Speciální toxikologie + ekologie
Projekt Referát na ústní zkoušku
Zkouška 0. termín 15. - 19. 12.
leden a začátek února - středa 8.30 h, 9.00 h … atd.
LITERATURA (informační zdroje):
Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky: J. Horák a kol.http://nakladatelství.vscht.cz/ - elektronická verze
Farmakologie a toxikologie: H. Lüllmann a kol.
Jedy, drogy, léky: J. Mann
Léky, drogy, jedy: T. Stone
Praktický medicinský slovník: M. Vokurka
http://www.euromedcine.eu/
„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“ „TOXIKOLOGIE“ NA VŠCHT
• Důkaz a stanonovení toxinů v různých biologických matricích
Staphylococcus Aureus Enterotoxin B (SEB)
• Toxikologie léčiv
strukturní analýza metabolitů hmotnostně spektrometrickou analýzou
• Diagnostika rozsahu poškození plic u pacientů z Asbestózou a Silikózou
• Behaviorální studie – MDMA potomci
„TOXIKOLOGIE“ – “čím se zabývá?”
Definice:
TOXIKOLOGIE je věda studující interakce jedů s biologickými systémy.
Z řeckého τοξικον (toxikon), což značí jedovou substanci, do které byla
namáčena špička šípů, řecké τοξικοσ (toxikos) značí luk
Jed Biologický systém
Xenobiotikum Biologický systém
I.
II.
„TOXIKOLOGIE“ – na jaké úrovni?
Definice:
TOXIKOLOGIE je věda studující interakce xenobiotik s biologickými systémy
Xenobiotikum Biologický systém
a to na všech úrovních - molekulárníbuněčnéorgánovécelého organismu(sociální – celospolečenské)
XENOBIOTIKUM => xenos = cizí; bios = život
= látky, které nevznikají v lidském organismu
2
TOXIKOLOGIE => interdisciplinární obor
Studium struktury a povahy toxické látky analytická chemiefyzikální chemie.
Studium mechanismu toxického účinku biologiepatofyziologie histologiegenetikyfarmakologie
Studium výskytu v životním prostředí ekologie,botaniky, zemědělstvíveterinární medicíny.
Studium prevence a léčbě otrav klinické lékařské obory
„TOXIKOLOGIE“ – vymezení disciplíny „TOXIKOLOGIE“ – pod-obory
KOMPLEXNÍ CHARAKTER
teoretické obory
experimentální obory
klinické obory
formální děleníhranice nejasná
OBECNÁ TOXIKOLOGIE (versus SPECIÁLNÍ TOXIKOLOGIE)
obecné principy interakce xenobiotika s organismem
interakce konkrétníhoxenobiotika s organismem
• TOXIKOLOGIE LÉČIV• PRŮMYSLOVÁ TOXIKOLOGIE• TOXIKOLOGIE ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ• SOUDNÍ TOXIKOLOGIE
• VETERINÁRNÍ TOXIKOLOGIE• VOJENSKÁ TOKIKOLOGIE
• EXPERIMENTÁLNÍ TOXIKOLOGIE• KLINICKÁ TOXIKOLOGIE
• PREDIKČNÍ TOXIKOLOGIE
• ANALYTICKÁ TOXIKOLOGIE
Aureolus Philippus TheoprastusBombastus von Hohenheim
Paracelsus(1493-1541)
„TOXIKOLOGIE“ - počátek
„ Pouze dávka rozhoduje,
je-li látka jedem “
„Chceme-li správně vyložit každý jed,
copak tedy není jedem? Všechny věci
jsou jed a nic není bez jedu, pouze
dávka rozhoduje, že věc není jedem“
Základní axiom toxikologie
JED
DEFINICE:
Jako jed tedy označujeme látku, která vpravena do organismu nebo na organismus
v relativně malém množství a působící chemicky nebo fyzikálně-chemicky, je sto
vážně poškodit organismus nebo přivodit dokonce i smrt.
NaCl LD95 = 2.5 g.kg-1 =>= 200 g / člověk
Destilovaná voda LD95 = 150 g.kg-1 =>= 11 l / člověk
Botulotoxin LD95 = 300 pg.kg-1 =>
(100 g ideálně rozdávkovaných by spolehlivěstačilo k vyhubení celého lidstva) BOTULOTOXN
DÁVKA
Dosis lat.
= množství látky, která vstupuje do organismu a dostává do systémového
oběhu (krevní cirkulace)
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST:
Podíl dávky xenobiotika, který se dostane do krevního oběhu
F = M / D = > ‹ 0 , 1 ›
M – množství, které se dostane do krve, D - dávka
ÚČINEKDÁVKA KONCENTRACE
DÁVKA
• množství látky, které do organismu vstoupilo
(parametr biologické . dostupnosti)
• závisí na množství (koncentraci) xenobiotika v místě vstupu do rganismu,
• době expozice,
• aplikační cestě,
• tělesné aktivitě jedince,
• zdravotním stavu jedince (játra,ledviny)...
látky se v toxikologii konvenčně dělí do několika kategorií podle dávky,
která je schopna usmrtit dospělého člověka (70 kg)
Pozn. – toto platí pro akutní účinek
3
DÁVKA
D
Á
V
K
A
D
Á
V
K
A
KONCENTRACE ÚČINEKDÁVKA
D. LETÁLNI LETHAL DOSE LD
D. TOXICKÁ TOXIC DOSE TD
D. EFEKTIVNÍ EFFECTIVE DOSE ED
D. PRAHOVÁ
D. PODPRAHOVÁ
Vymezení dávek je dáno jejich účinkem, který je závislí ne jejich koncentraci v místějejich působení – KONCENTRACE V MÍSTĚ PÚSOBENÍ (RECEPTOR)
DÁVKA
KONCENTRACE ÚČINEKDÁVKA
Česká legiskativa – třídí TOXICKÉ LÁTKY:
1/ T+ SILNĚ TOXICKÉ LD = < 25 mg / kg
2/ T TOXICKÉ LD = 25 - 200 mg / kg
3/ Xn ŠKODLIVÉ LD = 200 - 2000 mg / kg
- PODLE AKUTNÍ TOXICITY
- ZJEDNODUŠENÁ TŘÍSTUPŇOVÁ ŠKÁLA
(KONVENČNÍ ŠKÁLA – ŠESTIISTUPŇOVÁ)
STUPNICE TOXICITY CHEMICKÝCH LÁTEK
1. PRAKTICKY NETOXICKÉ LD = > 15 000 mg/kg > 1 litr
BaSO4
2. MÁLO TOXICKÉ LD = 5 – 10 000 mg/kg 0,05 - 1 litr
Ethanol
3. MÍRNĚ TOXICKÉ LD = 500 – 5 000 mg/kg 0,05 – 0.5 litru
NaCl, FeSO4
4. SILNĚ TOXICKÉ LD = 50 – 500 mg/kg lžička – 0,05 litru
Methanol, Cd2+, Pb2+
5. EXTRÉMNĚ TOXICKÉ LD = 50 – 500 mg/kg 7 kapek – lžička
BaCO3
6. SUPERTOXICKÉ LD = 50 – 500 mg/kg stopové množství
AKUTNÍ versus CHRONICKÁ OTRAVA
AKUTNÍ OTRAVA - jednorázový přívod většího množství jedu
- příznaky se objeví náhle
- bezprostřední ohrožení života
- poškození organismu často reverzibilní
CHRONICKÁ OTRAVA - opakovaný, často dlouhodobý přívod menšíchdávek jedu do organismu
- obraz otravy se rozvíjí pomalu
- příznaky se liší od příznaků a. o. (vyvoláno shodnou l.)
- život není bezprostředně ohrožen
- často irreverzibilní poškození organismu
Základní hypotéza klinické TOXIKOLOGIE:
„Existuje přímý vztah mezi koncentrací látky a toxický účinkem“
RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
RECEPTOR
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
XENOBIOTIKUM
KOMPLEXXENOBIOTIKUM - RECEPTOR
EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ
INICIACE
MANIFESTACE
TOXIKOLOGICKÝ EFEKT
Regulační mechanismy organismu
Interakce s receptoryjiných typů
4
VZTAH MEZI KONCENTRACÍ (DÁVKOU) A ÚČINKEM (VAZBOU)
f C(VAZBA) f c(ÚČINEK) f D(ÚČINEK)
OBECNÁ TOXIKOLOGIE
• Zabývá se obecné principy interakce léčiva s organismem
I. TOXIKOKINETIKA - zabývá se osudem xenobiotika v organismu
- časové hledisko
„CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“
II. TOXIKODYNAMIKA - zabývá se mechanismem působené xenobiotikav organismu
„CO DĚLÁ LÉČIVO S ORGANISMEM“
- CO dělá xenobiotikum ÚČINEK
- JAK to xenobiotikum dělá MECHANISMUS Ú.
KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ
TOXIKOKINETIKA
resorbcedistribucebiotransformaceexkrece
TOXIKODYNAMIKA
účinekmechanismus účinku
XENOBIOTIKUM ORGANISMUS
INTERAKCE
VZTAH mezi TOXIKOKINETIKOU a TOXIKODYNAMIKOU RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
RECEPTOR
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
XENOBIOTIKUM
KOMPLEXXENOBIOTIKUM - RECEPTOR
EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ
INICIACE
MANIFESTACE
TOXIKOLOGICKÝ EFEKT
Regulační mechanismy organismu
Interakce s receptoryjiných typů
TOXIKOKINETIKA • studuje osud látky v organismu• „co dělá organismus s léčivem“• časové hledisko
DISTRIBUCEcílová tkáňs receptory
různé tkáně "depo"
ABSORPCE ELIMINACE
BIOTRANSFORMACE
systémová cirkulace
A B
„osud látky v organismu“:
je určován
fyzikálně-chemickévlastnosti látky
existující strukturyorganismu
I.
II.
ADME - SYSTÉM
AdsorpceDistribuceMetabolismus (biotransformace)Eliminace
Adsorpce - proces převodu xenobotika z místa vstupu do systémového krevního oběhu
Dynamické procesy
Distribuce - proces při němž dochází k rozdělení (rozptýlení) xenobiotika z krevního řečiště do jednoho nebo více kompartmentů, tkánínebo orgánů
Metabolismus - přeměna xenobiotika v živém organismu na jinou sloučeninu(y)(biotransformace) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického
původu
Eliminace - proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů z krevného(exkrece) oběhu do vnějšího prostředí
KINETIKA&
ROVNOVÁHA
ADME PROCESY
5
FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ VLASTNOSTI XENOBIOTIK)
1. MOLEKULOVÁ HMOTNOST – Mw xenobiotik 200 - 1000 g.mol-1
s rostoucí Mw roste odpor k přestupu přes membrány
2. POLARITA – polárnější látky rychleji eliminovány z organismu
3. STEREOSPECIFITA – biotransformační enzymy nejsou racemické
4. ROZPUSTNOST – látka je účinná pokud je alespoň částečně rozpustnározdělovací koeficient = colej/cvoda
5. IONIZACE – většina xenobiotik slabé báze nebo slabé kyselinyIonizovaná forma xenobiotika – není schopna procházet lipofilními membránamiNeionizovaná forma xenobiotika – přechází přes lipofilní membránu
Čím je pH vyšší (zásaditější), tím je vyšší ionizace slabých kyselinČím je pH nižší (kyselejší), tím je vyšší ionizace slabých zásad
6. VAZBA NA BÍLKOVINY – Čím vyšší je afinita látky tím větší je vazba na bílkovinyČím větší je vazba, tím déle setrvává látka v organismu (prodlužuje se účinek)
STRUKTURY NA STRANĚ ORGANISMU – BUNĚČNÉ MEMBRÁNY
Fofolipidová dvojvrstva (8 nm);
Amfifilní charakter;
Vodné prostředí – „self-assembling“
Složení: glycerol, mastné kyseliny, H3PO4další skupina (cholin - lecithin,
inositol, serin)
FOSFOLIPIDOVÁ DVOJVRSTVA
• HYDROFÓBNÍ STŘED (= LIPOFILNÍ) – neprostupný pro polární a nabité částice
(Apolární - nabité částice - prostupují dobře)
• INTEGRÁLNÍ PROTEINY (např. receptory, transportní molekuly)
VNĚJŠÍ TĚLESNÉ BARIÉRY BARIÉRY MEZI KRVÍ A TKÁNĚMI
Kapilární síťSliznice
TRANSPORT PŘES
MEMBRÁNY
Předpokladem resorpce léčiv je jejich průnik do buněk (b. organel)
Různé mechanismy
transportu
PROSTUP BIOLOGICKÝMI MEMBRÁNAMI
PASIVNÍ TRANSPORT – nevyžaduje přísun energie– hnací silou koncentrační rozdíl
AKTIVNÍ TRANSPORT - vyžaduje přísun energie- možný i proti koncentračnímu gradientu
i DIFUZE
ii TRANSPORTNÍ SYSTÉM
iii VEZIKULÁRNÍ TRANSPORT
A/ TRANSCYTÓZA
B/ ENDOCYTÓZA
C/ EXOCYTÓZA
DIFUZE
Lipofilní látka Hydrofilní látka
• Lipofilní látky jsou schopny přestupovat z extracelulárního prostoru do b. membrány a následně do cytosolu
Extracel. prostor
CytosolB. membrána
• Směr a rychlost prostupuzávisí na poměrech koncentrací ve vodních prostředích
• FICKůV ZÁKONČím větší je koncentrační gradient, tím větší je difundované množství léčiva za časovou jednotku
• Pro hydrofilní látky je b. membrána neprostupná
6
AKTIVNÍ TRANSPORT Extracel. prostor
CytosolB. membrána
Některá léčiva překonávají membránovou bariérunezávisle na svých fyz.-chem. vlastnostech (lipofilii)
TRANSPORTNÍ SYSTÉM
Látka musí mít AFINITU (schopnost vazby)
kLátka s afinitou k transportnímu syst. kompetitivní inhibice
Látka s afinitou k transportnímu systému
Látka bez afinity k transportnímu systému
Aktivní transport (spotřeba energie, proti koncentračnímu spádu)
Afinitu mají pouze léčiva s podobnými vlastnostmi jakofyziologický substrát transportního systému
VEZIKULÁRNÍ TRANSPORTExtracel. prostor
CytosolB. membránaENDOCYTÓZA ZPROSTŘEDKOVANÁ
RECEPTORY
Vytvoření komplexu RX a transport k dalšímRX – shlukování následované vchlípením a zaškrcením
Vezikula cíleně předá svůj obsah b. organelám
Afinita k receptoru; nezávisí na gradientu
TRANSCYTÓZA i TRANSPORT DO EXTRACEL. PROSTORU
ii SPOJENÍ S LYZOSOMY ZA TVORBYFAGOLYZOSOMŮ A TRANSPORTOVANÁLÁTKA JE ODBOURÁNA
CESTY VSTUPU XENOBIOTIK DO ORGANISMU
XENOBIOTIKUM vstupuje do organismu různými způsoby, nejčastěji:
1) INHALACE (= vdechování)
2) PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)
3) TRANSDERMÁLNÍ (kůží)
4) Další cesty mají význam pouze v EXPERIMENTÁLNÍ TOXIKOLOGII
• Intravenózní (do žíly)• Subkutální (pod kůži)• Intramuskulární (do svalu)• Intraperitoneální (do břišní dutiny)• ad.
• Působení LOKÁLNÍ (místní, topické)• Působení CELKOVÉ (systémové)
„FIRST PASS EFFECT“ – účinek prvního průchodu játry
Proces během něhož se léčivo z GIT (!?)
dostává do jater (hlavní orgán metabolismu)
kde se do různého stupně metabolizuje dříve,
než se dostane do krevního oběhu.
játra
vrátnice
ENTERÁLNÍ APLIKACE
• ENTERÁLNÍ (prostřednictvím GIT)• PARENTERÁLNÍ (mimo GIT)
Enteron = střevoPara = vedle
ENTERÁLNÍ APLIKACE – absorbce sliznicemi GIT
- SUBLINGVÁLNÍ (= pod jazyk)
- silně prokrvená sliznice dutiny ústní
- neprochází játry
- PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)
- žaludeční sliznicí - (pH > 1-2)absorbce lipofilních nedisociovaných látek (např. ethanol)
- tenké střevo – hlavní místo absorpce (pH = slabě bazické)
INHALACE (vstup vdechováním)
Vstup pro: plynypáry kapalinkapičky aerosolu
• Plíce silně prokrvené• Neprochází játry
Nejčastější vstup pro xenobiotika v průmyslu
VSTUP OČNÍ SLIZNICÍ
7
TRANSDERMÁLNÍ (kůží)
LIPOFILNÍ XENOBIOTIKUM
• snadný průchod přes buněčné membrány
HYDROFILNÍ XENOBIOTIKUM
• průchod kanálky potních a mazových žláz
Faktory ovlivňujíví prostup kůži:- vlhkost kůže- teplota- věk
Polární aprotická rozpouštědla +
Dimethylsulfoxid (DMSO)
ABSORPCE (resorpce)
• PROCES POHYBU LÁTKY Z MÍSTA PODÁNÍ DO SYSTÉMOVÉ CIRKULACE
• Látka musí opakovaně pronikat přes b. membrány
• RYCHLOST a ROZSAH ABSORPCE závisí: lipofilitěionizacipHvelikosti molekul atd.
RYCHLOST ABSORPCE = je určována ABSORPČNÍ KONSTANTOU (1. řád – většinou)
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (bioavailability) - stupeň přestupu látkyF = < 0 ,1 >
ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE(exponenciální funkce)
KINETIKA 1. ŘÁDU
Fickův zákon
t0,5
ABSORPCE (resorpce)
RYCHLOST ABSORPCE:
• množství XENOBIOTIKA resorbované za časovou jednotku
= ADSORPČNÍ KONSTANTA
• čas, za který je resorbována polovina aktuálněpřítomného xenobiotika
= RESORPČNÍ POLOČAS
ka
DISTRIBUCE
• PROCES PŘI NĚMŽ DOCHÁZÍ K ROZPTÝLENÍ
XEMOBIOTIKA Z KREVNÍHO ŘEČIŠTĚ DO
JEDNOHO NEBO VÍCE KOMPARTMENTŮ
• Pouze do určitých kompartmentů může XENOBIOTIKUM proniknout == DISTRIBUČNÍ PROSTOR
• Mírou kapacity distribučního prostoru je –DISTRIBUČNÍ OBJEM – Vd [l]
ČLOVĚK – 75 kg
Plazma 4% těl. hm. (3l)Intracelulární v. 8% těl. hm. (6l)Extracelulární v. 17% těl. hm. (12l)CELKOVÁ v. 60% těl. hm. (45l)
VAZBA NA BÍLKOVINY (Distribuce)
Molekuly xenobiotika se mohou v krvi vázat na četnébílkovinné molekuly → komplex X-B
ALBUMINβ-globulinyKyselé glykoproteinydalší vykazují substrátovou specifitu.
Vazba je rychlá a reverzibilní: X + B ↔ LB
Význam:
1/ pouze volné xenobiotikum vyvolává účinek
2/ volné xenobiotikum určuje rychlost eliminace
• představuje DEPO, které oslabuje intenzitu, zpomaluje eliminaci a prodlužuje účinek
BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)
přeměna xenobiotika v živém organismu na
jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná
biochemickými procesy enzymatického původu
Xenobiotika (většinou) podléhají v organismu metabolickým
procesům – biotransformují se, vzniklé metabolity
jsou následně eliminovány
PŘI BIOTRANSFORMACI DOCHÁZÍ:
1/ ztráta biologické aktivity
2/ zvýšení polarity (hydrofility) – usnadnění eliminace močí
8
BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)
Hlavní orgán m. - játra
v. portae – 1 100 ml/mina. hepatica - 350 ml/min
30 % srdečníhominutového výdaje
přítomnost velkéhomnožství enzymů
CYTOCHROM P 450
Oxidace, hydroxylace atd.
Zvýšení hydrofilie
Eliminace
krev žlučXenobiotikum Konjugát
Metabolit
Metabolit
bioaktivace
bioinaktivace
bioinaktivace
bioinaktivace
BIOTRANSFORMACE (obvykle 2 fáze)´i) chemické přeměny
(oxidace, redukce, hydrolýza atd.)
ii) konjugace s endogenními látkami (k. glukuronová atd.)
BIOTRANSFORMACE
LÉČIVO → METABOLIT → KONJUGÁT
= cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč)
• ENZYMATICKÉ REAKCE
• OXIDACE• REDUKCE• HYDROLÝZY• ad.
oxidoreduktázytransferázyhydrolázylyázyizomerázyligázý
RR
ROH
R OR O
OHOXIDACE rozvětvenéřetězce -obtížnější
Oepoxid
COOHCOOH
COOHCOOH
β-oxidace
BIOTRANSFORMACE – KONJUGACE
OH
O
OH
OH
OH
COOH
OOH
OH
OHOH
HOOC
Kyselina β-D-glukuronová
NH
NH2
HOOC
OSH
O
NH
COOH
γ-glutamyl-cysteinyl-glycin
GLUTATHION
KONJUGACE (s endogenními látkami)
= cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč)
KYSELINA GLUKURONOVÁ(nejčastější ≈ nejdůležitější)
GLUTATHION(konjugace s elektrofilními látkami)
KYSELINA SÍROVÁad.
ENTEROHEPATÁLNÍ CYKLUS
tenké střevo
Konjugace
játra
Eliminace žlučí
β-glukoridináza
glukuronová kyselina
Xenobiotikum
KONJUGOVANÉXENOBIOTIKUM
Glukuronidy s Mw > 300 preferují přestup do žluče
Glukuronidy s Mw < 300 preferují přestup do krve a jsou odvedeny do ledvin a eliminovány
XENOBIOTIKA PODSTUPUJÍCÍ E-H. CYKLUS
SE VYLUČUJÍ POMALU (př. DIGITOXIN)
ELIMINACE (EXKRECE)
• proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitůz krevného oběhu do vnějšího prostředí
Většina xenobiotik se vylučuje ve formě svých metabolitů (méně často v nezměněné formě) tzv. renální eliminací tj. ledvinami (močí)
Pasivně – glomelurální filtrace (< 5 000 Da)
Aktivně – sekreční mechanismus (aktivní transport)
Hydrofilní látky se zpětně neresorbují a jsou rychle renálně eliminovány
Možnost „zpětné resorpce“
ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE(exponenciální funkce)
KINETIKA 1. ŘÁDU (výjimečně 0. řád - Ethanol
Fickův zákon
ELIMINAČNÍ POLOČAS:
Doba, za kterou se sníží koncentrace xenobiotika
na polovinu původní hodnoty
t0,5
EXKRECE
RYCHLOST ELIMINACE:
= množství X. eliminovaného za časovou jednotku
= charakterizována ELIMINAČNÍ KONSTANTA ka
9
CLEARENCE
= objem krve (plazmy) očištěný od látky za časovou jednotku [ objem / čas ]
= KONSTANTA
ELIMINAČNÍ KONSTANTA
EXKRECE
CL = D / AUC
kE= CL / Vd
AUC = F . D / CL
F = b. dostupnostD = dávkaCL = clearence
AREA UNDER CURVE:
AREA UNDER CURVE – PLOCHA POD KŘIVKOU
MEKMinimální efektivníkoncentrace
TKToxická koncentrace
AUCPlocha pod křivkou
Intenzita účinkuRozdíl mezi MÚ a MEK
Terapeutická šířeRozdíl mezi TK a MEK
• jednorázové podání F = AUC p.o./AUC i.v. AUC = F.D/CL
PŘÍVODNÍ A ELIMINAČNÍ CESTY XENOBIOTIKČASOVÝ PRŮBĚH KONCENTRACÍ
XENOBIOTIKA V PLAZMĚ
Aktuální koncentrace je výsledkem invazea
paralelně probíhající eliminace
MÍSTA ZÁSAHU XENOBIOTIK
XENOBIOTIKA zasahujíspecifická místa v organimu - místa pro fyziologické
substráty - a tím zasahují doživotních funkcí
CÍLOVÉ STRUKTURY PRO ZÁSAH XENOBIOTIK:
BÍLKOVINY• RECEPTORY = vazebná místa pro mediátory• TRANSPORTÉRY • ENZYMY
NUKLEOVÉ KYSELINYLIPIDYSACHARIDY
MECHANISMUS ÚČINKU
Účinek xenobiotika je dán změnou biochemických a fyziologických funkcí organismu
1/ Nespecifický mechanismus účinku
-„nereceptorový“- není dán interakcí se specifickým místem v organismu
- A/ Působení na základě svých fyzikálně-chemických vlastnostínapř. narkotický účinek některých centrálních anestetik
- B/ Zprostředkované mechanismy účinku např., ovlivnění pH v žaludku, účinky neresorbovatelných pryskyřic atd.
2/ Specifický mechanismus účinku
Interakce se specificky uspořádanými místy organismu (receptor příp. další struktury)
10
RECEPTORRECEPTOROVÁ TEORIE
RECEPTOR - specializovaná buněčná komponenta, s kterou xenobiotikum interaguje (reaguje) a tím navozuje specifickou odpověď organismu
Makromolekulární komponenta (většinou bílkovina)
Receptoryzajišťují specifickou vazbu s látkou (ligand), přičemž po jejím navázání navodíbiologické pochody (transdukce signálu), které nakonec vyústí v sledovaný efekt
Přirozené aktivátory receptorů – řada endogenních látek: hormonyneurotransmiteryautakoidyrůstové faktory atd.
RECEPTORRECEPTOROVÁ TEORIE
LOKALIZACE RECEPTORŮ
- buněčná membrána- extracelulárně- intracelulární přenašeč- membrány subcelulárních struktur
RECEPTOR
R + X RXXENOBIOTIKUM
KOMPLEX XENOBIOTIKUM-RECEPTOR
EFEKT
Vazba RF je reverzibilní
po splnění úlohy se R a X oddělí a receptor je znovu k dispozici fyziologickému substrátu nebo XENOBIOTIKU (shodnému nebo jinému)
AGONISTÉ versus ANTAGONISTÉ
AGONISTA - látka, která aktivuje receptor podobně jako endogenní substrátANTAGONISTA - látka, která inhibuje účinku endogenních látek (příp. účinku agonistů)
AGONISTÉ - působí jako specifické (fyziologické)mediátory
- působí ve velmi nízkých koncentracích- vykazují stereoselektivitu- saturabilitu (zvýšení koncentrace substrátu nad jistou hladinu jižnezvýší účinek)
- lze je blokovat ANTAGONISTY
ANTAGONISTÉ - působí jako specifické blokátoryreceptorů
- blokace působení fyziol. substrátu
ÚČINNÁLÁTKA
NEÚČINNÁLÁTKA
ANTAGONISMUS=
PROTICHŮDNÉ PŮSOBENÍ
RECEPTOROVÁ KONCEPCE
Každé xenobiotikum má ve vztahu k receptoru dvě základní vlastnosti:
A/ AFINITA – „vazebnost“ - schopnost vazby na receptor
B/ VNITŘNÍ AKTIVITA – schopnost vyvolat účinek (schopnost aktivovat receptor)
R- receptorF – xenobiotikumRF – komplex receptor-léčivo
ToxikodynamickýToxikodynamický úúččinekinek
receptor
molekula(droga, substrát) komplex droga/receptor
PPřřííklad komplexu droga/receptorklad komplexu droga/receptor
Receptor:Receptor:CyklofilinCyklofilin AA
Droga:Droga:Cyklosporin ACyklosporin A
Mechanismus Mechanismus úúččinkuinku:: konformakonformaččnníí zmzměěna vyvolna vyvoláá biochemickou reakci:biochemickou reakci:komplex cyklosporin A / komplex cyklosporin A / cyklofilincyklofilin A blokuje produkci A blokuje produkci interleukinuinterleukinu--2,který je 2,který je rrůůstovým faktorem Tstovým faktorem T--lymfocytlymfocytůů. T. T--lymfocyty (blymfocyty (bíílléé krvinky) jsou odpovkrvinky) jsou odpověědndnéé za za imunitu organismu. imunitu organismu.
Princip zámku a klíče
11
Typy vazeb v komplexu léčivo - receptor
Kovalentní vazba (společný elektronový pár)
- pevná, irreversibilní
- léčiva se s receptorem váží kovalentně jen výjimečně
Nekovalentní vazba (nevytváří se společný elektronový obal)
- reverzibilní
- typická pro léčiva (většinou více kontaktních míst)
1. elektrostatická vazba
ion – ion interakce (rel. vysoká pevnost, daleký dosah)dipól – ion interakcedipól-dipól interakce
Van der Waals síly – malá síla
Hydrofóbní inetrakce
2.
3.
Typy vazeb v komplexu xenobiotikum - receptor
Receptory = makromolekuly, jejichž fyziologickým úkolem
je vázat biologicky účinné látky a převádět tuto vazbu na
efekt
1. Receptory spřažené s G proteinem
(7 transmembránových domén proteinů uspořádaných do kruhu v jehož středu se váže transmiter+ G protein = protein ležící na intracelulárnístraněmembrány, který po aktivaci ovlivňuje další struktrury
2. Iontový kanál řízený ligandem
3. Enzym řízený ligandem
4. Receptory regulující syntézu n
VZTAH MEZI KONCENTRACÍ A ÚČINKEM (VAZBOU)
Při postupném zvyšování koncentrace látky po stále konstantních přírůstcíchse přírůstek účinku stále snižuje až se asymptoticky blíží 0 (maximální účinnákoncentrace)
EC50 koncentrace, která vyvolá polovinumaximálního možného účinku
ECMAXRozsah koncentrací, v němž se děj odehrává.
A a B shodná vnitřní aktvitaA > 10 * B afinitaB = C afinita, B > C vniřní aktivitaD = B = C afinita, nízká vnitřní aktivita
K. DUALISTA
A = B = CAGONISTÉ
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA- afinita + vnitřní aktivita- aktivátor
ANTAGONISTA- afinita- blokátor
DUALISTA- afinita- nizká vnitřní aktivita
KOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS
Soutěž 2 substrátů o 1 recepční místo
1. AGONISTA2. ANTAGONISTA
Podmínka – reversibilní vazba obou na receptor
Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látekobsadí receptor
Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazeníreceptoru (efekt versus blokáda) – každá látka může být vytěsněna vysokou koncentrací druhé
Využití v terapii intoxikací – otrava → antidotum
NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS
2 substráty působí na 2 různá recepční místa(různé receptory)
R1 R2
F2F1
EfektÚčinek nekompetitivního
antagonisty nelze odstranit
vysokými koncentracemi
agonisty
A - agonistaB – nekompetitivní antagonistaR - receptor
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA- afinita + vnitřní aktivita- aktivátor
ANTAGONISTA- afinita- blokátor
DUALISTA- afinita- nizká vnitřní aktivita
KOMPETITIVNÍ DUALISMUS
2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitoupůsobí na 1 recepční místo
Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek:
1/ působí jako agonista – aktivuje receptor2/ působí jako antagonista – blokuje receptor
pro působení jiného agonisty
A - agonistaB - kompetitivní dualistaR - receptor
IREVERSIBILNÍ ANATGONISMUS
Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a (dlouhodobě)
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA- afinita + vnitřní aktivita- aktivátor
ANTAGONISTA- afinita- blokátor
DUALISTA- afinita- nizká vnitřní aktivita
12
ALOSTERICKÝ ANTAGONISMUS
Alosterický antagonista se váže mimo vlastníoblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která sníží jeho afinitu vůči agonistovi.
ALOSTERICKÝ SYNERGISMUS
Alosterický synergista se váže mimo vlastníoblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči agonistovi.
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA- afinita + vnitřní aktivita- aktivátor
ANTAGONISTA- afinita- blokátor
DUALISTA- afinita- nizká vnitřní aktivita
FUNKČNÍ ANTAGONISMUS
Dva agonisté na dvou různých receptorechovlivňují tutéž funkci, ale protichůdně
Funkční antagonismus je realizován prostřednictvím různých dějů, která nemajístejná maxima, ale jen opačný směr nelzevýslednou reakci zcela predikovat(tak jako u kompetitivního antagonismu)
CHEMICKÝ ANTAGONISMUS
Látka snižuje koncentraci agonisty jeho chem.přeměnou např. tvorbou komplexů
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA- afinita + vnitřní aktivita- aktivátor
ANTAGONISTA- afinita- blokátor
DUALISTA- afinita- nizká vnitřní aktivita
RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
RECEPTOR
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
XENOBIOTIKUM
KOMPLEXXENOBIOTIKUM - RECEPTOR
EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ
INICIACE
MANIFESTACE
TOXIKOLOGICKÝ EFEKT
Regulační mechanismy organismu
Interakce s receptoryjiných typů
VZTAH MEZI KONCENTRACÍ (DÁVKOU) A ÚČINKEM (VAZBOU)
f c(VAZBA) f c(ÚČINEK) f D(ÚČINEK)
VYJADŘOVÁNÍ ÚČINNOSTI A TOXICITY
Parametry dávek, účinnosti a toxicity
ED – „Effective dose“ – terapeutická dávka
TD – „Toxic dose“ – toxická dávka
LD – „Lethal dose“ – smrtelná dávka
• Hmotnostní jednotky přepočtené na jednotku hmotnosti experimentálního objektu
• Druh (kmen), pohlaví zvířete a aplikační cesta
• Dolní index udává – velikost skupiny, na které byla dávka hodnocena
Střední TOXICKÁ dávka –TD50
Statisticky zjištěné parametry
Orientační hodnota
Na člověka nelze přepočítat
ZJIŠŤOVÁNÍ TOXICITY LÁTEK
14 000 000 LÁTEK
CAS
Experimenty na živých zvířatech
TESTY in vitro
TESTY in vivo
AKUTNÍM TESTY - jednorázové podání
statisticky významný souborpozorování - 2 týdnyaplikační cesta
SUBAKUTNÍ TESTY - subchronické ( 28 – 90 dní)
exponovaná versus kontrolní skupina
CHROICKÉ TESTY - celý život (2 roky)
EPIDEMIOLOGICKÉSTUDIE
ZJIŠŤOVÁNÍ ÚROVNĚEXPOZICE
13
REAKCE ORGANISMU NA XENOBIOTIKUM
2. Faktory týkající se pacienta
Odpověď organismu na podané léčivo ovlivňuje řada faktorů:
a/ věkb/ pohlavíc/ tělesná konstituced/ typ nervové soustavye/ průběh a povaha onemocněníf/ psychický stav pacienta
1. Faktory týkající se léčiva a jeho podání
Dávka, aplikační cesta, ADME systém
ÚČINKY XENOBIOTIK PŘI OPAKOVANÉM PODÁVÁNÍ
• opakovaný vstup XENOBIOTIKA, aniž se mění kvalita nebo intenzita účinku• při opakovaném podávání XENOBIOTIKA se reakce organismu postupně mění
KUMULACE = postupné hromadění XENOBIOTIKA (při jeho dlouhodobém nebo opakovaném opakovaném vstupu do organismu
- většinou u xenobiotik, která se pomalu metabolizují
- nebezpečí překročení letální hladiny – kumulativní otrava
TOLERANCE = návyk; pomalé, postupné snižování účinků opakovaných dávek xenobiotika rozvíjející se v delším časovém období (dny, týdny)
- původního účinku je dosaženo pouze při zvyšování dávek
TACHYFYLAXE = velmi rychlé oslabování účinků opakovaných dávek podávanýchv krátkých časových intervalech (efedrin)
NENORMÁLNÍ REAKCE NA LÉČIVA
Normoergická reakce – pacient reaguje na xenobiotikum tak, jak na základězkušenosti předpokládáme
Hyperergická reakce - je normální svou kvalitou, ale přehnaná svou intenzitou
Hypoergická reakce - je normální svou kvalitou, ale nízká svou intenzitou- slabá, nevýrazná reakce
Individuální variabilita
ALERGICKÉ REAKCE - nejen kvantitativně, ale především kvalitativně odlišné reakceorganismu na vstupující XENOBIOTIKUM
- vyvolány již velmi malými dávkami
ALERGICKÉ REAKCE
• reakce imunitního systému
PROTILÁTKAANTIGEN
• získány vždy po předchozím kontaktu pacienta s Xenobiotikem nebo látkou blízkou
• nadměrná imunitní odpověď způsobí tkáňovépoškození
HAPTEN (xenobiotikum) + bílkovinná makromolekulaAktivaceT-lymfocytů
1/ Anafylaktický šok
2/ Cytotoxická reakce
3/ Vaskulitida vyvolaná imunokomplexy
4/ Dermatitidy
XENOBIOTIKA a těhotenství (laktace)
Teratogenita
Odhad rizika – při vstupu xenobiotika v průběhu těhotenství
• doba vstupu
• prostup xenobiotika placentou
• teratogenita xenobiotika
LAKTACE
odstavení
ÚČINKY XENOBIOTIK
A/ Předávkování
B/ Zvýšená citlivost
C/ Chybějící specifita
ŮČINEK
1/ Přímý toxický účinek (orgánová toxicita)
2/ Biochemický účinek (inhibice enzymů)
3/ Imunotoxicita
4/ Teratogenita
5/ Mutagenita
6/ Karcinogenita
14
PŘÍMÝ TOXICKÝ ÚČINEK
• XENOBIOTIKUM bez vazby na receptor poškozuje organismus
k. šťavelová - krystalizace ve formě vápenatých solí ledvináchmechanické poškození
sulfonamidy - - ɩɩ -
siné kyseliny a zásady
• ORGÁOVÁ TOXICITA
poškození konkrétní tkáně – nefrotoxicita, neurotoxicita, hepatotoxicita, ad.
BIOCHEMICKÝ ÚČINEK (inhibice enzymů)
• ovlivnění biochemických dějů v organismu a následně životních funkcí
S + E ↔ [ S - E]
[ S - E] ↔ P + E
S = substrátE = enzymP = produkt
AKTIVNÍ MÍSTO ENZYMU
BLOKACE
SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) ÚÚČČINEKINEK
receptor
molekula(droga, substrát)
komplex droga - receptor
PPřřííklad komplexu droga klad komplexu droga -- receptorreceptor
Receptor:Receptor:CyklofilinCyklofilin AA
Droga:Droga:Cyklosporin ACyklosporin A
Mechanismus Mechanismus úúččinku =inku =>> konformakonformaččnníí zmzměěna vyvolna vyvoláá biochemickou reakci:biochemickou reakci:komplex cyklosporin A komplex cyklosporin A -- cyklofilincyklofilin A blokuje produkci A blokuje produkci interleukinuinterleukinu--2,2,který je rkterý je růůstovým faktorem Tstovým faktorem T--lymfocytlymfocytůů(T(T--lymfocyty (blymfocyty (bíílléé krvinky) jsou odpovkrvinky) jsou odpověědndnéé za imunitu organismu)za imunitu organismu)
Princip zámku a klíče
IMUNOTOXICITA
ANAFYLAKTICKÝ ŠOK
Specifické protilátky IgE se váží na receptory na povrchu žírných buněk
uvolnění HISTAMINU pokles krevního tlakuotok hrtanubronchospasmusdermatitidaspontánní odchod stolice
CYTOTOXICKÁ REAKCE
KOMPLE XENOBIOTIKUM-PROTILÁTKA povrch krevních buněk
aktivace komplementu, který vyvolá rozpad buněčné membrány a
zánik buňky
XENOBIOTIKA v těhotenství
15
IMUNOTOXICITA
VASKULITIDA
KOMPLE XENOBIOTIKUM-PROTILÁTKA cévní stěna
aktivace komplementu, který vyvolá zánět cévní stěny
DERMATITIDA
ZÁNĚTY NA KŮŽI
DÝCHACÍOBTÍŽE
…..
ANAFYLAKTICKÝ ŠOK
IMUNOSUPRESE
OzonPCBbenzen
ALERGICKÁ REAKCE
Bílé krvinkyŽírné buňky
AkrylátyPyly, prachy …
TERATOGENITA
NH
NH
O
OO O N
H
NH
O
OOO
(R)-thalidoimid (S)-thalidoimid
CONTERGAN
H
HOOC
HOOC
N
O
O(S)-N-ftalylaparagová kyselina
TERATOGEN
POŠKOZENÍ EMBRYO, PLOD
MALFORMACE
- vznik malformací vyvíjejícího se embrya
vedoucích ke vzniku vrozených
(kongenitálních) vývojových vad
- organogeneze, fetogeneze (18. - (90.) - 150. den)
MUTAGENITA
POŠKOZENÍ GENETICKÉ INFORMACE
POŠKOZENÍ DNA
- mechanismus účinku – neobjasněnost
(reakce NK s reaktivními molekulami)
- vede ke změně dědičné (genetické) informace na úrovni DNA
(týká se buď genů, nebo celého chromozómu)
- zánik buňky, porucha funkce
- zásah pohlavní buňky - přenos na potomstvo
KARCINOGENITA
POŠKOZENÍ GENETICKÉ INFORMACE
POŠKOZENÍ DNA
- vyvolání nádorového bujení
- opožděná reakce látek - iniciátorů - se kterými musí spolupůsobit látky - promotoři- iniciátor - látka, poškozující buňku, ale neschopné samy vyvolat rakovinné bujení- promotor - přídatný faktor, který rovněž sám o sobě nevede ke vzniku r. b.- kompletní karcinogeny
- doba latence 20 - 30 let
- 90 % - vliv prostředí a potravy10 % - genetické vlivy, viry, ozáření - primární karcinogen
-„prolátka“ - biotransformace ---> vznik kancerogenu (benzen)
BUNĚČNÁ KOMUNIKACE
Pro integritu organismu je nezbytná existence soustavy zajišťující komunikaci mezi jeho jednotlivými základními součástmi (buňkami).
Hlavní způsoby komunikace:
1/ NEUROTRANSMISNÍ = přenos nervového vzruchu
2/ HORMONÁLNÍ = signální specifické látky (hormony)
3/ AUTAKOIDNÍ = tkáňové působky
NERVOVÉ ŘÍZENÍ
HUMORÁLNÍ ŘÍZENÍ
nadřazené
podřízené
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
NEURON – nervová buňka
Základní funkce neuronu:
1/ vznik akčního potenciálu v axonu
2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuronb) na (svalovou) buňku
VzrušivostVodivost
16
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
VZRUCH – „jednotka přenášené informace“
Základní funkce neuronu:
1/ vznik akčního potenciálu v axonu
2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuronb) na (svalovou) buňku
VzrušivostVodivost
PŘENOS VZRUCHU NA NEURONU
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
PŘENOS VZRUCHU MEZINEURONY (MEZI NEURONEM A BUŇKOU)
SYNAPSE – štěrbina mezi neuronynebo neuronem a buňkou – přenos vzruchu chemicky - mediátor
NEUROTRANSMISE
NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU
NEUROTRANSMISE
1 - syntéza neurotransmiteru (NT) 2 - skladování NT ve vezikulách 3 - uvolněníNT do synapse exocytózou – impulsem je akční potenciál (vstup Ca2+) 4 – specificképůsobení NT na receptorech 5 – ukončení funkce NT – následujícími způsoby:
A difúze NT do synapse
B vstup NT do buněk cílového orgánu → rozklad
C zpětné vychytání NT do presynaptického zakončení
6 – Degradace a vyloučeníve formě k. vanilmandlové
NEUROTRANSMITERY
ON
+O
ACETYLCHOLIN
OH
OH
NH
OH
OH
OH
NH2
OH
ADRENALIN NORADRENALIN
Enzymatická degradace a uvolnění mediátoru
ACHE enzymatická degradace =
ACETYLCHOLINESTERÁZA - ACHE
A + NA enzymatická degradace =
KATECHOL-O-METHYLTRANSFERÁZA
(COMT)
MONOAMINOOXIDÁZA (MAO)
REGULACE A ŘÍZENÍ ORGANISMU
REGULACE A ŘÍZENÍ ORGANISMU
NERVOVÁ SOUSTAVA
CNS – mozek + mícha+PERIFERNÍ NERVOVÝ SYSTÉM:
1/ SOMATICKÝ N.S.
2/ VEGETATIVNÍ N.S.
SYMPATIKUS
ENDOKRINNÍ SYSTÉM PARASYMPATIKUS
PERIFERNÍ ČÁST VNS
- VEGETATIVNÍ NERVY- VEGETATIVNÍ GANGLIA
SympatikusParasympatikus
[ Ganglion = uzlinky - nahromadění synapsí ]
1/ vedení vzruchu 2/ přenos vzruchu
MEDIÁTORY PŘENOSU VZRUCHU
1/ ACETYLCHOLIN ganglia S a Pzakončení P
2/ NORADRENALIN zakončení S
Syntéza m. - v těle neuronu
Ukládání m. - do vezikul, které putují do n. zakončení
Výdej m. - exocytózou vezikul po depolarizaci
17
OH
OHNH2
DOPAMIN
Prekursor syntézy adrenalinu a noradrenalinu
Výskyt: neurony sympatikudřeň nadledvin
Funkce: neuromediátor
receptory: dopaminové receptoryD1, D2, ad.
Účinky: extrapyramidální motorika(modulace)
dráždění ke zvracení
inhibice uvolňování prolaktinu
HISTAMIN
BIOGENNÍ AMIN – vyskytuje se téměř ve všech tkáních
Neurotransmiter v mozku
Uvolňuje se při alergických reakcích
Uvolňuje se při tkáňovém poškození
Dva typy receptorů H1 a H2
Je uvolňován řadou podnětů, které poškozují buňky a tkáně (chlad, ozáření, mechanické poškození)
Dilatace drobných cév (zarudnutí kůže)Pokles krevního tlakuZvyšení permeability cévDráždí nervová zakončení (svědění)
NH
NNH2
NH
OH
NH2SEROTONIN
5-hydroxytryptamin
Výskyt: GIT, CNS, krevní destičky
Funkce: neuromediátor
Serotoninové receptory: 5-HT1 (3 podtypy)5-HT2, 5-HT3, 5-HT4
Účinky: Kardiovaskulární systém (komplexníúčinky na různých místech i protichůdné účinky)
GIT (zvyšuje střevní motilitu)
CNS (antidepresivní, anxiolytický, antiemetický, „poloha vědomí“)
PROSTAGLANDINYTROMBOXANPROSTACYKLINLEUKOTRIENY
- Vznikají v organismu z k. arachidonové(k. ikosatetraenová – C20, 4 x C=C)
- Běžný stavební prvek fosfolipidů v b. membránách a uvolňuje se působením fosfolipázy A2. Slouží pak jako substrát procyklooxigenázy a lipoxygenázy.
IKOSANOIDY
SYMPATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM
Účinek mediátorů na postsynaptickéstruktury sympatiku
AKTIVACE SYMPATIKU
= reakce umožňující rychle dosáhnout stavunejvyšší výkonnosti (agrese, útěk)
• silná aktivace kosterního svalstva (O2 + živiny)• stoupá frekvence a síla srdečních stahů• stoupá prokrvení kosterních svalů• vazokonstrikce periferních cév• utlumení střevní peristaltiky• stažení sfinkterů• játra uvolňová glukózy (glykogen)• tuková tkáň uvolňuje mastné kyseliny• bronchy jsou rozšířené (stoupá dechový objem a dodávka O2 do krve
• potní žlázy (vlhké ruce) vyjímka ACH (ne NA)
PARASYMPATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM
Účinek mediátorů na postsynaptickéstruktury parasympatiku
AKTIVACE SYMPATIKU= reguluje procesy spojené s přívodem energie a
jejím hromaděním (příjem potravy, trávení)
• nízký dechový objem (bronchy zúženy)• nízká frekvence a síla srdečních stahů• stoupá sekrece slin a střevních šťáv• zvýšení střevní peristaltiky• snížení tonu svěračů• zvýšení napětí stěny močového měchýře• zúžení zornic, akomodace čočky
18
OH
OHNH2
DOPAMIN
Prekursor syntézy adrenalinu a noradrenalinu
Výskyt: neurony sympatikudřeň nadledvin
Funkce: neuromediátor
receptory: dopaminové receptoryD1, D2, ad.
Účinky: extrapyramidální motorika(modulace)
dráždění ke zvracení
inhibice uvolňování prolaktinu
HISTAMIN
BIOGENNÍ AMIN – vyskytuje se téměř ve všech tkáních
Neurotransmiter v mozku
Uvolňuje se při alergických reakcích
Uvolňuje se při tkáňovém poškození
Dva typy receptorů H1 a H2
Je uvolňován řadou podnětů, které poškozují buňky a tkáně (chlad, ozáření, mechanické poškození)
Dilatace drobných cév (zarudnutí kůže)Pokles krevního tlakuZvyšení permeability cévDráždí nervová zakončení (svědění)
NH
NNH2
NH
OH
NH2SEROTONIN
5-hydroxytryptamin
Výskyt: GIT, CNS, krevní destičky
Funkce: neuromediátor
Serotoninové receptory: 5-HT1 (3 podtypy)5-HT2, 5-HT3, 5-HT4
Účinky: Kardiovaskulární systém (komplexníúčinky na různých místech i protichůdné účinky)
GIT (zvyšuje střevní motilitu)
CNS (antidepresivní, anxiolytický, antiemetický, „poloha vědomí“)
PROSTAGLANDINYTROMBOXANPROSTACYKLINLEUKOTRIENY
- Vznikají v organismu z k. arachidonové(k. ikosatetraenová – C20, 4 x C=C)
- Běžný stavební prvek fosfolipidů v b. membránách a uvolňuje se působením fosfolipázy A2. Slouží pak jako substrát procyklooxigenázy a lipoxygenázy.
IKOSANOIDY
ETHYLALKOHOLpsychotropní účinky
Nespecifický mechanismus účinku
OH O OH
O
Resorpce z GIT: žaludektenké střevo
- v nezměněné podobě
Distribuce: do všech orgánůMetabolismus: v játrech
Množství ethanolu v krvi:
Požitý EtOH [g] / Hmotnost . F = [‰] EtOH v krvi
F - muži = 0.68; - ženy = 0.55
0.03 – 0.1 ‰ - Fyziologická hladina0.3 – 0.5 ‰ - Nefyziologická hladina0.5 – 1.0 ‰ - Podnapilost1.0 – 1.5 ‰ - Mírný stupeň opilosti 1.5 – 2.0 ‰ - Střední stupeň opilosti2.0 – 3.0 ‰ - Těžký stupeň opilosti3.0 a více ‰ - Akutní otrava
AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcíexcitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace
ETHYLALKOHOLpsychotropní účinky
AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcíexcitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace
Infúze glukózy s přiměřenýmmnožstvím inzulínu
Sedativně-hypnotická látka
= Terapie akutní intoxikace EtOH
= Terapie chronického alkoholismu
Dlouhodobý proces
Apomorfin – navození podmíněného zvracecího reflexuDisulfiram ANTABUS – AAR (aversní antabusová reakce)
– inhibice metabolismu ETOH (stádium CH3CH=O)Akamprosát – snižuje touhu po alkoholu – „anticraving effect“
AlkoholismusOrgánové, psychické a osobnostní změnyGastritida, cirhóza jater, polyneuritida,kardiopatie
19
NIKOTIN
Alkaloid obsažený v tabáku
Agonista ACH-receptorů (Ganglia S a P, příčně pruhovaná svalovina)
Vegetativní ganglia
• zvýšená sekrece žaludečních šťáv• zvýšená střevní činnost – „defekační efekt“• ovlivnění krevního tlaku• odstranění pocitu hladu (glykogen + MK)• „tichý stres“ – metabolismus• antidiuretický efekt• zvýšená dechová frekvence• zvyšuje se citlivost (tlak, teplo, bolest)• podráždění centra pro zvracení• „svalová kocovina“ (nervosvalová ploténka)
NÁSLEDKY KOUŘENÍ TABÁKU
Sušené a fermentované listy Nicotiana tabacum
• kouření, šňupání a žvýkání
• spalování tabáku – inhalace > 4000 sloučenin
• 8 s od první inhalace nikotin detekovatelný v mozku
Abstinenční příznaky:
• nervozita• snížená schopnost koncentrace• zvýšení tělesné hmotnosti
MSDS - Bezpečnostní listy
• Material Safety Data Sheets
• informace o nebezpečnosti látky, způsobu nakládání s ní, způsoby prvnípomoci při zasažení, způsobu hašení, likvidace atd.
• zdroje: výrobci chemikáliíknihovny (VŠCHT)internet
www.msdssearch.com www.sigmaaldrich.com
1Chemical Product and Company Identification2Composition, Information on Ingredients3Hazards Identification4First Aid Measures5Fire Fighting Measures6Accidental Release Measures7Handling and Storage8Exposure Controls, Personal Protection9Physical and Chemical Properties
10Stability and Reactivity11Toxicological Information12Ecological Information13Disposal Considerations14Transport Information15Regulatory Information16Other Information
MSDS - Bezpečnostní list
SOURCE PUBLICATION
DATABASISDISTRIBUTION
CAS
CAS REGISTRY NUMBER
NH
NH
OO
NH2+
OHO
OH
HOCH2OH
OH
TETRODOTOXINE
CAS RN 12334-45-1
S-SENTENCES
S1: Keep locked up.S2: Keep out of the reach of children.S3: Keep in a cool place.S4: Keep away from living quarters.S5: Keep contents under ... (appropriate liquid to be specified by the
manufacturer).
……………….……………….
20
Extremely flammable…….…….
R12:Highly flammableR11:FlammableR10:Explosive when mixed with combustible material.R9:Contact with combustible material may cause fire.R8:May cause fire.R7:Explosive with or without contact with air.R6:Heating may cause an explosion.R5:Forms very sensitive explosive metallic compounds.R4:Extreme risk of explosion by shock, friction, fire or other sources of ignition.R3:Risk of explosion by shock, friction, fire or other sources of ignition.R2:Explosive when dry.R1:
R-SENTENCES TDLo – Toxic Dose Low; the lowest dose in an animal study at which toxic effects occur; LCLo – Lethal Concentration Low; the lowest concentration in an animal study at which lethality occurs. LDLo - Lethal Dose Low; the lowest dose in an animal study at which lethality occurs; TCLo - Toxic Concentration Low; the lowest concentration in an animal study at which toxic effects occur. TD50 - Toxic Dose 50; the dose in an animal study at which toxic effects occur at 50% of the exposed organisms; LC50 - Lethal Concentration 50; it tells how much of a substance (concentration) is needed to kill half of a group of experimental organisms in a given time. LD50 - Lethal Dose 50; the dose of a toxicant or microbe that will kill 50 percent of the test organisms within a designated period. TC50 - Toxic Concentration 50; the concentration in an animal study at which toxic effects occur at 50% of the exposed organisms.
NOAEL - No Observable Adverse Effect Level; An exposure level at which there are no statistically or biologically significant increases in the frequency or severity of adverse effects between the exposed population and its appropriate control; some effects may be produced at this level, but they are not considered as adverse, or as precursors to adverse effects.
LOAEL - Lowest Observed Adverse Effect Level; The lowest level of a stressor that causes statistically and biologically significant differences in test samples as compared to other samples subjected to no stressor.
TL –Threshold Limit; Time-weighted average pollutant concentration values, exposure beyond which is likely to adversely affect human health.
TLV - Threshold Limit Value; The concentration of a substance to which an average person can be repeatedly exposed without adverse effects.
LOD - Limit of Detection; The minimum concentration of a substance being analyzed that has a 99 percent probability of being identified.
LOC – Level of Concern; The concentration in air of an extremely hazardous substance above which there may be serious immediate health effects to anyone exposed to it for short periods;
LE - Lifetime Exposure; Total amount of exposure to a substance that a human would receive in a lifetime (usually assumed to be 70 years).
TLV-TWA -Time weighted average, based on an allowable exposure averaged over a normal 8-hour workday or 40-hour work- week; TLV-STEL -Short-term exposure limit or maximum concentration for a brief specified period of time, depending on a specific chemical; TLV-C -Ceiling Exposure Limit or maximum exposure concentration not to be exceeded under any circumstances.
ANTIDOTA
Physostigmine x atropineNaloxon x opioidsFlumazenil x benzodiazepinesFragments of antibodies x cardiotonic glycosidesN-acetylcystein x paracetamol
Chelates x heavy metalsEDTA x Pb
Dimerkaprol x Lewisit
Deferoxamin x iron
D-peniclamine x copper