axl homology modeling
DESCRIPTION
Axl homology modeling. Mgr. Juraj Dobiaš. Mollard , A.; Warner, S. L.; Call, L. T.; Wade, M. L.; Bearss , J. J.; Verma, A.; Sharma, S.; Vankayalapati , H.; Bearss , D. J. ACS Med. Chem. Lett . 2, 2011 , 907 – 912. Modelovanie prote ínov. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Axl homology modeling
Mgr. Juraj Dobiaš
Mollard, A.; Warner, S. L.; Call, L. T.; Wade, M. L.; Bearss, J. J.; Verma, A.; Sharma, S.; Vankayalapati, H.; Bearss, D. J. ACS Med. Chem. Lett. 2, 2011, 907 – 912.
Modelovanie proteínov• štrukúra určuje vlastnosti proteínu, predikcie medzimolekulových
interakcii• najdostupnejšia experimentálna informácia – primárna sekvencia• náročný výpočet energie systému – aproximácie• stupne voľnosti, energetická hyperplocha• Východisko: využitie vyriešených štruktúr ako templátov
Sekvencia a hľadanie templátov
• Local enviroment• Planarita peptidovej väzby• Väzbové dĺžky, uhly• Dokovaním známych inhibítorov
Validatácia
Ramachandran plot
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors
• Hologický model – Mer, c-Met, • Dokovanie knižnice vlastných látok a biologické testovanie: Lead skelet
• metylén – 0.75 µM• morfolín > 10 µM – “lack of desolvation”• metylamín + N-metylpiperidín – 0.42 µM – stabilita, toxicita
33, 44 µM 2 - 6 µM
N
N
NH
F
NO
FCl
N
N
NH
N
N
FCl
Prvotné SAR na pyrimidíne
• Kľúčová pozícia• Skúšali rôzne elektrón akceptorné skupiny – malý progres• Preto SAR 5 pozície – bez úspechu – málo miesta
Sulfón amidove inhibítory• „Scafold hopping“• Chelatácia Mg2+
• Validácia modelu – korelácia• Väčšia in vivo aktivita – iný cieľ
Selektivita• Pokusy o vynútenie selektivity voči aurorám:
• Zavedenie lipofilných skupín do blízkosti gatekeeper-u (Axl Pro, Aurora Glu) - málo miesta – strata Axl inhibičnej aktivity• Zámena N-dimetyl za lipofilnejší pyrolidinyl alebo N-cyklopropyl – slabé zvýšenie Axl aktivity, Aurora bez zmeny• Priame spojenie - bez zmeny selektivity• Metylácia amínového linkeru – strata aktivity – konformácia• Meta substitúcia – strata aktivity
N
NCl
NH
NN
HN
SO
O
R
NNH
R:
Záver• Vytvorili funkčný homologický model.• Našli novú lead štruktúru.• Zavedením sulfónamidovej skupiny získali nanomolárne inhibítory.• Inhibítory vykazujú značnú neselektivitu, najmä voči Aurore TK.• Pracujú na vývoji nových selektívnejších inhibítorov.
N
NCl
NH
NN
HN
SO
O
N
27 nM