Az alloantigén-független tényezőkszerepe a transzplantált vese

krónikus kilökődésébenHamar Péter'; Heemann Uwe": Rosivall l.ásztó

Semmel eis Orvostudományi Egyetem, Kerélet ani Intézet'Esseni Egyetemi Klinikák, Nefrológiai Laboratórium <

Levelezési cím: Dr. Hamar Pé er, Semmelweis Orvostudományi Egye em, Kórélettani Intézet1089 Budapest, Nagyvárad tér 4. e-mail: hampet@net.sote.hu

Összefoglalás: A ve etran zplantáció az uraemiás betegszámára az egyetlen jó élctminő éget biztosító, véglegemegoldá , A beültetctt ve ék ho zú távú működé eazonban, az immunrend zer reakcióját c ökkentőterápia és a bctegellátás fejlődésc ellenére, egyenlőremessze elmarad a kívánatostóI.Ennek fő oka a krónikus kilökődés, mely részben abeültetett szerv felszínén található idegen antigénektől(alloantigén) függctlen mechanizmu ok által megha-tározott folyamat, és ezért progre sziója a ma ha z-nálato immun zuppre ziv zerekkel kevé ébefol á-solható. Jelen ö zefoglalóban a krónikus kilökődé rejellemző szdvettani elváltozá okat, és a folyamatotgyorsító rizikófaktorokat majd az alloantigén-függetlcntényezők szerepét legjobban magyarázó két hipotézistismertetjük. Ezek egyike, a "hiperfiltrációs teória",mely szerint a különböző rizikó-tényezőkben (öregvagy nőnemű donor, ho szú i chémiás idő, akutkilökődési epizódok, cyclo porin A nephrotoxicitás) aza közös, hogy funkcionálisan kicsi vesévei járnak. Atúlterhelés a megmaradt ép nephronok hypertró-fiájához. illetve a filtráció növekedéséhez vezet. Ahyperfiltráció az intraglomeruláris nyorná növeléserévén, endophélaktivációt, és kővetkezrnénye cn glome-rulushege edé t okoz. A má ik hipotézis alapja, hogyakrónikus kilökődé veszélyét a z íranyagc ere eltéré eijelentősen fokozzák, és hogya króniku kilökődéegyik zövettani jellegzetessége az ún. "tran zplan-tátum-arteriosclero is". A krónikus kilökődé tehát azarterio elerosi patomechanlzrnusához hasonló folya-mat lehet. Ezen hipotézis értelmében az érfalsimaizomsejtjei érülésre adott válaszként proliferál-nak és az intimába vándorolva annak megva tagodásátokozzák. A fenotípus-változáson keresztülment sima-izomsejtek extracelluláris mátrix proteinek termelé é-vel az interstitialis fibrosis kialakulásáért is felelő ek.A folyamatot feltehetőleg az aktivált endothel- és azerek körüli mononukleáris sejtes beszűrődés sejtjeiszabályozzák. A krónikus kilökődés patomechaniz-musának jobb megértése alapvetden befolyá olhatjaannak kezelé ét és hosszú távú prognózisát.

Kulcsszavak: vesetranszplantáció, króniku kilökődés,alloantigén független tényezők

Kidney tran plantation is the only long lasting olutionproviding II good quality of life for uremic patients.However, in pite of the improvernents in imrnuno-suppressíve therapy and patient management, thelong term function of tran plan ted kidneys remainsunsatisfactory. The main reason for this is chronicrejection, a proce which is deterrnined at least par-tially by mechani ms independent of the foreign anti-gen (alloantigen), and thus its progre ion can onlypartially be influenccd by pre ently used immuno up-pres ive agent. Ba ed on the histologie analysis ofchronicaily rejected kidney allografts, and on theknown ri k factors, basicaíly two hypothesi arefonned to interpret the role of alloantigen independentfactors, One of them is the "hyperfiltration theory".Aceording to this, the common outcorne in the differentrisk factor (old, or female donor, long ischemic time,acute rejection epi ode , cyclosporin nephrotoxicity) isthe decreased functioning of the kidney mass. Theincreased workload on the remaining nephrons leads totheir hypertrophy and hyperfiltration. Hyperfiltrationcauses glomerulosclerosis by aerivating endothelial cellsthrough increasing the intraglomerular pressure. Theother hypothe is is based on the observation, that alter-ations of lipid metaboli m significantly increase therisk of chronic rcjection, and in biopsies of chronicaIlyrejected kidney ,the o callcd "tran plant arterioscle-rosis" is always present. Based on these observations,the proce s of chronic rcjection might be quite similarto arteriosclerosi . Aceording to this hypothesis,smooth muscle cells of the va cular wall proliferate as aresponse to injury, and migrate into the intima causingits thickening. The e mooth muscle ce Ils change theirphenotype: they begin to produce extracellular matrixproteins making them responsible for the developmentof interstitial fibrosis. The process is probably regula-ted by the activáted endothelial cells, and the irifiltra-ting mononuclear cells around these vessels. A betterunderstanding of chronic rejection might inf1uence itstherapy and long term prognosis.

Key words: kidney transplantation, chronic rejection,alloantigen independent factors

HYPERTONIA ÉS EPHROLOGIA 1998; 2 (2): 59-66

59

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Rövidítések

AT: angiotensinACE: angiotensinkonvertálóenzimAZA: azathioprinCMV: cytomegalovírusCSA: Cyclosporine-AECM: extracellulárismátnxGFR: glomerularisfiltraciosrátaHLA: humánleukocytaantigénIL-2,6,10:interleukin-2,6,1OICAM-1(CD54): intercellulárisadhéziósmolekula-1IGP: intraglomerularisnyomásLFA-1a (CD11a): leukocytafunkcióvalasszociáltantigen-1ala

láncaPred: prednisolonPDGF: thrombocytaeredetűnövekedésifaktorSeLx: sialil-LewisX molekulaTGF-G: transzformálónövekedésifaktor-bétaVCAM-1(CD106):vascularissejtadhéziósmolekula-1VLA-4a(CD49d):igenkésőiaktivációsfehéfje-4alfaintegrin

Bevezetés

A legtöbb transzplantációs központban, ígyhazánkban is, elért 80-90%-os 1 éves túlélésellenére a veseátültetés hosszú távú prognózisamessze elmarad a benne rejlő potenciális lehető-ségektől (1, 2). A cyclosporin-A bevezetése - azakut kilökődések számának csökkentésével - a rövidtávú túlélést jelentősen javította, de az első év utánelvesztett allograftok száma gyakorlatilag nem válto-zott (2) (1. ábra). Az allograftok késői elvesztéséértelsősorban a krónikus kilökődés felelős, melynek okanem minden részletében ismert és terápiája semmegoldott (3, 4, 5).A krónikus és az akut kilökődés immunfolyamataalapvetően különböző jellegzetességekkel bír. Azakut kilökődésre az idegen antigén által aktivált(alloreaktív) T-sejtek irányította immunválasz jellemző(6), mely prednisolon lökésterápiával vagy T-sejt-ellenes poli- vagy monoklonális antitesttel jólbefolyásolható. A krónikus kilökődésre - ezzel szem-ben - az allograft szöveteinek folyamatos, lassú éscsak kismértékű károsodása jellemző, mely krónikusgyulladásos és párhuzamosan fennálló gyógyulásifolyamatok fenntartása révén a transzplantált szervkötőszövetes átépülését eredményezi (7). Ez a folya-mat nem befolyásolható jelentősen az akut kilökődéskezelésében bevált módszerekkel (3).Bár az idegen antigéntől (alloantigén) függőmechanizmusok szerepet játszanak az allograftokkrónikus kilökődésének folyamatában is, egyre többadat támasztja alá az alloantigén-független folyama-tok szerepét a szöveti szerkezet és funkció késői,progresszív hanyatlásában (8-13). Ebben az össze-foglalóban, a krónikus kilökődés szövettani képe ésjelenleg ismert rizikó tényezői nek ismertetése után,az alloantigén-független tényezők etiológiai szere-péről kialakult, ma elfogadott hipotézisek kerülnekmegbeszélésre. Kísérletet teszünk a két hipotézisszintézisére, és röviden összefoglaljuk a patomecha-nizmusrói kialakult elképzelések alapján felmerülőterápiás lehetőségeket.

A krónikus kilökődés funkcionálisés morfológai jellegzetességei

A krónikus kilökődés a transzplantált szervműködésének fokozatos hanyatlása hónapokkal,évekkel a transzplantációt követően (8). A lassanprogrediáló vesefunkció-károsodás klinikailag aglomerulusfiltráció (GFR) fokozatos romlásában, ésáltalában egyre fokozódó proteinuriában nyilvánulmeg. Legtöbbször magas vérnyomás is kialakul (3).A szövettani vizsgálat során a glomerulusok, a tubu-lointerstitium és a kis artériák folyamatosan előreha-ladó strukturális károsodása, azaz progrediálóglomerulosclerosis, tubulusatrophia, interstitialis fib-rosis, és intima proliferáció (hagymahéj szerke-zet) figyelhető meg (14). Az allograftot mononuc-learis sejtek (macrophagok és T-sejtek) infiltrálják.Az infiltráció mértéke jelentősen kisebb, mint akutkilökődés során, és lokalizációját tekintve különösena scleroticus glomerulusok körül kifejezett (15). Akrónikus kilökődés klinikai és szövettani elváltozásainem specifikusak, a progresszív vesebetegségeklegtöbb formájára jellemzőek (16).Patkánymodellen kisebb ("minor HLA") antigén-különbségek mellett is kialakul a krónikus kilökődésjellegzetes klinikai és szövettani képe, amennyibenaz állatokat transzplantációt követően 10 napigcyclosporin-A-val kezeljük az akut kilökődés kiala-kulásának megakadályozására. Saját megfigyelé-seink szerint transzplantált patkányokban a műtétutáni 12. héttől patológiás mértékű proteinuria(átlag±szórás) (29,9±9,3 mg/24 h) jelent meg, me lyfolyamatosan növekedett (24. hét: 48,8± 13,8 mg/24h, 32. hét: 76.4±9,7 mg/24 hl, majd az 52. hét körülmasszív proteinúria (201,0±49,0 mg/24 h) mellett,veseelégtelenség fejlődött ki, és az állatok elpusztul-tak (nem közölt adatok). Ezzel párhuzamosan aszövettani vizsgálat a scleroticus glomerulusokszázalékos arányának növekedését igazolta: (16.hét: 42±1,53%, 24. hét: 51±2,6%). Ez a folyamat acyclosporinterápia folytatása vagy elhagyása ese-tén egyaránt megfigyelhető. (Hamar P. és mtsai:Continuous suppression of the IL-2 pathway is bene-ficial in chronic kidney allograft rejection in rats/közlés alatti).Krónikus kilökődésről a fenti szövettani kép ésklinikai tünetegyüttes fennállásakor beszélünk,amennyiben az egyéb lehetséges okok (gyógyszernephropathia, (elsősorban cyclosporin-toxicitás),rekurrens vagy de novo vesebetegség (mint pl.diabeteses vagy hypertensiv nephropathia, glomeru-lonephritis) kizárhatóak.A krónikus kilökődésről feltételezik, hogy multi-kauzális kórkép, mely számos különböző etiológiájú,a nephronokat, vascularis struktúrákat és a tubuloin-terstitialis rendszert érintő, a graftot mind szerkezeti-leg, mind funkcionálisan károsító kórfolyamatokösszessége (5).

Rizikótényezők

A krónikus kilökődés kialakulásával kapcsolatbanszámos rizikótényező szerepét felvetették (1.táblázat). Mivel ez az összefoglaló az alloantigén-

60

HYPERTO:-·HA ÉS . EPHROLOGIA AZ ALLOANTIGÉ:--J·FCGGETLE:--J TÉNYEZÓK SZEREPE ...

független tényezők szerepéveI foglakozik, az idegenantigén jelenlétével kapcsolatos rizikótényezőket (1.táblázat} itt nem tárgyaljuk. Teljes hisz okompatibi-litási egyezést mutató transzplantátumok (egypetéjűikrek vagy genetikailag azonos beltenyésztett állatokközött végzett szervátültetés) esetén izograftrólbeszélünk. Klinikai (17) és kísérletes (18) izograftok-ban is megfigyelhetőek a krónikus kilökődésrejellemzó morfológiai elváltozások.

1. táblázat: A krónikus kilókódés oZlkÓtényezói

Alloantigén-függ6tényez6k'

HLA-eltérésa utkilökődésiepizódokszáma és mtenzüasaalloszenzuizáció mértéke(panelreactiveantibody)ismételtlranszptaníacié

Alloantigén-függetlenma,tényezők:

Transzplantációkörüli tényezők:donorés recipienséletkora,neme.hideges melegischaemiaidőtarta-elsódlegesallograltfunkciókésőimegindulása(delayedgraltfunction)

Metabolikustényezők:serumzsír- és cukorértékek,az elhízottságmértéke.cu orbetegség.szisztémásvérnyomástranszplantációelőttésután.proteinuria

Fertőzések,ülönösencytomegalovirus-(CMV)ter-tözés

Immunszuppresszívszetek mellékhalasal

Ennek alapján egyes szerzók a .krónikus kilókódés"kifejezés használata helyett, az alloantigén ólfüggetlen tényezók szerepének hangsúlyozásáraa .krónikus progresszív transzplantátumelégtelen-ség' kifejezést javasolják (19). Ez kifejezi azt is, hogya krónikus kilökódés a natív vese elégtelenségéhezvezetó, krónikus progrediáló folyamatok hoz (dia-beteses, vagy hypertensiv nephropathia) hasonlófolyamat lehet (19), azonban a mindennapi hasz-nálatban ezen elnevezés egyenlóre nem terjedt el.Glassock és mtsai. már 1968-ban leírták, hogy egy-petéjű ikreken végzett veseálültetés után 10 évvel avesék 40 %-a krónikus kilökődésre jellemző patoló-giai jellegzetességeket mutatva károsodott (17).Ez a meg figyelés már évtizedekkel ezelótt elvetetteaz idegen antigéntói független tényezók etiológiaiszerepét, de ezen tényezók fontosságának felis-merése, és a kórélettani háttér következeteskutatása csak a 90-es években kapott hangsúlyt (9-13). Az utóbbi években több klinikai vizsgálat isrámutatott a donor vese mérete és a krónikuskilökódés közötti lehetséges összefüggésre. Nagyonfiatal « 3 év) és nagyon idős (> 60 év) donorokbólszármazó - alacsony funkcionális kapacitású - vese,csakúgy mint kis (női) donorból nagy testű recipiens-be ültetett vese hosszú távú túlélése szignifikánsanrosszabbnak bizonyult, mint a megfeleló kontroll-csoportoké (20, 21-24). A recipiens életkoránakugyanakkor feltehetőleg nincs szignifikáns hatása ahosszú távú működésre (22, 25, 26).A beültetésre váró vesét különféle károsodásokérhetik a tárolás (hideg ischaemia ideje) és a beül-tetés (meleg ischaemia és reperfusio) során.Állatkísérletek eredményei azt mutatják, hogy ezek is

befolyásolhatják a transzplantált vese túlélését (27).1975 elótt a hideg ischaemiás idónek jelentősszerepet tulajdonitottak a hosszú távú túlélésben aklinikumban is (28. 29). Úgy tűnik azonban, hogy az1975-óta használt Univerity of Wisconsin (UW) oldatmellett a hideg ischaemiás idő prognosztikai jelen-tősége egy bizonyos idóhatárt betartva csökkent (4,20, 29). Egyes felmérések szerint viszont a 24 órátmeghaladó hideg ischaemia mai feltételek mellett isszignifikánsan rontja az 5 éves túlélést (30).Hosszabb ischaemiás idók mellett szignifikánsanmegnyúlik a primer funkció megindulásáig eltelt Idő.és megnő a beultetés u án fellépó akut tubularisnephrosis gyakorisága (20. 25). Ez a két tényezópedig szorosan korrelál a krórukus kilökődés inci-denciájával (3, 4. 6). A recipiens anyagcsere egyen-súlyának krónikus kilökódésben betöltött szerepéreújabban figyeltek fel (20, 31. 32). Számos klinikaivizsgálat azt mutatja, hogya serum-koleszterin- éskülönösen a trigliceridszint, valamint a cukorház-tartás egyensúlya jelentósen befolyásolják a hosszútávú túlélést (1, 31-35). A magas szisztémás vérnyo-más is igazoltan negativ hatású (20, 29, 32). Avizelettel ürí ett fehérje mennyisége jó mutatója akrónikus kilökódés progressziójának (19. 36). Akrónikus kilökódés során a glomerularis basalmemb-rán töltésszelektivitása. majd késóbb a pórusokmérete is károsodik (19), igy proteinuria mindigkialakul, és segitségével a progresszió jól követhetó.A proteinuria tehát a krónikus kilökődés követ-kezményeként jelenik meg, de az, hogy alacsonyfehérjetartalmú diéta a progressziót igazoltan lassítja(36), arra utal, hogy a vizelet magas fehérjekoncent-rációjának etiológiai szerepe is lehet.A cytomegalovírus (CMV) fertőzés gyakorisága, ésmortalitása transzplantált betegekben jelentósenmeghaladja a népességben észlelhetó átlag morbi-ditást és mortalitást (37. 38). és transzplantáltbetegekben összefüggést találtak a krónikus kilö-kődés incidenciája és CMV-fertózés elófordulásaközött. -Az immunszuppressziv szerek nephrotoxikus, dia-betogen, dyslipidaemiát és magas vérnyomástelóidézó mellékhatásaik révén szintén szerepetjátszhatnak a transzplantált vese krónikus funkció-vesztésében (1, 8, 20).

Hipotézisek az alloantigén-függetlenrizikófaktorok szerepéről

Mint a rizikótényezók nagy számából is kitűnik, akrónikus kilökődés multifaktoriális eredetű folyamat.Lefolyása nem tisztázott egyértelműen. Az idegenantigén jelenlétének a krónikus kilökődés kialaku-lásában és progressziójában betöltött szerepe nemvitatható.Az viszont, hogy az alloantigén-dependens vagy -független folyamatok közo: melyik a meghatározóbb.ma még nem eldöntött. A beül etett vese, sérülésre(ischaemia, akut kilökődési epizódok, toxikus hatá-sok) adott válaszként és adaptációs mechanizmusokrévén fokozatosan átépül. A krónikus gyulladásosfolyamat fenntartásban az alloantigéntől függet-len tényezőknek az allograft endotheliumának

61

HYPERTONIA ÉS EPHROLOGIA AZ ALLOANTIGÉN-FCGGETLEN TÉNYEZŐK SZEREPE ...

folyamatos aktiválásán keresztül juthat fontos szerep(9·, 39, 40). A következőkben ezen elképzelés hát-te rét, kísérleti bizonyítékait és jelentőségét kívánjukrészleteiben feltárni.

1. ábra: Vese allograft működés, hagyományos éscyclosporin alapú immunszuppresszív protokollmellett. A cyclosporin-A bevezetése jelentósenjavította a korai túlélést: a felsó görbe meredek-sége az 1-3 évben j6val laposa bb mint az etsogörbe meredeksége. A harmadik évtól kezdveazonban a veszített allograftok aránya - amint azta két görbe hasonl6 meredeksége mutatja -hasonl6 a két csoportban (2, 23, 32).

%.x 120-:::..> 100o: " ........?:l 80 -...................;; ......~ 60 ......o.::e 40••00oe 20.,.x'::1e 00 évek2 4 6 8 10 12 14

-Pred. + AZA - . - . -Pred. + CSA

Hiperfiltráció

Az alloantigén-független rizikófaktorok szerepétösszegző egyik elképzelés a .hipertiltrációs teória"(2. ábra).

2. ábra: A dólt betűvel szedett rizik6tényez6k kezvetvevagy közvetlenül az endothel aktivációját okozzák.Az endothel felszínén megjelen6 adhéziós mole-kulák a leukocyták kitapadását, szövetbe vándor-lását és aktiválódását okozzák. Az interstitium-ba kijutó fehérvérsejtek okozzák a perivascu-laris gyulladás szövettani képét. Az aktivált leuko-cyták és endothelsejtek citokineket és növekedésifaktorokat termelnek, melyek a mesangialis sejtekés myofibroblastok proliferációjának serkentéserévén glomerulosclerosist, arteriosclerosist éstubulointerstitialis fibrosist (a krónikus kilökódés 3tipikus szövettani jel/emzóje) indukálnak. Az infil-tráló fehérvérsejtek az akut kilökódési epizódokeffektor sejtjei is (alloantigén-függó mechaniz-mus). Az arteriosclerosis, a glomerulosclerosisés a tubulointerstitialis fibrosis idegen antigénhiányában - alloantigén-független rizikófaktorokhatására - is kialakulhat.

A krónikus kilökődés patomechanizmusa

Ennek eredeti kisérleti alapját Ferris es mtsai 1932-ben tett megfigyelései szolgáltatták. Ök ugyanisészrevették, hogy a vese tömegének jelentőscsökkentése a maradék vese hypertrophiájáhozvezet, ugyanakkor ezeknek az állatoknak az életide-je jelentősen meg rövidül. A nephronok számánakkifejezett csökkenése a veseprogressziv károso-dását okozza, me ly elváltozás morfológiai képe aglomerulosclerosis. Azt az elképzelést, hogya beül-teteti vese nephronszáma és a recipiens szervezetigényei közötti aránytalanság a krónikus kilökődésprogresszióját befolyásolhatja, Brenner és mtsai dol-gozták ki a nyolcvanas években (41, 42). A transz-plantációt követően a fiziológiásnál minimum 50%-kal kevesebb nephron áll rendelkezésre, hiszenáltalában egy vese kerül beültetésre. Még ennél iskevesebb nephron működik, ha a vese idős donor-ból származik. Női donor vesékben emellettfiziológiásan is kevesebb nephron található (10,13) .A nephronszám tovább csökkenhet az ischaemiásés reperfusiós károsodások, az akut kilökődésiepizódok és gyógyszer (cyclosporin, Tacrolimus)toxicitás (39, 40) következtében. A megmaradókevés nephronra fokozott terhelés jut, melyhez alkal-mazkodva a nephronok hypertrophizálnak: nó aglomerularis térfogat, a glomeruluscapillarisokbanmérhető áramlás, a filtrációs nyomás és ezekkövetkeztében a filtrátum mennyisége meghaladja anormálértéket. Fokozódik a tubularis reabszorpcióés a szöveti anyagcsere is (9, 10, 12). Az adaptációsváltozások során az afferens arteriolák ellenállásacsökken, igy fokozódik a renális véráramlás, és aszisztémás vérnyomás növekedése áttevődhet amegmaradó glomerulusokra (43).Az újabb kutatások egy része kétségbe vonja aglomerularis hiperfiltráció és a megemelkedett intra-glomerularis nyomás meghatározó szerepét akrónikus veseelégtelenség progressziójában (43),arra hivatkozva, hogy más - nephronokat nem tartal-mazó - szervek (pl. máj, szív.) transzplantációjátkövetően is kialakul krónikus kilökődés. Paul ésmtsai kimutatták, hogy az intraglomerularis nyomásemelkedése önmagában nem okoz krónikuskilökődést, azonban kísérleteik szerint biztosanhozzájárul a folyamat progressziójához (3).A különböző krónikus kilökődésre vezető kórfolya-matokban az egyik közös láncszem, az endothelaktivációja lehet, me ly minden szerv krónikuskilökődése során bekövetkezik. A graft endothelsejt-jei legelőször az ischaemiát követó reperfusio soránaktiválódnak. Az egypetéjű ikreken végzett veseátül-tetést követő krónikus kilökődés egyik - már a megfi-gyelést leírók által is felvetett - magyarázata, hogyaz átültetés során elszenvedett ischaemiás/reper-fusiós károsodás, és az endothelaktiváció felelős akésői folyamatos hanyatlásért (17). Az alacsonyneph ron szám következtében megnövekedett áram-lás, intraglomerularis nyomás és szöveti anyagcsereaz endothelsejtek további aktiválódását ered-ményezi (3. ábra) (44-46). Mindehhez hozzájárulhat amagas szisztémás vérnyomás, fertőzés, és ha avese csecsemő korú donor ból származik. A krónikuskilökődés során emelkedő szisztémás vérnyomás,egy bizonyos pont után - az intrarenalis hemodi-namika és anyagcsere fokozása révén - már maga

62

HYPERTONIA ÉS ~EPHROLOGIA TÉ~YEZ6K SZEREPE..

is további vesekárosodás okozója (47). Az endothelaktivációját különbözó fertőzések IS. mint pl.cytomegalovirus (CMV) elősegíthetik (37) A vírusnak- az immunrendszer aspecifikus aktiválása (HLA ésadhéziós molekulák sejtfelszíni expressziója. endo-thel és T-sejtaktiváció) révén - lehet szerepe akrónikus küökódés progressziójában (8, 37. 38).Három évesnél fiatalabb donor esetén a fokozotthemodinamikai terhelés lehet az endothel aktivá-ciójának oka (4, 21). Más elképzelés szerint a cse-csemő donorok ból származó vesék rövidebbtúlélésének oka az lenne, hogy a relatív kicsi vese-artéria nem képes megfelelően ellátni a gyorsanhipertrofizáló vesét. igyaveseszövet oxiqénellátásakárosodik (8).A hemodinamikai, ill. kémiai úton aktivált endothelfelszínén adhéziós molekulák (ICAM-1, VCAM- 1 )jelennek meg, melyek a véráramból mononukleárisfehéNérsejtek (macrophag o« és T-Iymphocyták) kita-padását, szövetbe vándorlasát és aktiválódásátokozzák (3. ábra) jelentős szerepet játszva a krónikuskilökódés progressziójában (8. 11, 44-46).

3. ábra: Az emelkedett intragiomerulafls nyomás (IGP)következtében kialakuló fokozott nyír6erö. es azenootnetseitek metabolizmusának fokozódása azenaottietseite« aktivációját eredményez/o Azaktivált endothelsejtek felszínén eonenosmolekulák jelennek meg, mely molekulák ligandjala fehérvérsejteken találhat6ak. A szeieeu« tipusúadhéziós molekulák sialilált es fucosilált mucin-(Selx) molekulákkal kapcsolódnak. A létrejöv6átmeneti kötések révén a lymphocyták tova ha-ladása lelassul és kialakul a tipikus rol/ingmozgás. Ez lehetövé teszi az endothel esfehérvérsejtek felszínén megjelen6 integrin tipusúadhéziós molekulák (tCAM-I, VCAM- 1 az endothe-len; és ligandjaik: LFA 1 VLA4 a Iymphocytán)szorosabb kapcsolatát, ami a lymphocyta nte-padását és intersltliumba vándorolását ereo-ményezi. Akitapadás és az infiltrációhoz szük·séges alakváltozás során a lymphocytaaktiválódik. Az aktivált lymphocyták, és az aktiváltendothelsejtek egyaránt képesek profibrotiknövekedési faktorok (TGF-B. POGF) termelésére.

t:"I)orHu·1 t~

• r~ I

....•. ' @1'.~I~i;'''~ ~;I~Il'nllulht'I,t'jl':II..·~\ :ici;)j

fih~i~i l~~n(i~"_

rl~1I1PhllQ 1:1 JtI..IÍ\ :h'ill .

A vérárammal sodródó mononukleáris sejtek előszöraz endothelsejtek felszinén található szelektinekkelkerülnek kapcsolatba, melyek a fehérvérsejt tovaha-ladását lassítják, kialakul a tipikus rolling. Eztkövetóen az endothel felszinén expresszált integrintípusú adhéziós molekulák és azok ligandja (mely aleukocyta felszínén található) között kialakuló

kötések hatására a ehérvérsejt kitapad. aktiválódikés az endothelsejtek között bevándorol a transzplan-tátum interstitiumába (44-46). A bevándorlással járóalakváltozás további aktivációs mechanizmusokatindukál f3. ábra). Állatkísérletek egész sora Igazolja,hogy különbözó adhéziós molekulák elleni antitestekaz allograft túlélését jelentósen megnyújtják (45.46).A.z aktivált endothel- és fehérvérsejtek cytokineket(IL-2,6.10) és növekedési faktorokat (TGF-B, PDGF)választanak el. Saját kísérleteínkben 16. ill. 24 héttelveseátültetés után fokozotl volt a TGF-B és a PDGFszintézis és a krónikus kilökődés progressziója kor-relációt mutatott ezen növekedési faktorok ter-melódésével. A TGF-B expresszióját emelkedettnektalálták krónikus kilökődés során patkány vese-transzplantációt követóen (48) és krónikus kilökóoésmiatt végzett klinikai biopsziás mintákban is (49).Különösen a TGF-B izoenzim expresszióját találtákemelkedettnek (50). Klinikai vese allograft biopsiák-ban TGF-B mRNS ex presszió szoros korrelációtmutatott a krónikus kilökődés incidenciájával (52.53). A TGF-B termelésért elsósorban az allograftotinfiltráló macrophagok és T-Iymphocyták felelősek (3.48). A TGF-B sok egyéb funkciója mellett, a fibrino-genezis és krónikus fibrosis alapvétó mediátora (51).Serkenti az extracellularis mátrix szintézisét. ésgátolja annak lebontását, igy különösen az intersti-tium kötószövetes átépülésének fontos mediátora (3,48). A cytokinek és növekedési faktorok fibroblastokés mesangialis sejtek aktiválásával szöveti átépülést:interstitialis fibrosist és glomerulosclerosist indukál-nak (31, 44). A további glomeruluspusztulás révénkialakuló öngerjesztó kör végül a transzplantalt szervelégtelenségéhez vezet. A proteinuria kialakulásasorán részben a glomerularis basalmembrán sérü-lése következtében fokozo t fehérjekoncen rációjúvizelet jut a tubulusokba részben pedig tubu-lariskárosodás következtében csökken a tubularisfehérjereabszorbció. A proteinuria progressziót sú-lyosbító hatásában korábban a glomerulus- károsítóés a mesangialís sejtek expanzíóját okozó hatások-nak tulajdonítottak döntó jelentósséget (54). Ma atubuluskárositó hatást is hangsúlyozzák mivel a filt-rált fehérjét aproximalis tubulussejtek reabszor-beálják, ezen sejtek potenciálisan direkt toxikushatásoknak vannak kitéve: Iysosomaruptura. arnrnó-niafelszabadulás, hypoxia és cytokinfelszabadulásrévén (55). Izolált humán proximalis tubulussejtekserumproteinek hatására PDGF-et, fibronectint, ésTGF-B-t - a krónikus fibrosis fontos mediátorait - ter-melték (56). A hyperfiltrációs teória, kiegészítve azendothelaktivácíóval, jó magyarázatot szolgáltat, aglomerularis és az ínterstitiumot érintő elváltozá-sokra. az ereken látható patológia í eltéréseket, azon-ban csak részben magyarázza.

Transzplantátum-arteriosclerosis

A króníkus kilökódés egyik jellegzetessége, melyvalamennyi transzplantált szerv (szív, vese, máj)esetén megfigyelhetó a graft artériáinak kencent-rikus arterioscleroticus megvastagodása (transz-plantátum-arteriosclerosis), és az interstitium enyheperivascularis gyulladásos infiltrációja (25). Vese

63

HYPERTO. LA. ÉS ;-JEPHROLOGlA AZ ALLOA;-JTIGÉ '·FtGGETLE."I TÉ:.IYEZÓK SZEREPE ...

transzplantátum esetén a krónikus kilökódés szövet-tani képe: a kis ereket körülvevó gyulladásos infiltrá-tum, az intimaproliferáció, és a kis arteriolák obstruk-ciója szintén emlékeztet az arteriosclerosis szövet-tani képére (1, 6).A transzplantált betegek az arterioscleroticus car-diovascularis betegségek szempontjából veszélyez-tetettebbek, mint a normál populáció (32).A szénhidrát- és lipidanyagcsere zavarának gyako-risága a krónikus vesebetegek között fokozo t,transzplantáció után pedig ezek az eltérések mégkifejezettebbek (19, 31-35). A dyslipidaemia transz-plantációt követó romlásának okaként felmer 'Itcyclosporin- ill. szteroid-mellékhatás (19, 32, 57),megnövekedett glomeruluspermeabilitás és protein-uria (3, 40). A szövettani kép hasonlósága és a transz-plantációt követően kialakuló anyagcserezavaralapján feltételezhető, hogy az érelmeszesedéskialakulásában szerepet játszó etiológiai tényezókaz allograftok hosszú távú túlélését is befolyásolják(15,31-35). Ezt a feltételezést több klinikai vizsgálatis alátámasztja: metabolikus X-szindróma ünetegyüttese (a zsíranyagcsere zavara, elhízással,inzulinrezisztenciával és hyperinsulinaemiával)jelentósen növeli a transzplantált szerv késóielégtelenségének kockázatát (20, 31). A transzplan-tátum arteriosclerosisát magyarázó - Hayry és mtsai.által javasolt - hipotézis szerint a kórélettani folyamatközéppontjában az intimaproliferáció áll (2. ábra).Ennek kialakulása során hiperlipidaemia, LDLtoxikus hatása, megnövekedett intraglomerularisnyomás, CMV-fertózés, ischaemia-reperfúzió stb.okozta sérülésre válaszként az érfal símaizomsejtjeí(myofibroblastok) a mediában proliferálnak, majd alamina elastica interna sérülésein keresztül (58) azintimába vándorolnak (1, 33). E károsító ényezókegyúttal aktiválják az endothelsejteket, melyek aperzisztáló perivascularis gyulladás sejtjeivel együ t,szabályozzák a myofibroblastok osztódását ésintimába vándorlását (3. ábra) (59, 60).Az érfal simaizomsejtjeiben az intimába vándorlássorán fenotípus-változás következik be: a kontraktilistípusú sejtek secretoros típussá változnak (1, 5). Afenotípus-változáson keresztülment sejtek képesekszaporodní, és így hozzájárulnak az intima meg-vastagodásához, valamint extracelluláris mátrix(ECM) fehérjéket termelnek (59). A myofibroblas-tok az intimaproliferáción kívül tehát ECM ter-melésével az interstitiális fibrosis kialakulásáért isfelelósek lehetnek. Eltéróen a közismerten elterjedtarteriosclerosis morfológiai megjelenésétói, a transz-plantátum-arteriosclerosis az ereket teljes hosszú-ságukban érintheti, beleértve a kis ágakat is, azaz afolyamat az egész artériás fá-ra kiterjed, a kisebbrenalis arterioláktól egészen a glomerulusokig (15).Mivel az érfal simaizomsejtjei és a glomerulusokmesangialis sejtjei sok szempontból hasonlóak, azonfolyamatok, amelyek a nagyobb erekben arterioscle-rosishoz vezetnek, a glomerulusokban a mesan-gium sclerosisát okozhatják. Ezen hipotézis értel-mében a glomerulosclerosis a glomerulusok szintjénmanifesztálódó arteriosclerosis lenne. Másrészt asclerotizáló nagyobb arteriolák ellátási területénkrónikus hypoxia alakul ki, ami a mögöttes területekatrophiáját, a glomerularis sejtek hypoxiás sérülését

és a glomerulusok, valamint az interstitium következ-ményes regeneratív fibrosisát indukálja. súlyosbítvaezzel a scleroticus szöveti átépülést (1. 58, 59).A myofibroblastok osztódását. intimába vándorlásátés fenotípus-változását a perivascularis gyulladássejtjei és az érfal aktivált endothelsetjei növekedésífaktorok termelésének segitségével szabályozzák(59, 60). Egyre több eredmény utal arra, hogyaTGF-f3 mellett a PDGF (platelet derived growth fac-tor) szintén fontos mediátora a króníkus glomeru-losclerosisnak. Vesebiopsiás mintákban immunhisz-tokémiai vizsgálatok segítségével a vese króníkusgyulladásával párhuzamosan emelkedettnek találtáka PDGF-nek és receptorának termelését (61, 62). APDGF az endothelsérülés következtében a suben-dothellel történt érintkezés során aktiválódó throm-bocytákból és a sérül! endothelból szabadul fel.valamint aktivált macrophagok, simaizomsejtek ésmesangialis sejtek is képesek termelésére (8). APDGF mesangialis sejtekben TGF-f3 szintézistindukál (63) és a glomerularis hemodinamikát isképes befolyásolni (64). Ezen felül a PDGF a mesan-gialis és simaizomsejtek egyik leghatékonyabbmitogéne (62, 63). A krónikusan kilökódó vesében aPDGF fontos szerepet tölt be a simaizomsejtekaktiválásában (59, 60) és a monocyták ésmacrophagok kemotaxisában (15).

Terápiás próbálkozások

Az idegen antigén befogadásának elósegitésétcélzó terápiás próbálkozásokon túl az itt vázolt pato-mechanizmus ismeretében, a krónikus kilökódéseredményes befolyásolására több terápiáslehetóség is kínálkozik.Az egyik lehetóség az intraglomerularis nyomásgyógyszeres csökkentése. Több patkánykísérlet-sorozat is igazolta, hogy kombinált antihypertenzivterápia. angiotensin receptor (AT-1) antagonista(Iosartan, candesartan) és angiotensinkonvertálóenzim bénító (ACE-gátló: captopril, enalapril)kezelés is képes a szisztémás vérnyomás csökken-tésén túl az intraglomerularis nyomást szelektíven iscsökkenteni, és így az allograft funkcionális hanyat-lását lassítani (3, 43, 65). Az ACE-gátlók hatásábanszerepet játszhat az is, hogy az intraglomerularisnyomás csökkentése révén, a proteinúria mértékét iscsökkentik (19). Hasonlóan a Ca2+-csatorna-gátlók(verapamil, nifedipin) a szisztémás vérnyomáscsökkentésén túlmenóen gátolják a glomerulusokkompenzatorikus hypertrophiáját és antagonizálják acyclosporin aHerens arteriolára kifejtett konstriktívhatását (43).A másik lehetóség a cytokinek, adhéziós molekulákés növekedési faktorok helyi termelódésének!expressziójának célzott befolyásolása (6). Erre azon-ban a jelenleg forgalomban lévó gyógyszerek nemképesek. Bár állatkísérletekben a y lakton, egymacrophag-inhibitor igen hatékonynak bizonyult,emberi alkalmazásra jelenlegi formájában nem alkal-mas (66). A különbözó adhéziós molekulák (ICAM-1.LFA-I. VCAM-I. VLA-4) elleni antitestek - a krónikuskilökódés folyamatának lassitásához szükséges -tartós adagolását pedig nem teszi lehet6vé, a

64

HYPERTO\'IA ÉS "IEPHROLOGIA AZ :\LLOA"ITIC;É\,·FL·C;C;ETLE:-.l TÉ. YEZÓK SZEREPL

Irodalom:monoklonális antitesttel szemben emberben kiata-kuló szenzitizáció (45,46,67).Az immunszuppressziv szerek közül egy új, azazathioprin nél hatékonyabb anti meta boi it a myco-phenolate mofetil (R561443, Cellcept), jelenleg azegyetlen szer. me ly a krónikus kilökődés folyamatá-val szemben a hagyományos immunszuppresszivszereknél (cyclosporin) hatékonyabban lassitja aprogressziót (68, 69) az érfal simaizom- sejtek prohí-erációjának és az adhéziós molekulák poszttranszlá-ciós glikozilálásának gá lása révén, és klirukaibevezetése folyamatban van (70, 71). A szervátül-tetés terén a legígéretesebb kutatások a tolerancia-indukció erületén folynak. Az idegen antigén ellenitolerancia kialakulása rágcsáló modelleken jól doku-mentált (72), és érdekes próbálkozások törten ekemberi beteganyagon, az irnrnunszuppressztvterápia évekkel a szervátültetest követóen történofokozatos elhagyására például Starz! munkacso-portjában (73). Az elért jeleruós sikerek ellenére. atoleranciaindukció klinikai gya-korlatba torténó pro-tokolláris bevezetéséig jelen ós idöre van még szuk-ség (70). Talán még ávolabbi jövö lehet a transz-genikusan modifikált xenotranszplantátumok ny' jto -ta lehetőség. Az első sikeres kísérleteket ezen atéren Byrne és mtsai végezték: humán komplemen-treguláló és DAF (decay-acce-Ierating factor)-t expri-máló transzgenikus disznószívet sikerült páviánbaültetni úgy, hogya xenotranszplantáció egyik legje-lentősebb akadálya, az elsósorban komplement me-diálta hiperakut kilökődés nem következett be. (74)

Következtetések

A veseátültetés hosszú távú sikereinek ma egyik leg-jelentősebb akadálya a krónikus kilökődés jelenlegterápiásan kevéssé befolyásolható folyamata. Azakut és krónikus kilökődés különbözö jelleg-zetességei magyarázatot adnak arra, miért nemhatékonyak az akut kilökődés kezelésében beváltgyógyszerek, a krónikus rejekció elleni küzdelem-ben. Bár az idegen antigén jelenléte és felismerésebiztosan a krónikus kilökődés egyik leg fon osabbrizikótényezője, az alloantigén-független folyamatokjelen őségének felismerése lehetövé telte, a megvál-tozott hemodinamikai folyam~tok kedvező betolya-solásá - ACE-gátló és Ca +-antagonis a szereksegítségével - mely kezelés szignifikánsan lass itja akrónikus ki lökés progresszióját. Sajnos azonban, haa krónikus kilökődési folyamat beindult. akkor azminden ma ismert terápia ellenére ídóvel vese-elégtelenség kialakulásához vezet. Ezért - amíg atolerancia-indukció terén igazi áttörés nem követ-kezik be - a megelőzés: a rizikótényezők ellenihatékony védekezés különösen fontos.

Támogatók

A kisérletekhc; a; OTKA (F 02';040), {/ MKM J 996/286 isa; OMFB 0-93/96 nvtijtottak IÚJIIOg{/llÍSr.

1. Háyry P. lsonierm H. Yumaz S. Chromc allograft rejecnonImmunol Rew 1993, 134 33-81

2. Perner F, Járay J, AIIOldy F és mtsai: The results ol 1009 kid·ney transptantations pertorrned In Hungary Surg Today 1996.26: 561-567.

3. Paul LC: Chromc renal transorant toss. Kldney Int 1994.47:1491-1499

4. Checka JM. Outcome statist.cs ol renat uansprarus wnh anemebasis ol long term servivat Cím transptaru 1992. 8 634·639.

5. Nemes B. Lázár N Krónlkus rejectió rrunt a vese allogratlokkésői elvesztesének egyik renetseces Glja Klimkopatoíóqraitanulmány Magyar Sebésze t995. 48 397-4".

6. Hayry P Patnopnys.otoqy ol cruoruc rejecuon Transplant Proc1996.28 7-10

7. Briscoe oM. Ganz P. Alexancer St et al The problem ol chron-ic rejecuon InfJuence ol leukocy e-enoothehal mteracuonsKidney Int. Suppl 58 997 51 522'527

8. Tullius SG. Tuney NL Both al oannoen-oepenoem and ·inde·penoem racro-s mnueoce cnroruc renal allografr rejecnonTransptamauon 1995.59 313·318.

9. Feehally JK. Harrrs PG. Bennet SE. Walls J. Is chromcrejecuori a non.,mmunOlogICéil phenornenon? Lancet 1986.2:486·488

10. Brenner BM. MIIIord EL Neprron under dos Ing a programmedcause ol cbromc renal atloqratt tanure Am J Krd DIS 1993,21.66·72

1 r. Tilney NL. Whilley WO. Kupiec-weqiinskr JW. Adams DH.Chromc Relecllon An unoetmed conundrum Iransplantauon1991, 52. 389-398

12. Barrientos A. Portoles J. Herrero JA, Iorralbo A, Prats O:Gutterrez-Milíer-v; Blanco-J Glomerular hyperflltration as anonimrnunoloqic mecnarusm ol crocression ol chronic renalrejection. Iransplantanon 1994. 57.753-756.

13. Brenner BM, Cohen RA, MIIIord EL' In renal transprantatíon.one size may not lit all. JAm Soc Nephrol 1992. 3 162·169

14. Solez K, Axelsen R. Benediktsson H et al truernationat sian-dardization ol errterra tor the histology diaqnosrs ol renat allo-gralt rejecnon: The Banff worklng ctassmcauon o kidney trans-pia nt patllology Kidney Ini 1993, 44: 411·422

15. Tilney NL. wruuey WO. Dramone JR. Kupiec-Weglinskl JW,Adams DH Chronic rejecuon . An undellned conundrum.Transpramanon 1991.52' 389-398

16. Chertow GM. Millord EL. Mackenzte HS. Brenner BM. Antigenindependenl deterrnmants ol cadavenc kioney transptant fail-ure. JAMA 1996, 276:1732-1736.

17. Gtassock RJ. Feldman Q. Reynolds EG et al. Human renal iso-gralts: a clinical and patboioqrcat anatysrs, Medicine 1968.47:411·413.

18. TulliUS SG, Heemann UW, Hankock WW at al: Long-term krd-ney rsoqrans ceveiop lunctional and rnorpnotoqtcat changeswhich mimic those of chronic allograft rejection. Ann Surg1994. 220: 425.

19. Barnas U, Scmidt A. Haas M. et al: Parameters associateowith chromc renat ransplan rauure Nephrol Dial Transptant1997.12' s82·85

20. Hamar p, Muller V. Kohnle M és rmsaí Metabolic lactors havea major Impact on kldney allograft survivat Transptantauon1997.64:1135-1139.

21. Vianello A, Maslrosimone S. Calconi G, et al: Inlluence olDonor Age on Cadaver Kidney Gran Funclion and Survival:Univariate and Multivanate Analyses. Nephron 1993, 65: 541-548.

22. Hestin D. Frimat L. Hubert J. Renoult E. Huu TC. Kessler M:Renal transpfantation in pauems over SIXty years ol age. Clin-Nephrol 1994,42.232-236.

23. Feduska NJ Jr, Cecka JM' Donor tacrors Clin- Transpl1994.381-394

24. Neugarten J, Silbig er S. The inpact ol gender on renaf trans-ptantauon. Iransptantation 1993, 58.1145-1152.

25. Cho YW, Terasaki Pf, Gráver B. Fitteen-year kidney gralt sur-vlvat, in Clin Transplants Szerk: P Ierasakí. UCLA TissueTyping Laboratory, Los Angeles, CA, 1989, Ch 31: pp 325-334.

26.0pelz G: Prognostische Faktoren lür den Verlauf nachNierentrasnplanatation. Urologe 1994,33: 3 77-382.

27. Tullius SG, Heemann U. Azuma H. Pradharn P. Tilney NL: Earlytschernic Injury Leads to Long-Term Functional andMorphological oeterioration ol Naive Rat Kidneys and may

65

HYPERTONlA ÉS :-JEPHROLOGL\ AZ ALLOA:\TIGÉ!\·FCGGETLEN TÉ:-JYEZÓK SZEREPL

Contubute to Changes ol Chronic Allograft ReJec IonTransplan -Proc 1994.26 2041·2042

28. Shaheen F. Rheman AM. Mousa D. At-Sulaiman M. Cnanq-RWS. Aí-Khader M. Long Term Outcome In Transplan edKidneys with Long Cold Ischemia Times. Transplanl Proc1994. 26: 2580.

29. rrwari J. Terasakt PI. 1ickey MR Factors in uencing kidneygraft survival in the cvctosponn Era' A multivariate analysis.Transpl Proc 1987. 19 1839·1841

30. Troppmann C GII'lrgl':1r1 KJ Benede", E e (ll Delayed GranFuncnon Acute ReJeCllon. anc Outcorne A er Cadever RenatTransplan ation. Transpia tat Ion t995. 59: 962-968.

31. Guiiarro C. Massy ZA. kasrske BM. Clinical coneranonbetween ren al allograft auure and hyperlipidemia. Kidney Int1995,48: s56-59

32. Dimény E. Felström B Me aborc abnormalities in renat trans-plant recrp.ents, Risk íactors and predictors ol chronic graftdysfunction Nephrol Dial Transplant 1997. 12: 21-24,

33. Isoniemi H. Nurminen M. Tikkanen MJ. von-Willebrand E.Krogerus L, Hayry P Risk lactors predicting chromc rejecuonol renat allograf1s. Transptaruanon 1994.57: 68-72

34. Katznelson S. Kobashigawa JA Dual roles ol HMG-CoAreductase ínruonors In solid organ transotamauon: lipid 10INer-ing and irnmonosuppressron Kloney Int t995. 48' s112-115

35. Dirneny E Metabolic taciors and outcome ol organ transptan-tation Scanc- I Urot-Nepbrot 1994. 159 1-74

36. Salahudeen AK, Hostetter TH. Haarz SK. Rosenberg ME'EHects of dietary prorem In pauems with chronic renal trans-plant reisc Ion. Kídney In 1992.41 183-190.

37. Heemann U. Azuma H. Tullius SG. Schmid C. Philipp T. TlineyNL' Inlections and reduced uncnomnq kidney mass inducechromc rejecuon In rat kldney allografts Clin Nephrol 1996.46: 34-38.

38. Sedmak DD. Knight DA. Vook NC. Waldman JW Divergentpa terns of ELAM-I. ICAM-l, and VCAM·l expression oncytomeqalovirus-intected enootheuat cells. Transplantation1994,58: 1379-1385.

39. Heemann Uw. Azuma H. Tulbus SG. Mackenzie HS. BrennerBM. Tilney NL: Contnbution of reduced unctioning kidneymass to chronic renal allografl dysfunction in rats.Transplantation 1994.58:1317-1322.

40. Mackenzie HS, Tullius SG. Heemann UW et al: Nephron sup-ply is a major ceterrninant of long term renal allograft outcomein rats. J Clin Invest 1994.94' 2148-2152.

41.01son JL. Hostetter TH. Rennke HG, Brenner BM.Venkatachalarn MA: Altered glomerular permselectivity andprogressive sclerosis following extreme ablatíon of renal mass.Kidney-Int 1982. 22: 112-126,

42. Chertow GM, Milford EL, Mackenzte HS, Brenner BM: Antigenindependent oeterrninarus ot eaeaveric kidney transplant fail-ure. JAMA 1996,276:1732·1736.

43. Raine AEG: Does anithyper en sive therapy modify chronicallograf1 failure? Kidney Int 1995. 48: s 107-s 111.

44. Heemann UW, Tullius SG, Kuplec-Weglinski W. Tilney NLEarly even s in acute allograft rejection: leukocyte/endotheualcell interactions. Clin Transpl 1993,7.82·89.

45. Heemann UW. Tullius SG. Azuma H. Kupiec-Weglinsky J.Tilney NL: Adheston molecules and transplantation. Annals ofSurg 1994. 1: 4-12.

46. Heemann UW. Schmid C. Azuma H, Tliney NL: The role ofleukocyte adhesion molecules in acute transplant rejection.Cur Op in Nephrol and Hypertension 1994. 3: 459-464.

47. Sanders CE, Curtis JJ' Role of hypertension in chronic renalallograft dysfunction. Kidney Int 1995.48: S 43-S 47.

48. Shihab FS, Tanner AM, Shao Y, WeHer MI: expression ol TGF-13.and matrix proteins is etevateo in rats wi Ih chronic rejection.Kidney Int 1996.50:1904-1912.

49. Shihab FS, Yamamoto T, Nast C el al: Transforming growthtactor-B and matrix proteín expression in acu e and chronicrejection of human renat allogratts. JASN 1995. 6: 286-294.

50. Suthanliran M: Molecular analysis of human renal allografts:DiHerential intragraft gene expression during rejection. KidneyInt 1997.58: s15-21 .

51. Border WA. Nobre NA, Kettlet M. TGF-13: A cytokine mediatorol glomerulosclerosis and a target for therapeutic intervention.Kidney InI 1995,49: s59-61.

52. Suthantiran M: Clinical application ol rnolecutar biology: aSludy of allogratt rejection with polymerase chain reaction.Am-J-Med-Sci 1997.313: 264-267.

53. Walgenbach KJ, Heeckl PF, Stanson JD, Whiteside TL. Bauer-

AJ: Increased expression ol transtorrnmq growth ractor-betadUflng chromc reiecuon Transplant Proc 1996. 28. 2450.

54 Tsalamandris C Allen TJ: Gilbert R E. el al' Progressivedecbne in renal tuncnon In diabetic patients wlih and witnoutalbuminuria. Diabetes 1994.43: 649-655.

55. Jerums G; Panagiotopoulos S: Tsalamandris C et al: Why isproteinuna such an important risk ractor lor progression inclinical wais? Kldney Int 1997. 52. s87 -92

56. Remuzzi G: Abnormal protein trathe through the glomerularbarrier mouces proxirna: u.bo'ar cell dystuncnon and causesrenallnJury Curr Opm NephrOl Hypertens 1995.4 339-342.

57. Montagnino G. Taranuno A. Aroldl A el al. Lipid prolile in rerzaltransptam rscrpients unoer vanous immunosuppressrve regl-mens. Iransptant Proc 1994,26' 2634-2636.

58. Radio S, Wood S. Wilson J el al. Allografl vascular diseaseComparison ol heart and other grahed organs. TransplantProc 1996.28:496-499.

59. Hayry p, Yilrnaz S. Chronic allogran rejection: An upoate.Transplant Proc 1994.26 3159-3160

60. Hayry P: Molecular pathology 01 acute and chromc rejectionTransplant Proc 1994.26: 3280-3284.

61. Abboud HE' Platelet denvec growth ractor and mesano.atcells. Kidney Int 1992. 41 581-583.

62, Feuströrn B. Klareskog L, Heldln CH et al Platelet-denvedgrowll, factor receptors In the kioney- upregulated expressionin mnarnrnanon. Krdney Int 1989.36'1099

63 Floege J: Alpers CE: Burns MW et al Glomerular ceus. extra-cellular rnatrix accurnuíauon. and Ihe development olglomerulosclerosls In the remnant kldney model Lab Invest1992.66' 485-489

64. Noronlla IL. Hartley B. waucan O el al' Expression olcytokmes. growth Iactors and Ihelr receptors In renat allograftbiopsies. Iransplant Proc 1993,25:1245-1248.

65. Benediktsson H: Chea R: DavidoH A. Paul LC:Anlihypenensive drug treatrnenr in chronic ren al allograflrejecuon in the ral. EHect on structure and function.Transplantatíon 1996, 62 1634-1642.

66. Azuma H: Nadeau KC: isrubastu M: Tllney NL: Preventionof functional structural and morecutar changes of chronicrejection of rat renal allografts by a specific macrophageínhibrtor, Iransplaruation 1995, 60: 1577 -1582.

67. Haug CE; Colvin RB: Delmonico FL et al: A phase I trial olimmunosuppression with anti-ICAM-l (CD54) mAb in renalallogralt recipients. Transplantation 1993.55: 766-773.

68. Heemann U. Azuma H, Hamar P et al: Mycophenolate moletilinh ib ils lymphocyte binding and the upregulation of adhesionmotecules in acute rejection ol ral kidney alloqratts. TransplanlImmunol 1996.4: 64-67

69. Azuma H. Binder J, Heemann U et al: EHecl ol MMF on tunc-tional and rnorpnoloqicaí changes in chronica Ily rejecting ratkidneyallogralts Transplántanon 1995. 27' 460-466.

70. Morris PJ Transplantation in the 21 SI century. Kidney Int1997,58: 551-55.

71 Sayegh MH: Carpenter CB: Tolerance and chronic rejection.Kidney Int 1997.58: si 1·14.

72. Halloran PF: Molecular rnecharnsrns of new rmrnunosuppres-sants. Clin Transpl 1996. 10: 118-123.

73. Mazriegos GV: Ramos H: Shaplfo R el al: Weaning ofimrnonosuppresslon in long term recipients ol living relatedrenal transptams: A preliminary study. Transplant Proc 1995,27: 207-209.

74. Byrne GW: McCurry KR: Martin MJ et al: Transgenic pi gsexpressing human CD59 and decay-accelerating factor pro-duce an lmrlnsic barrier to complement mediated damageTransplantation 1997, 63: 149-155.

66