Az immunológia alapjai(2018/2019. II. Félév)

Kórokozók ellen kialakuló immunválasz és vakcináció

Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására

Az influenza A vírus járványt, ill. pandémiát okozó altípusainak megjelenése az 1900-as évektől

A sejt közötti térben és a sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

A kórokozók tulajdonságai meghatározzák az antigén-prezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait

T-limfociták „polarizációja”

A polarizált T-sejtek által termelt citokinek szerepea Mycobacterium leprae-vel való fertőzés hatására kialakuló kórképekben

Lepromatosus: bőrben, nyálkahártyákon, zsigerekben képződő daganatszerű sejtszaporulatok (ún. granulomák, lepromák). A beteg váladékaival nagy számban ürítheti a kórokozókat, járványügyi szempontból ezért ez a forma a legjelentősebb.

Tuberculoid: a bőr foltos elszíneződése és érzéketlenné válása, perifériás idegrendszeri bénulások, szövetelhalások, a végtagok, az arc megcsonkulása a jellemző. A tuberculoid formában a kórokozó a beteg váladékaiban ritkán mutatható ki.

Az immunológiai védettség kialakításának módjai

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK, TOLERANCIAÉS AUTOIMMUNITÁS

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK

• Bizonyos esetekben az immunrendszer nem megfelelő módon reagál azidegen anyagra, és túlérzékenységi vagy hiperszenzitivitási reakció jön létre.

• Ez a kóros aktivitás az esetek többségében gyulladás kialakulásához, és ennekkövetkeztében a szövetek roncsolásához vezet.

• Ilyen folyamatot számos antigén kiválthat, és a reakció intenzitásaegyénenként jelentősen változhat.

• A túlérzékenységi reakciók az ugyanazzal az antigénnel való másodszori (ill. többszöri) találkozás eredményeként alakulnak ki.

• Szinte bármelyik szerv érintett lehet; így pl. az emésztőrendszer, az ízületekvagy a központi idegrendszer, de leggyakrabban a bőr és a tüdő a túlérzékenységi reakciók kialakulásának színhelye.

Az allergia multifaktoriális kórkép

• Az allergia tipikusan sok tényezőáltal meghatározott, ún. multifaktoriális kórkép, amitaz egyén genetikai adottságaimellett immunrendszerénekállapota, valamint a környezetitényezők egyaránt jelentősmértékben befolyásolnak.

• Régi tapasztalat, hogy azallergiára való hajlam, az atópia kialakulásátnagymértékben befolyásoljáköröklött tényezők. Az atópialétrejöttében számos olyan génvehet részt, mely az antigén-prezentáció, az IgE-izotípusváltás, Th2-irányú polarizáció, ill. a hízósejt-aktiválás folyamataitszabályozza.

Az I-es típusú vagy azonnali túlérzékenységi (allergiás) reakció

http://health.usnews.com/health-news/patient-advice/articles/2015/07/30/peanut-allergy-prevention-introduce-infants-early-and-often

https://ainotes.wikispaces.com/Food+Allergen+Cross-reactivity

Keresztreakciók

A folyamat alapját nagyon leegyszerűsítve a „tolvajkulcs-effektushoz” lehet hasonlítani. Minden zárba, elvileg egyedi kulcs jó csak. A kulcs az allergén, a zár az antitest, és ha az ajtó kinyílik, mert a kulcs „sikeres” volt, akkor kialakul az allergiás reakció. A keresztreakció során nem a zárhoz készített, de szerkezetileg nagyon hasonló kulcs képes kinyitni az ajtót, és ezzel előidézi az orális allergiás szindrómát.

Részletek: http://www.webbeteg.hu/cikkek/allergia/2216/pollenallergiasok-keresztreakcioja-novenyi-eredetu-taplalekokkal

Az azonnali típusútúlérzékenységi reakció

kialakulásának mechanizmusa

• A leggyakrabban a nyálkahártyával borítottfelületeken keresztül a szervezetbe jutó allergéntaz APC-k a CD4+ T-sejteknek prezentálják, melyekaktiválódnak, és Th2-limfocitákká differenciálódnak.

• Ezek a segítő T-sejtek részben közvetlenkapcsolat, részben az általuk termelt citokinek (IL-4, IL-13) révén vesznek részt a B-sejtek IgE-termelő plazmasejtté való alakulásában.

• Az allergénspecifikus IgE a szervezet szöveteibenjelen lévő hízósejteknek és a bazofilgranulocitáinak nagy affinitású IgE-kötő FcεRI-éhez kötődik, de nincs káros reakció.

• A 2. allergénexpozíció során, az antigénkeresztköti ezeket a receptorokat, ami a sejtekaktiválását és degranulációját eredményezi.

• A fölszabaduló mediátor anyagok a különbözőcélsejtekre (simaizom-, endotél-, eozinofil, idegsejtek, trombociták stb.) hatva okozzák azallergiás reakciók jellegzetes tüneteit (tüsszögés, könnyezés, viszketés, ödémás duzzanat stb.).

A lokalizált anafilaxis során azallergén bejutásának helyszínén alakulki a túlérzékenységi reakció, és csupána célszövetre/szervre korlátozódik.(szénanátha (allergiás rhinitis), asztma, ételallergia és az atopiásdermatitisz.)

Szisztémás anafilaxiásreakció azokban a ritka esetekbenalakulhat ki, ha az allergén a vérkeringésbe kerül (pl. rovarcsípéssel, vagy gyógyszer gyorsfelszívódása). Az allergiás reakciónakez a súlyos formája az egész szervezetérinti. Az esetenként fatális klinikaiképet súlyos sokk uralja, ami a hirtelen nagy mennyiségbenfelszabaduló TNFα hatására jön létre. Túlélés esetén a lokális anafilaxiatünetei (csalánkiütés, tüdővizenyő, asztma) alakulnak ki.

A hízósejt-aktiváció hatása különböző szövetekben

Az I-es típusú túlérzékenységi reakció megnyilvánulási formái

Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai

monoklonális ellenanyagok

Na-kromoglikátokat tartalmazó spray

Hiposzenzibilizálás (deszenzibilizálás). Az egyre növekvő dózisban adagolt allergén azimmunrendszert túlérzékenységi reakcióközvetítésére nem képes IgG izotípusúellenanyagok termelésére készteti, ezek azantitestek “semlegesítik” az allergént, és ígyaz már nem képes hízósejtekhez és bazofilgranulocitákhoz kötődni.

antihisztamin-készítmények

szteroidok alkalmazása gyulladás gátlása

A II-es típusú, ellenanyag-közvetített túlérzékenységi reakciókmechanizmusa

A II-es típusú reakciót a különböző sejtekhez, szövetekhez valamint az extracelluláris mátrixhoz kötődőIgG és IgM izotípusú antitestek idézik elő. Ezek az Ig-k az esetek többségében autoantitestek, ritkábbanidegen anyag ellen termelődő, de a saját struktúrákkal keresztreagáló ellenanyagok. Az antigén lehet a célsejt valamely membránkomponense, vagy pl. sejthez kötődő gyógyszer-bomlástermék is. A sejtfelszíniantigénnel reagáló ellenanyagok aktiválhatják a komplementrendszert vagy kiválthatják az ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity) reakciót, ami a target pusztulásához vezet.

• Transzfúziós reakció a nem megfelelő donorból származó, inkompatibilis vérátömlesztésekor jön létre, amikor a recipiens szervezetében a donor vörösvérsejtjeivelreagáló ellenanyag van jelen, és ez kötődik az eritrocitákhoz.

• Az újszülöttek hemolitikus betegsége akkor jön létre, ha a fejlődő magzat vörösvérsejtjeiimmunizálják az anya szervezetét. Ez leggyakrabban az Rh (D) antigének esetében történikmeg, ha Rh (D) negatív anyában Rh (D) pozitív magzat fejlődik. Az ilyenkor termelődő IgG izotípusú ellenanyagok átjutnak a placentán, és a következő, szintén Rh (D) pozitív magzatvörösvérsejtjeit károsítják. Ez a hemolitikus reakció megelőzhető a veszélyeztetett anyaszervezetébe juttatott anti-RhD-ellenanyag segítségével (Rh-profilaxis).

• Számos kóros autoimmun folyamat során az immunrendszer túlzott működése vezet súlyos szövetroncsoláshoz, mint pl. a vesegyulladással járó Goodpasteure-szindróma esetében, amikor a veseglomerulus alapmembránja ellen termelődik ellenanyag. A gyulladás kialakulását és a környező sejtek pusztulását az antitest és az aktivált komplementfaktorokközvetítésével kötődő neutrofil granulociták idézik elő.

• A myasthenia gravis esetében az idegsejtről az izomsejtre történő neurotranszmissziótblokkolják az acetilkolin-receptorhoz kötődő autoantitestek és így gátolt a természetes ligandum kötődése és a sejt funkciója.

• A Graves betegség során, a TSH-receptorhoz kötődő antitest serkentheti a pajzsmirigy epitélsejtjeinek hormontermelését és hipertireózis alakulhat ki.

Újszülöttek hemolitikus betegségének kialakulása

Auto-antitestek által kiváltott II-es típusú reakció

III-as típusú túlérzékenységi reakció

• Az ún. “szérumbetegség” jelenséget von Pirquet írta le 1911-ben, emberek diftériatoxin elleni passzív immunizálása kapcsán.

Megfigyelte, hogy az immunizált lovak szérumának első alkalommal való beadása után kb. 1 héttel, majd a következő oltások után egyre rövidebb időn belül ízületi gyulladás, láz alakult ki a toxin ellenes szérummal beoltott embereken, valamint kiütések jelentek meg a bőrön. Hamarosan kiderült, hogy a tüneteket a ló szérumfehérjéi és az ellenük az emberi szervezetben termelődő ellenanyagok által

létrehozott immunkomplexek okozzák.

• A szérumbetegség a III. típusú reakció szisztémás megnyilvánulása, és annak a következménye, hogy az ellenanyag-képződés megindulásakor nagy mennyiségű antigén van jelen a keringésben. Ilyenkor antigéntúlsúlyban oldódó immunkomplexekképződnek, amelyek nem eliminálódnak a keringésből. Lerakódnak a szervezet különböző helyein (pl. az erek falában), ahol a komplementrendszer aktiválása következtében gyulladás alakul ki, és szövetkárosító folyamatok indulnak meg.

Immunkomplexek által okozott szövetkárosodás folyamata – III-as típusú reakció

Ha az opszonizált targetolyan méretű, amelyet a fagocita nem képes bekebelezni (pl. endotélium), akkor a sejtaktiválás eredményeként a környezetbe ürülnek az enzimek, amelyek a környező szövetet roncsolják. Ez a “frusztrált” fagocitózis.

Az immunfolyamatok során keletkező, de különböző okok miatt a keringésből nem eliminálódóimmunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, a granulocitákat és a trombocitákat. A folyamatsorán gyulladáskeltő mediátorok (pl. C5a, C3a) és vazoaktív aminok keletkeznek, amelyek növelik az erekfalának áteresztőképességét. Ennek következtében immunkomplexek és trombociták rakódnak azendotélsejtek közé, ami további komplementaktiválást és az odatoborzott neutrofil granulociták általi“frusztrált fagocitózist” eredményez. Mindez gyulladás kialakulásához vezet.

• Számos autoimmun-beteg szervezetében detektálható a kóros folyamatot kiváltó antigén-antitest komplex.

• Immunkomplex által okozott betegség, pl. a szisztémás lupusz eritematózusz (SLE) is, melynek során a vesekárosodást főként DNS–anti-DNS komplexek okozzák.

• Egy másik kórkép, a több artériát egyidejűleg érintő gyulladás (polyarteritis nodosa) esetében a hepatitisz B-vírussal való fertőzést követően kialakuló komplexek az ütőerekben rakódnak le, és ez által okoznak vaszkulitiszt.

• Szintén fontos szerepük van az immunkomplexeknek az ízületek gyulladásával járó reumatoid artritisz (RA) kialakulása során.

• Ezek a folyamatok állatkísérletekben az Arthus-reakcióval, az immunkomplex által közvetített vaszkulitisz lokalizált formájával modellezhetők. Ennek során az előzetesen immunizált állatba szubkután oltják az antigént. Az oltás helyén kialakuló immunkomplexek a kis artériák falában lerakódnak, és gyulladást, majd a környező szövetek elhalását okozzák.

• Hasonló folyamatot válthatnak ki a légzéssel a szervezetbe kerülő antigének (penészgomba, állati ürülék stb.) is. Ilyenkor az immunkomplexek a tüdő alveolusainakfelszínén alakulnak ki, és ott okoznak gyulladást.

• Az immunkomplexek eltakarításában (immuncomplex clearance) a komplementrendszer a vörösvérsejtekkel és a makrofágokkal (elsősorban a máj Kupffer-sejtjeivel) alapvető szerepet játszik.

IV-es típusú túlérzékenységi reakció

• Robert Koch figyelte meg először, hogy ha Mycobacterium tuberculosissal fertőzöttemberek bőrébe a kórokozóból származó, tisztított fehérjepreparátumot oltott, akkorlokális gyulladás alakult ki.

• Később kiderült, hogy számos antigén indukálhat ilyen “tuberkulinreakciót”. A Listeria monocytogenes, a Leishmania simplex, a Herpes simplex, a variola, a kanyaróvírus és a Candida albicans mellett számos kontakt antigén (pl. szerves oldószerek, egyesritkafémek) is hasonló hatású.

• Ellentétben az I-III-as reakciótípusokkal, ennek a folyamatnak a kialakulása több, mint 12 óráig tart, ezért nevezik késői típusú hiperszenzitivitási (Delayed Type Hypersensitivity –DTH) reakciónak is.

• Fontos különbség az előző típusokhoz képest az is, hogy ezt a reakciót nem ellenanyagok, hanem aktivált sejtek közvetítik.

• A Th1-sejteket, amelyik ebben a folyamatban részt vesz TDTH-sejteknek is nevezik.

• A DTH-reakciók közé sorolható a kontakt hiperszenzitivitás, a tuberkulin típusúreakció, valamint a granulóma kialakulását kísérő, súlyos következményekkel járófolyamat, ami különösen lassan, 21-28 nap alatt alakul ki.

• A késői típusú túlérzékenységi reakció során az antigén a szenzibilizált Th1-sejteket aktiválja. Az ezekből a limfocitákból felszabaduló citokinek – IL-2, IFNγ, TNFβ – elsősorban a makrofágoknak a reakció helyszínére történő vonzásában és aktiválásában játszanak szerepet.

• A 2-3 nap alatt kialakuló folyamat során felszabaduló litikus enzimek a környező szöveteket roncsolják.

• Az intracelluláris paraziták és baktériumok elleni védekezésben alapvetően fontos ez a reakció. Ezekkel a patogénekkel szemben ugyanis az ellenanyag és más humorális faktorok hatástalanok, mivel nem jutnak el a sejten belül élősködő kórokozókhoz. A Th1-sejtek által aktivált, fokozott fagocitotikus tulajdonsággal rendelkező, és megnövekedett mennyiségű enzimet termelő makrofágok azonban képesek elpusztítani a kórokozót.

A Th1-sejtek által aktivált makrofágok szövetkárosító hatásúak. A IV-es típusú reakciósorán az antigén által szenzibilizált Th1 (TDTH) sejtek aktiválják a makrofágokat, melyekszövetkárosító anyagokat bocsátanak ki.

A granulóma kialakulása ésszerkezete

• A Th1-sejtek által közvetített hosszan tartó túlérzékenységi reakció csomószerű képlet kialakulásához vezet.

• A késői típusú túlérzékenységi (DTH –DelayedType Hypersensitivity) reakciót okozó anyag vagy mikroba körül kialakuló granulómában a Th1-sejtek mellett nagy számban találhatók a limfocitákból fölszabaduló limfokinekhatására aktiválódó makrofágok.

• Ez utóbbiak nagyméretű, több magvú “óriás sejtekké” összeolvadva szinciciumot képeznek, magukba zárva a kórokozót.

A bőr túlérzékenységi reakciója – kontakt dermatitisz kialakulásánakmechanizmusa

A bőr túlérzékenységi reakcióját – kontakt dermatitisz – számos ágens előidézheti. Gyakori a különböző szerves anyagok (pl. terpentin, formaldehid), a kozmetikumok alapját képező anyagok, fémek (pl. nikkel), egyes növények anyagai (pl. borostyánfélék, kankalin) által okozott reakció. A legtöbb esetben a kis molekulatömegű hatóanyag a bőrbe jutva, annak fehérjemolekuláihoz (pl. albumin) kötődik. Az így kialakuló komplexet a Langerhans-sejtek felveszik, és a szenzibilizált T-sejteket aktiválják. A fölszabaduló citokinek a már ismertetett reakciókat eredményezik.

Tolerancia és autoimmunitás

Az immunológiai tolerancia

• Az antigén által előidézett, az adott antigénre nézve fajlagos válaszképtelenséget jelent.

• A toleranciát kiváltó antigént – megkülönböztetésül az immunválaszt kiváltó immunogéntől – tolerogénnek is nevezzük.

• Az immunrendszer érése során, a mikrokörnyezeti antigének hatására a saját struktúrák túlnyomó többségével szemben tolerancia alakul ki.

• Ha regulációs zavar vagy egyéb ok miatt nem jön létre, vagy a már kialakult tolerancia megszűnik, autoimmun folyamat, esetleg autoimmun betegség keletkezhet.

• A tolerancia kialakulásában többféle mechanizmus is részt vehet. Ezek közül a legfontosabbak:

– Klonális deléció. (Irreverzíbilis folyamat, programozott sejthalál).

– Receptor-átszerkesztés („receptor editing”, második génátrendeződési lépés).

– Anergia (immunológiai érzéktelenség, visszafordítható folyamat, nagy antigén dózis alkalmazása)

– Klonális ignorancia. A B- és a T-sejtek olyan állapota, amelyben az antigén nagyon kis koncentrációja vagy az autoantigén kis affinitású kötődése a felismerő receptorhoz nem vezet sejtaktivációhoz, de apoptózist vagy anergiát sem vált ki.

– Immunológiai szuppresszió (visszafordítható, a gátló faktorok kiiktatásával).

A tolerancia kialakulásának és fenntartásának mechanizmusai

Immunológiailag privilégizált szövetek sérülése autoimmun válaszhoz

Az immunológiai tolerancia szempontjából a szervezet ún. genetikai sajátja nem egyezik meg az immunológiai saját fogalmával.

• Erre példa a szemlencsefehérje, amely (tokba zártsága miatt) az egyedfejlődés során nem érintkezik azimmunrendszerrel, következésképpen tolerancia sem fejlődik ki vele szemben.

• Másik példa az emésztőrendszer bakteriális flórája, amely genetikai értelemben nem tekinthető„sajátnak”, de az egészséges szervezet mégis toleráns vele szemben. A kialakult toleranciának egytovábbi következménye a vércsoportantigénekre specifikus ellenanyagok megjelenése (a bélflórátalkotó baktériumok a vércsoportantigénekkel azonos szénhidrátkomponenseket hordoznak).

Autoimmunitás – a saját antigénekkel szemben kialakulóimmunválasz

• Az autoimmun betegségek világszerte elöl járnak a morbiditási és mortalitásistatisztikákban. Java részük nehezen gyógyítható vagy éppen gyógyíthatatlan, mivel a kóros folyamatot megindító autoimmun válasz általában nem állítható le, és a kérdésesautoantigén, éppúgy, mint az adott betegségre hajlamosító tényezők sem iktathatók ki.

• A betegség főként viszonylag fiatal felnőtteket érint, amiért különösen nagy a társadalomra háruló gazdasági teher.

• A problémát súlyosbítja, hogy a terápiás beavatkozások többnyire az autoimmunbetegség okozta szervi károsodásokat, és nem magát az autoimmun folyamatotbefolyásolják.

• Az öröklött tényezők patogenetikai jelentősége miatt remélhető, hogy az autoimmunbetegségek genetikai hátterének jobb megismerése előbb-utóbb (különösen, ha egygén károsodására visszavezethető formáról van szó) oki terápia kidolgozására is lehetőséget ad.

http://www.cytherapharm.com/about.html

pinterest.com

• Az autoimmun betegségek olyan kórképek, amelyek kialakulásában a szervezet saját struktúráit (szöveteit, sejtjeit) pusztító krónikus gyulladási folyamat dominál.

• A kóros autoimmun folyamatok célpontja a szervezet szinte bármely szerve, szövete lehet.

• Attól függően, hogy a kóros folyamat egyetlen szervet vagy pedig az egész szervezetet érinti, szervspecifikus, illetőleg szisztémás autoimmun betegségekről beszélünk, de a két csoport között gyakori az átfedés.

• Az emberben előforduló autoimmun betegségekre általánosságban jellemző, hogy:

1. a patomechanizmusban több tényező játszik szerepet (multifaktoriális),

2. a betegség kialakulásában elsődleges szerepük van a genetikai faktoroknak,

3. de fontosak a környezeti tényezők is,

4. a betegség általában krónikus lefolyású, és nem befolyásolja a reproduktív képességet, így családon belül az örökletes tényezők következtében halmozottan fordulhat elő.

Köszönöm a figyelmet!

Sok sikert mindenkinek a vizsgához!