Az immunológia alapelvei

Müller Viktor

Mi a cél?

a kórokozók felismerése

védekező reakció az összköltség (a kórokozó által okozott kár + az immunreakció költsége) minimalizálására

az immunrendszer működtetésének költségei: közvetlen költség: az immunrendszer fenntartása

és aktiválása közvetett költség: „óhatatlan veszteségek”

(bystander damage)

Ha félrehord az irányzék

allergia: reakció ártalmatlan anyagok ellen

autoimmun reakció: saját szövetek ellen

(kilökődés: átültetett szövetek ellen)

az ártalmas idegen anyagokat kell felismerni

Veleszületett immunitás

gerincesekben és –telenekben egyaránt

a specificitás az evolúció időskáláján alakul

Mire irányulhat a felismerés?

Veleszületett immunitás

gerincesekben és –telenekben egyaránt

a specificitás az evolúció időskáláján alakul

a kórokozók konzervatív struktúráit, illetve a szövetkárosodást ismeri fel

humorális (pl antimikrobiális peptidek) és sejtes (pl falósejtek) komponens

korlátozott sokféleség, memória és indukálhatóság

Adaptív immunitás

csak gerincesekben

a specificitás az egyedi élet során alakul

nem konzervatív struktúrákat is felismerhet

jelentős memória és indukálhatóság

szelektivitás és specializáció hatékonyság célzott tűzerő

A szelektivitás következményei

az egyes kórokozókat külön-külön kell felismerni

a változó kórokozók becsaphatják a felismerőrendszert

megoldás: véletlenszerű folyamat hozza létre a felismerési mintákat

Felismerések a felismerésről

antigén = minden, ami immunválaszt vált ki pl: kórokozók, de „ártalmatlan” anyagok is

receptor = felismerőmolekula

A felismerés alapja mindig kulcs-zár típusú molekuláris kapcsolódás.

a veleszületett immunrendszer receptorai öröklötten kódoltak, és konzervatív struktúrákat ismernek fel

T-sejt, B-sejt: a specifikus antigénreceptorokkal rendelkező limfociták két fő típusa – az adaptív immunrendszer részei

Véletlenszerű specificitás

az elvi lehetőségek száma csillagászati

a ténylegesen létrehozott specificitások száma is óriási emberben 2.5 107 féle T-sejt specificitás

a megvalósított cél: minden lehetséges kórokozót felismerni

újabb problémák: mennyiség és tolerancia

Mennyiség

sokféle szűk specificitás

kezdetben minden típus ritka

erősítésre van szükség

A klonális szelekció elmélete: MacFarlane Burnet 1957

Minden limfocita egyetlen meghatározott specificitású receptort hordoz.Az antigén felismerése osztódásra serkenti a sejtet.

Az utódsejtek megőrzik az osztódó sejt specificitását.

A klonális szelekció megnöveli az antigént felismerő sejtek számát

A kórokozó eltávolítása után a specifikus sejtállomány újra összezsugorodik

Elsődleges és másodlagos immunválasz

Autoimmunitás

a véletlenszerűen generált specificitás irányulhat saját anyagok ellen isa sokszorozódási mechanizmus súlyosbítja a veszélyta klonális szelekció (részleges) megoldást kínál

Sokszorozott autoreaktív klón Deléció a sokszorozódás előtt

Klonális (negatív) szelekció

T-sejtek: a csecsemőmirigybenB-sejtek: a csontvelőben

az érési folyamat során.

Problémák

minden „saját” mintázatot ki kell fejezni a negatív szelekció szerveiben véletlenszerű génkifejeződés a csecsemőmirigyben

a fehérjék egy része térben és időben korlátozottan termelődik megéri-e a negatív szelekció?

sok idegen anyag ártalmatlan, a felvett tápanyagok és a szimbionta baktériumok pedig egyenesen hasznosak

a negatív szelekció önmagában nem elég

“Dirty little secret”

a tiszta antigének zöme nem vált ki immunválaszt

adjuvánsokra („koszra”) van szükség a bakteriális sejtfal komponensei elölt baktériumok

a felismerés két szinten történik! a „veszély” felismerése a konkrét antigén specifikus felismerése

bakteriális és virális eredetű anyagok

sejtkárosodást jelző anyagok

Dendritikus sejt érési folyamata

A veszély felismerése

A nagy körforgás

A célpont befogása

az érett dendritikus sejt aktiválja azokat a limfocitákat, amelyek receptora kapcsolódik az általa bemutatott peptidekhez

az aktivált limfociták sokszorozódnak és a szervezetben járőrözve megkeresik a kórokozót a keresést segítik a fertőzés helyén felszabaduló

(és gyulladást keltő) anyagok – ismét a veleszületett rendszer működése

sejtes immunválasz

humorális immunválasz

A fertőzött sejtek felismerése

A veleszületett és az adaptív immunrendszer összjátéka

Öröklött felismerő mechanizmusok állapítják meg a veszélyhelyzetet.

Az adaptív immunrendszer „befogja” a célpontot, felerősíti a megfelelő specificitású csapásmérő eszközöket.

A kijelölt célpontok elpusztításában veleszületett ölőmechanizmusok is részt vesznek.

Védőoltások

Amik működnek, és amik nem.

Esettanulmányok tanulságokkal.

Miért mutatom ezt a képet?

Jenner és a feketehimlő

Edward Jenner (1749-1823) kakukk, léggömb, téli álom,

vándormadarak

Feketehimlő (variola) mortalitás: 30-35% (V. major) Voltaire: 60% elkapja. „varioláció”: szándékos

fertőzés a kevésbé virulens V. minorral

A tehénhimlővel fertőzött fejőasszonyok védettek.

Jenner és a feketehimlőVakcina (1796): tehénhimlő hólyagjából vett

mintát beledörzsölte egy 8-éves fiú

karján ejtett sebbe enyhe tehénhimlő után

meggyógyult variolációnak ellenállt

Eradikáció 1950 körül még évente 50

millióan betegedtek meg 1967: WHO kampány kezdete 1977: az utolsó ismert eset

Jenner és a feketehimlő

Működött, mert hatékony a humorális immunválasz nem változékony a kórokozó

A védettség életre szól (bár gyengül), mert élő vírus a vakcina, ami „perzisztens antigén”.

Az eradikáció lehetséges volt, mert nincs állati gazda. (nincs perzisztens fertőzés)

Járványos gyermekbénulás (poliomyelitis)

Legyengített vírus (OPV: Sabin-csepp)

Működött, mert … ugyanaz a történet.

Visszanyerheti a patogenitást, és akkor a beoltottakról továbbterjedő vírus oltatlan emberekben betegséget okozhat!

Diftéria, tetanusz

Működött, mert a toxin okoz betegséget a toxin ellen hatékony a humorális

immunválasz a toxin szerkezete kötött

A védettség az évek múltával elvész, mert nem élő vakcina, nincs perzisztens

antigén.

A működő vakcina titkai

hatékony a humorális immunválasz

nem változékony célpont

(élő kórokozó, perzisztens antigén)

(de: sosem 100%-os a védettség)

Humán immundeficiencia vírus (HIV)

~1920: a vírus eredete~1970: a járvány kezdete Afrikában33 millió fertőzöttévi kétmillió áldozat

HIV

Nem működik, mert nem hatékony a humorális immunválasz, nagyon változékony a vírus.

A vírus trükkjei: a változékony fehérjéit kínálja tálcán az

immunrendszernek. mutálódik és rekombinálódik. élethosszig lappang a látensen fertőzött sejtekben.

Ez itt a reklám helye

Matematikai modellezés az AIDS-kutatásban

bbbn9102/1

Influenza

Évente kb félmillió embert öl meg

Az 1918/19-es „spanyolnátha” járvány legalább 50 millió ember halálát okozta. a teljes földi népesség 2.5-5%-a 25 hét alatt 25 millió áldozat (a HIV-

nek ehhez 25 év kellett)

madárvírus volt a túlélőkben ma is

kimutatható ellene antitest.

Influenza

Működhet a védőoltás, mert hatékony a humorális immunválasz, de

Nem működik, ha megváltozik a vírus. Nem elvész a védettség, hanem folyamatosan, illetve

ugrásokkal változik a vírus.

A vírus trükkjei: a változékony fehérjéit kínálja tálcán az

immunrendszernek. mutálódik és rekombinálódik.

„Sertésinfluenza”

A/H1/N1

Új reasszortáns Nincs védettség Teljes katyvasz

Komplikált eredet

Világjárvány – pandémia

Világjárvány – pandémia

Világjárvány – pandémia

Magyarország159/1

Világjárvány – pandémia

Mennyire veszélyes?

Alacsony mortalitás

Főleg fiatalokat fertőz

Rizikófaktorok: krónikus betegségek (légzőszervi, elhízás, immunhiányos), terhesség

Az idősebb korosztály harmadában antitestek

Miben más: Járvány mérete Korcsoport-eloszlás

Gyógyszer, védőoltás

2004.11.09. 52/35