az obezitásmolekulárisés endokrin háttere -...
TRANSCRIPT
SEMMELWEIS UNIVERSITYFaculty of MedicineDepartment of Physiologyhttp://semmelweis.hu/elettan/en/
Az obezitás molekuláris és endokrin háttere:az endokannabinoidok szerepe
Szanda Gergő
Élettani Intézet, Semmelweis EgyetemMTA-SE, Molekuláris Élettani Laboratórium
Budapest
THC, cannabinol…
anandamid
2-AG
Az EC-rendszer
NAPEDAG
NAPE-PLDDAG-lipáz
FAAHMAG-lipáz
A CB1R (a THC) klasszikushatásai
• hypothermia• hypomotilitas• catalepsia• analgesia
• anticonvulsiv• antiemeticus• hyperphagia
Zou et al., Int.J.Mol.Sci 2018
Manzier et al., TIES 2015; [1] Maldonado et al.; Trends Neurosci 2006[2] Yo et al., Neuron 2005; [3] Quarta et al. Cell Metab. 2010 & Cardianal et al., Mol. Metab, 2014 [4] Cristino et al., PNAS 2013
• ventralis tegmentalis area: dopamin ↑ [1]
• hypothalamus melanin koncentráló hormon
(MCH)↑ [2]
sympathicus aktivitás és TEE ↓ [3]
• obesitas: kiesik az orexin-neuronok CB1R mediált gátlása [4]
A CB1R obesitogen hatásai - KIR
Manzier et al., TIES 2015; [8] Senin et al., PlosOne 2013[9] DiPatrizio et al., PNAS 2011
• motilitas ↓• ghrelin elválasztás ↑ [8]
• zsírdús táplálék →
→ jejunalis EC↑ → táplálékfelvétel↑ [9]
A CB1R obesitogen hatásai – gastrointestinalishatások
Manzier et al., TIES 2015;[10] Jourdan et al., Nat. Medicine 2013 & Jourdan et al., Diabetes 2017
• obesitas:macrophag CB1R → IL-1β és MCP-2 ↑
→ β-sejt apoptosis ↑ [10]
A CB1R obesitogen hatásai – pancreaticus hatások
Manzier et al., TIES 2015; [11] Liu et al., Gastroenterology 2012[12] Osei-Hyiaman et al., JCI 2008; [13] Tam et al., Cell Metab. 2012
A CB1R obesitogen hatásai – insulin célszervek
• máj insulin clearance ↓ [11]
• insulin érzékenység ↓• zsírsav oxidáció ↓
• máj lipogenesis ↑ [12]
• obesitas:zsírszövet leptin-termelés ↑ [13]
Manzier et al., TIES 2015; [14] Gatta-Cherifi et al., Int. J. Obes 2012[15] Monteleone et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. 2012
EC plazmaszintek emberben
éhezés plasma [AEA] ↑ →→ táplálékfelvétel → [AEA] ↓ [14]
ízletes táplálék → [2-AG] ↑ [15]
JAMA. 2006;295(7):761-775
A CB1R gátlása csökkenti a testtömeget
A perifériás CB1R gátlása (is) helyreállítja a testtömeget
átlag +/- S.E., n=6 minden csoportbanTam et al., Cell Metab. 2012
átlag +/- S.E., n=4-11Tam et al., Cell Metab. 2012
A perifériás CB1R gátlása nem gátolja a homeosztatikustáplálékfelvételt
• NKFI-6/FK_124038 • Bolyai János Kutatói Ösztöndíj (MTA)
Köszönöm a figyelmet!
Manzier et al., TIES 2015; [5] Soria-Gómez et al., Nat. Neurosci. 2014[6] Yoshida et al., PNAS 2010; [7] Matias et al., PlosOne 2012
• olfactorius rendszer [5]
táplálékkereső magatartás ↑ megvonást követő táplálékfelvétel ↑
• gemma gustatoria [6]
édes íz érzékenység ↑
• obesitas: nyál [AEA] és [2-AG]↑ [7]
A CB1R obesitogen hatásai – olfactorius és gustatoricus hatások
Tam et al., Cell Metab. 2012
A hyperleptinaemia előfeltétele a JD5037 hatékonyságának
mean + or – SEM, n=5 in all groups
A hyperleptinaemia megszüntetése is előfeltétele a JD5037 hatékonyságának
mean + or + SEM, n=4 in all groups
Nasrallah et al., Nat.Rev.Endocrinol. 2014
Az energiaforgalom szabályozásának modellje
A JD5037 mind a POMC mind az NPY neuronokban javítja a leptin-válaszkészséget
V e h L e p V e h L e p V e h L e p
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
NP
Y n
eu
ro
ns
po
sit
ive
fo
r p
ST
AT
3 (
%)
S T D - V e h H F D - V e h H F D - J D
*
*#
V e h L e p V e h L e p V e h L e p
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
PO
MC
ne
ur
on
s
po
sit
ive
fo
r p
ST
AT
3 (
%)
S T D - V e h H F D - V e h H F D - J D
**
# #
PO
MC
+ p
STA
T-3
NP
Y +
pST
AT-
3
Az NPY nem szükséges a perifériás CB1R gátlás metabolikus hatásaihoz
A
weig
ht(g
)
B
-2 0 2 4 6 8
20
25
30
35
time (d)
-2 0 2 4 6 8
20
25
30
35
time (d)
-2 0 2 4 6 8
0
1
2
3
4
time (d)
-2 0 2 4 6 8
0
1
2
3
4
time (d)
WT NPY-/-
food
inta
ke
(g/d
ay)
#
STD vehicle
HFD vehicle
HFD JD5037
WT NPY-/-0
10
20
30
seru
mle
ptin
(ng/m
L)
STD vehicle
HFD vehicle
HFD JD5037
*
*#
*
#
#
##
mean + or + SEM, n=6 animals in all groups
Hiromasa Kobayashi et al. Diabetes 2002
MC4R ?
Az MC4R működése előfeltétele a JD5037 metabolikus hatékonyságának
A csapat
SEMMELWEIS UNIVERSITYFaculty of MedicineDepartment of Physiologyhttp://semmelweis.hu/elettan/en/
Köszönöm a figyelmet!
Wisniewski Éva
KatonaDávid
Munkatársak
Rajki Anikó
Spät András
Támogatás
• NKFI-6/FK_124038 • Bolyai János Kutatói Ösztöndíj
(MTA)
Az MC4R működése előfeltétele a JD5037 (jelentős) metabolikus hatékonyságának
Bo
dy
we
igh
t r
ed
uc
tio
n (
g)
V e h J D V e h J D
- 6
- 4
- 2
0
2
D I O M C 4 R- / -
*
#
To
ta
l fo
od
in
ta
ke
(g
/da
y)
V e h J D V e h J D
0
1
2
3
4
5
6
D I O M C 4 R- / -
*
#
#
Bo
dy
we
igh
t c
ha
ng
e (
g)
V e h J D V e h J D
- 1 0
- 5
0
5
S a l i n e S H U - 9 1 1 9
*
*, #
#
To
ta
l fo
od
in
ta
ke
(g
/da
y)
V e h J D V e h J D
0
1
2
3
4
5
S a l i n e S H U - 9 1 1 9
*
*, #
#
Le
ptin
(n
g/m
L)
V e h J D V e h J D
0
2 0
4 0
6 0
8 0
D I O M C 4 R- / -
*
*, #
#
Le
ptin
(n
g/m
L)
V e h J D V e h J D
0
2 0
4 0
6 0
8 0
S a l i n e S H U - 9 1 1 9
*
*, #
pSTAT3
β-Actin
STAT3
STD-Vehicle
Fast Re-Fed
B
Fast Re-Fed Fast Re-Fed
HFD-Vehicle HFD-JD5037
A
Fa
st e
d
Re
- Fe
d
Fa
st e
d
Re
- Fe
d
Fa
st e
d
Re
- Fe
d
0
1 0
2 0
3 0
Le
ptin
(n
g/m
L)
S T D - V e h H F D - V e h H F D - J D
*
*
Tam et al., Cell Metab. 2012
átlag+S.E., n=4-7
KIR-be (kimutatható mértékben) nem penetráló CB1R inverz agonista
Bo
dy
we
igh
t r
ed
uc
tio
n (
g)
V e h R i m o
- 6
- 4
- 2
0
* To
ta
l fo
od
in
ta
ke
(g
/da
y)
V e h R i m o
0
2
4
6
8
*
Le
ptin
(n
g/m
L)
V e h R i m o
0
1 0
2 0
3 0
*
A
B
-2 0 2 4 6 8
0.8
0.9
1.0
1.1
time (d)
rela
tive
weig
ht
change
-2 0 2 4 6 8
0.8
0.9
1.0
1.1
time (d)
WT NPY-/-STD vehicle
HFD vehicle
HFD JD5037
epid
idym
alfa
t(g
)
STD vehicle
HFD vehicle
HFD JD5037
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0*
#
*
#
WT NPY-/-
#
#
THC, cannabinol…
anandamid
2-AG
Az EC-rendszer
NAPEDAG
NAPE-PLDDAG-lipáz
FAAHMAG-lipáz
Nicolussi, Simon & Gertsch, Jürg. (2015). Endocannabinoid Transport Revisited. Vitamins and hormones. 98. 441-85. 10.1016/bs.vh.2014.12.011.