AZOLLER

Doç. Dr. Ç.Banu ÇETİN

Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kandidemi – Mortalite

Etken % % Mortalite

KNS 31.9 21

S aureus 15.7 25

Enterococci 11.1 32

Candida spp. 7.6 38

E. coli 5.7 24

Klebsiella spp. 5.4 27

Enterobacter spp. 4.5 28

Pseudomonas spp. 4.4 33

Serratia spp. 1.4 26

S. viridans 1.4 23

Edmond et al. CID 1999; 29:239-44.

Antifungaller

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Amphoterisin BFlusitosin

KetokonazolFlukonazol

Itrakonazol

Lipid amphoterisin

Caspofungin

Vorikonazol

Posakonazol

Isovukonazol Albakonazol Ravukonazol

ETKİ MEKANİZMASI

Ergosterol

-(1,6)-glukan

-(1,3)-glukan

Ekinokandinler

-(1,3)-glukan sentezini

inhibe eder

Poliyenler ergosterola bağlanır

Azoller 14-alfa demetilaz inhibisyonu ile

ergosterol sentezini engeller

Mannoprotein

Glucan synthase

Azol-Etkinlik

Flu Itra Vor Posa

Candida albicans S S S S

Candida tropicalis S S S S

Candida parapsilosis S S S S

Candida glabrata S-DD/R S-I/R S/I S/I

Candida krusei R S-I/R S/I S/I

Candida lusitaniae S S S S

Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the

management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society

of America. Clin Infect Dis 2009; 48:503–535.

Flukonazol

Flukonazol

Candida türleri

C. krusei dirençli

C. glabrata ?

Cryptococcus türleri

Kandidemi

non-nötropenik

(hafif-orta) (AI)

800 mg (12mg/kg)yükleme

400 mg (6mg/kg) idame

Orofarengeal ve özefageal kandidiyaz

Üriner sistem kandidiyaz

Antifungal profilaksi

Kriptokokal menenjit (idame tedavisi)

Hafif ve orta şiddette santral sinir sistemi coccidioidomyces infeksiyonları

Flukonazol

1997–2000 2001–2004 2005–2007(%,R)

C. albicans 0.9 1.4 1.4

C. glabrata 19.2 15.9 15.4

Pfaller MA Clin Microbiol Infect 2004

Pfaller MA J Clin Microbiol 2010

Flukonazol

Farmakokinetik

Biyoyararlılık - > 90%

-gastric pH veya besin bağımsız

- IV-PO

Dağılım - yaygın: Vd 0.7-1.0 L/kg

- protein bağlanma: %11

- BOS: %70

- kemik

Atılım - % 80 glomerüler filtrasyon: doz ayarlaması

- % 8-10 dışkı

- Yarılanma ömrü: 27-34 hrs

- Diyaliz sonrası ek doz

Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.

Flukonazol

Farmakokinetik

İlaç Etkileşimleri

CYP2C8/9, CYP2C19 and CYP3A4 inhibisyonu

siklosporin – nefrotoksisite: İlaç düzey izlemi

midazolam: sedasyon

Fenitoin: İlaç düzey izlemi

tacrolimus – nefrotoksisite, nörotoksisite: İlaç düzey

izlemi

warfarin: İlaç düzey izlemi

Rifampisin

Flu doz artışı%25

Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.

0

10

20

30

40

0

10

20

30

40

Flukonazol Profilaksi

Goodman JL N Engl J Med 1992

Slavin MA. J Infect Dis 1995

Goodman ark: Flu (400 mg/d) Slavin ark: Flu (400 mg/d)

PlaseboFlukonazol

İnfeksiyon İnfeksiyon-

mortalite

MortaliteH

asta

(%)

İnfeksiyon İnfeksiyon-

mortalite

Mortalite

Hasta

(%)

Flukonazol Profilaksi : Akut Lösemi

Flu Plasebo

Tüm fungal inf 9% 21% P=.02

Mortalite 4% 8% P=NS

Flu (400 mg) Plasebo

IFI 9 32 P=.000

1

Mortalite IFI 1/15 6/15 P=.04

Winston DJ et al, Ann Intern Med 1993

Rotstein C et al, Clin Infect Dis 1999

Flukonazol:Yan Etki

Yüksek doz (>400 mg)

– Sık: Başağrısı, bulantı, karın ağrısı

– AST/ALT artışı

– Alopesi

– Ender: fulminan hepatit

– Ender: • nörotoksisite (doz > 1200 mg/day),

• QT aralığında uzama

Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.

İtrakonazol

İtrakonazol

Candida türleri

Cryptococcus türleri

Trichosporon türleri

Aspergillus türleri

Histoplasma capsulatum

Blastomyces dermatitidis

Coccidioides immitis,

Paracoccidioides braziliensis

Sporothrix schenkii

Dermofitler

İtrakonazol

Farmakokinetik

Biyoyararlılık - kapsül:gastrik pH veya besin, %55

- oral solüsyon:aç ,gastrik pH bağımsız

- İv: siklodekstrin

Dağılım - Vd:11

- protein bağlanma: %99

- yaygın doku dağılım

- BOS, göz az

Metabolizma -CYP3A4

Atılım - idrar, dışkı

- Yarılanma ömrü: 25-50 saat

.

İtrakonazol Profilaksi

140 Hasta

180gün I (%) F (%) P

IFI 9 25 .01

Fungal-Mortalite 9 18 .13

Inv. Aspergilloz 4 12 .12

GI intolerans 24 9 .02

Winston DJ, Ann Intern Med 2003

İtrakonazol:Yan Etki

Hipertansiyon

Periferik ödem

Hipokalemi

KCFT artışı

Ender: Kalp yetmezliği

Charlier C. JAC 2006; 57:384-410.

İtrakonazol

Terapötik ilaç izlemi

Sağaltıma yanıt alınmaması

GİS bozukluk

Ek ilaç kullanımları

4-7 gün sonra ilk kez

Profilaksi >0,5 mg/L

Tedavi >1-2 mg/L

Güvenirlik ?

Andes D, Antimicrob

Agents Chemother 2009

Vorikonazol

Vorikonazol

İnvaziv aspergilloz

Invaziv kandidiyaz

C. glabrata?

Fusarium, Penicillium, Scedosporium türleri

Cryptococcus türleri

Zygomycetes: Dirençli

Mashmeyer G et al. Future Microbiol 2006; 1: 365-85.

Vorikonazol

Nötropenik olmayan olgularda kandidemi

tedavisi

İnvaziv aspergillozun primer tedavisi

Scedosporium apiospermum ve Fusarium

türlerinin kurtarma tedavisi

FDA ve EMA

Vorikonazol

Farmakokinetik

Biyoyararlılık - Oral % 96 (aç)

- İv : siklodekstrin

Dağılım - Yaygın (Vd: 4.6 L/kg)

- BOS: %50

- protein bağlanma %58

Metabolizma - CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4

- major metabolite (72%): N-oxide

Atılım -80% idrar

-20% dışkı

Vorikonazol

Farmakokinetik

Vorikonazol düzeyleri:

Bireyler arası yüksek

değişkenlik!

Non-linear kinetik

CYP2C19 genetik

polimorfizm

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 100 200 300 400

Doz (mg)

Pla

sm

a k

on

s(

g/m

l)

CYP2C19

Clin Pharmacokin

2002

Genotype Beyaz Siyah Japon Çinli

Homozigot

yavaş

metabolizma

2% 2% 19% 14%

Heterozigot

hızlı

metabolizma

26% 28% 46% 43%

Homozigot

hızlı

metabolizma

73% 70% 35% 43%

Homozigot

hızlı

metabolizma

(n=108)

Heterozigot

hızlı

metabolizma(

n=39)

Homozigot

yavaş

metabolizma

(n=8)

CYP2C19 Genotip

Vorikonazol

Vorikonazol

Yan Etkiler

Görme bozuklukları: (%20)

Hepatotoksisite (%13)

Fototoksisite (%6)

eritem, Steven-Johnson sendrom, toxic epidermal nekroliz

Periostit

Kardiak bozukluklar

Nörolojik bozukluk

konfüzyon, halüsinasyon

Tan Ks

J ClinPharmacology 2006

Vorikonazol

Yan Etkiler

Nefrotoksisite

– IV form: siklodekstrin

• CrCl < 50 ml/min: nefrotoksisite

• yoğun bakımda: oral formülasyon?

Von Mach MA BMC Clin Pharmacol 2006

Sitokrom P450

Azol

1. Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.

2. Cupp MJ et al. Am Fam Phys. 1998;57:107-116.

3. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B):46-48.

4. Sporanox IV [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2005.

5. Nizoral tablets [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2001.

6. Hyland R et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:540-547.

7. VFEND [summary of product characteristics]. Kent, UK; Pfizer Ltd; 2005.

CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19

İnhibitör Substrat İnhibitör Substrat İnhibitör Substrat

Flukonazol

İtrakonazol

Vorikonazol

Posakonazol

Vorikonazol

Vorikonazol düzeyini etkileyenler

Güçlü indükleyicilerle kontraindike

Rifampisin, ritonavir, karbamezapin, fenobarbital

Fenitoin: doz ayarlaması (5 mg/kg bid)

Vorikonazolün etkilediği ilaçlar (inhibisyon)

Sirolimus, terfenadin, astemizole, sisapride-Kontraindike

Doz ayarlaması

Siklosporin (%50): nefrotoksik

Takrolimus (%66): nefrotoksik

Vorikonazol

Terapötik ilaç izlemi

52 erişkin hasta: 181 örnek

%25: < 1mg/LTedavi başarısızlığı

%31: > 5.5 mg/L

5 hasta nörotoksisite

Pascual A. CID 2008

Terapötik aralık: 1-5.5 µg/ml

Vorikonazol

Terapötik ilaç izlemi

Hangi hasta?

Sağaltıma yanıt alınamayan

Görsel veya KC toksisite

Plasma düzeylerinde dalgalanma beklenen hasta?

İlaç etkileşimleri

KCFT veya BFT değişiklik

YBÜ

Günlük?

Hangi metod?

Doz ayarlamaları?

non-linear kinetik!Goodwin M et al. JAC 2007s

Vorikonazol

Terapötik ilaç izlemi

Sağaltıma yanıt alınmaması

GİS bozukluk

Çocuklar

Ek ilaç kullanımları

Nörolojik veya hepatik toksisite

4-7 gün sonra ilk kez

Profilaksi >0,5 mg/L

Tedavi >1-2 mg/L

Andes D, Antimicrob

Agents Chemother 2009

Posakonazol

Nagappan V CID 2007

Torres HA Lancet 2005

Posakonazol

Candida türleri

Cryptococcus türleri

Rhodotorula türleri

Endemik mikozlar

Dermofitlere

Zygomycetes türleri

Scedosporium türleri

Fusarium türleri

Posakonazol

Akut myeloid lösemi ve graft versus host hastalığı olan allojenik kök hücre nakli yapılan hastaların Aspergillus ve kandida infeksiyonları için profilaksi

Bağışık yetmezlikli hastalarda orofarengial kandidiyaz tedavisi

FDA ve EMA

Ağır seyirli ve tedaviye dirençli aspergilloz, fusarioz, coccidioidomikoz, chromoblastomikoz kurtarma tedavisi

EMA

Zigomikoz tedavisi onaylı değil

Posakonazol

Farmakokinetik

Biyoyararlılık -52-100%

-Sık doz, besinler

-> 800 mg/gün:emilim doygunluk

Dağılım -Yaygın (Vd: 2447L)

-Doku: veri az

- BOS

- kemik,göz

-Protein bağlanma > 98%

Metabolizma - Değişmeden atılım

-< % 30 glukuronid (UGT 1A4)

Atılım -Çoğunluk feces

-renal (14%)

-Yarılanma ömrü 20 saat

Schiller D et al. Clin Ther 2007; 29: 1862-1886

Posakonazol

Farmakokinetik

Posakonazol düzeyleri: Bireyler arası yüksek değişkenlik

Emilim

2.6-4 kat artış: besin

Yağlı yiyecekler arttırır

Simetidin: gastrik pH: % 40 azalma posakonazol AUC and Cmax

H2-bloker veya PPI kullanma Mukozit

Schiller D et al. Clin Ther 2007

Goodwin M et al. JAC 2007

Posakonazol

3x 200 mg

Flukonazol

1x 400 mg

veya

İtrakonazol

2x 200 mg

Posakonazol Profilaksi

P =.0009

7/304 25/298

2%

8%

0

2

4

6

8

10

12

IFI

IFI (%

)

Posakonazol

FLU/ITZ

Posakonazol

İlaç etkileşimleri

Posakonazol CYP3A4’i inhibe eder

Takrolimus: doz azaltımı %66

Siklosporin: doz azaltımı % 25

Benzodiazepin, Kalsiyum kanal blokerleri,

statinler, TCA, nevirapin- serum

konsantrasyonları artar

Posakonazol UGT 1A4 substratı

Fenitoin : kontraindike

Rifabutin: kontraindike

Schiller D et al. Clin Ther 2007; 29: 1862-1886

Goodwin M et al. JAC 2007. Epub.

Posakonazol

Farmakokinetik

Karaciğer yetmezliği

Dikkatli kullanım

Çalışma yok

Renal yetmezlik

Doz ayarlaması gerekli değil

Ağır renal yetmezlik-Dikkatli kullanım

Schiller D et al. Clin Ther 2007

Goodwin M et al. JAC 2007

Posakonazol

GİS : % 3-7

Karın ağrısı, ishal, kusma

KCFT artışı

Döküntü

Serum seviyesi ile ilişkisiz

Schiller D Clin Ther 2007

Goodwin M JAC 2007

Düşük serum düzeyleri tedavi başarısızlığı

Posakonazol

Terapötik ilaç izlemi

Sağaltıma yanıt alınmaması

GİS bozukluk

Proton pompa inhibitör kullanımı

Ek ilaç kullanımları

4-7 gün sonra ilk kez

Profilaksi >0,5 mg/L

Tedavi >0,5-1,5 mg/L

Güvenlik sınırı?

Andes D, Antimicrob Agents Chemother

2009

SONUÇ

Flukonazol küflere etkisiz

İtrakonazol daha geniş etkili ancak biyoyararlanımı kullanımını sınırlıyor

Vorikonazol geniş etkili ancak biyoyararlanım ve yan etkiler sorun oluşturuyor

Posakonazol geniş etkili ve yan etkileri az ancak emilimi sorunlu ve yalnız oral formu var

Sonuç

Mortalite yüksek

Tanıda gelişmeler

Farmakokinetik hakkında çalışmalar

toksisitenin önlenmesi

etkili ilaç düzeyleri