b-zelldepletion als neue therapeutische möglichkeit bei...
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B-Zelldepletion als neue therapeutische Möglichkeit bei Autoimmunerkrankungen
Ulf WagnerMedizinische Klinik IISektion RheumatologieUniversität Leipzig
Einleitung
Die rheumatoide Arthritis ist eine chronische Autoi mmunerkrankung mit einer deutlichen genetischen Prädisposition
Konkordanzstudien von eineiigen Zwillingen:30%ige genetische Kontribution zur Äthiopathogenese
ca.50% des genetischen Risikos ist auf dem HLA-Locu s lokalisiert
NNT für ACR 50 nach 12 MonatenEtanercept 4 (3 – 6)Adalimumab 4 (3 – 6)Infliximab standard dose 8 (4 – 66)Infliximab double dose 4 (3 – 11)
TNF-Inhibitoren sind äußerst wirksam, doch selbst bei früher RA zeigen weniger als zwei Drittel der Patienten ein ACR 50 Ansprechen
Kristensen LE et al, Scand J Rheumatol 36: 411, 2007Moreland L. Arthritis Res Ther 2005
Warum brauchen wir neue Therapien?
Choi and Panayi, NEJM 2001
OPG-Blockade
CD4-Zell-Therapie:anti-CD4anti-CD5,7anti-CD52
anti-CD25,anti-CTLA4,Vβ3,14,17 Pept. vacc.
anti-CD20anti-CD20
Immunologische Synapse in der Synovialmembran:T-Zellen und B-Zellen
H&E CD4
CD8 CD20
Wagner UG, Kurtin PJ, Wahner A, Brackertz M, Berry DJ, Goronzy JJ, Weyand CM.
J Immunol. 1998 Dec 1;161(11):6390-7.
Antikörper gegen cyclisches citrulliniertes Peptid (CCP)
�AK der Klasse IgG
�Sensitivität 40-80 % (RF: 79 %)
�Spezifität ~97 % (RF: 62 %)
�z.T. schon Jahre vor Erkrankung vorhanden
Anti-CCP before clinical onset of RA (Sweden)
Anti-CCP can be detected years before appearance of the first symptoms
83 early RA patients, all were former blood donors
serum samples available from bloodbank from up to 10 years before onset of first symptoms
Rantapäa-Dahlqvist et al.
Arthritis Rheum 2003
Bimodal Distribution of CD19+ B cell counts in patients with rheumatoid arthritis
Percentage of CD19+ B cells from total peripheral lymphocytes
0 10 20 30 40
num
ber
of p
atie
nts
0
2
4
6
8
10
12
Wagner et al., Arthritis research, 2002;4(4):R1
abso
lute
B c
ellc
ount
The size of the CD19+ B cell compartment is dependent on HLA DRB1
SE negativ SE positive controls0
5
10
15
20
25
n=27 n=67 n=30
p=0.05
p<0.001 p=0.02
abso
lute
B c
ell c
ount
Characterization of patients with diminished CD19 percentages
time point [months]
0 12 24 48 720 12 24 48 72
CR
P le
vel [
mg/
l]
0
10
20
30
40
50
60
CD 19 low
patients
CD19 high
patients
*** **
Characterization of patients with diminished CD19 percentages
time point [months]
0 12 24 48
RF
IgA
tite
r [IU
/ml]
020406080
100120140160
CD19 low patients (n=36)
CD19 high patients (n=34)
0 12 24 48
RF
IgM
tite
r [IU
/ml]
0
100
200
300
400
500
* *****
Relevanz von B-Zellen für dierheumatoide Arthitis
� Rheumatoide Synovialmembran enthält B-zelluläre Keimzentren
� Anti-CCP-Antikörpernachweis ist prädiktiv für die Entwicklung einer RA und klinisch relevant für die Prognose des zu erwartenden Verlaufs
� Patienten mit erniedrigten B-Zell-Zahlen scheinen schweren Verlauf zu erleiden
Anti B-Zellen gerichtete Therapie
• Rituximab
• Ocrelizumab = anti-CD20 Antikörper
• Epratuzumab = anti-CD22 Antikörper
• Atacicept = anti-BlyS Antikörper
• TRU-015 = Polypetid, bindet an CD20
• HuMax = anti-CD20 Antikörper
• BR3-Fc = Fusionsprotein, Prinzip wie
Etanercept
Auto-Antikörper-produktion
Zytokin-sekretion
Choy, Panayi. N Engl J Med 2001;344:907–916; Dörner, Burmester. Curr Opin Rheumatol 2003;15:246–252; Shaw, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl. 2):ii55–59; Takemura, et al. J Immunol 2001;167:4710–4718; Edwards, et al. Immunology 1999;97:188–196
Antigen-präsentation
Als hochwirksame Antigen-präsentierende Zellen können B-Zellen bei RA entscheidend zur T-Zellaktivierung beitragen
Autoreaktive B-Zellen produzieren Auto-Antikörper, die den Krankheitsprozess bei RA vorantreiben können
Aktivierte B-Zellen könnenZytokine produzieren, deren pro-inflammatorische Wirkung bei RA bekannt ist
Die Rolle der B-Zellen bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
Wirkmechanismus von Rituximab
Silverman, Weisman. Arthritis Rheum 2003;48:1484–1492; Silverman, Carson. Arthritis Res Ther 2003; Lund et al. Curr Dir Autoimmun 2005; Duddy et al. J Immunol 2004
Zellvermittelte Zytotoxizität
Komplementvermittelte B-Zell-Lyse
Apoptose
CD20+ B cell depletion in the appendix following rituximab treatment
28yo patient with SLE and thrombocytopenia,treated with rituximab
Acute appendicitis Normal appendix
Paran et al., Arthritis and rheumatism 2006
2.31
0.99
1.32
1
0.410.59
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Total Genant-modifiedSharp score
Joint space narrowing Erosion score
Placebo (n=184)Rituximab (n=273)
p=0.0006
p=0.0046
p=0.0114
Mea
n T
SS
cha
nge*
Primary analysis: Radiographs within time window, linear extrapolation from Week 24 for missing values*At Week 56
Rituximab verringert radiologischeProgression in TNF Versagern
CGOB
Rituximab
• mittel bis schwere RA
• offene Fragen
• minimal effektive Dosis
• Strategie, Wiederholung, Kombinationstherapie
• Prädiktoren für Ansprechen
• Langzeiteffektivität bei Wiederholung
• Rolle bei anderen rheumatologischen Erkrankungen
• Sicherheitsaspekte bei B-Zelldepletion
• Schwangerschaft
• Impfungen
Consensus Statement Biologika 2007
Zusammenfassung
• pathogenetisch orientierte Therapieprinzipien sind weiter im Kommen
• Biologika werden bei weiteren Erkrankungen eingese tzt
• gezieltere Eingriffsmöglichkeiten stehen zu erwart en
• eine Ausweitung des Arsenals und bessere Indikatio nstellung steht zu
erwarten
CGOB
Bimodal Distribution of CD19+ B cell counts in patients with rheumatoid arthritis
Percentage of CD19+ B cells from total peripheral lymphocytes
0 10 20 30 40
num
ber
of p
atie
nts
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12
Wagner et al., Arthritis research, 2002;4(4):R1
abso
lute
B c
ellc
ount
The size of the CD19+ B cell compartment is dependent on HLA DRB1
SE negativ SE positive controls0
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n=27 n=67 n=30
p=0.05
p<0.001 p=0.02
abso
lute
B c
ell c
ount
Characterization of patients with diminished CD19 percentages
time point [months]
0 12 24 48 720 12 24 48 72
CR
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patients
CD19 high
patients
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Characterization of patients with diminished CD19 percentages
time point [months]
0 12 24 48
RF
IgA
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r [IU
/ml]
020406080
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CD19 low patients (n=36)
CD19 high patients (n=34)
0 12 24 48
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