BAB II

STUDI PUSTAKA

A. DEFINISI

Kata antibiotik berasal dari bahasa yunani yaitu -anti (melawan) dan -

biotikos (cocok untuk kehidupan). Antibiotik adalah zat-zat kimia yang

dihasilkan oleh fungi dan bakteri, yang memiliki khasiat mematikan atau

menghambat pertumbuhan kuman, sedangkan toksisitasnya bagi manusia

relatif kecil. Istilah ini diciptakan oleh Selman tahun 1942 untuk

menggambarkan semua senyawa yang diproduksi oleh mikroorganisme yang

dapat menghambat pertumbuhan mikroorganisme lain. Namun istilah ini

kemudian digeser dengan ditemukannya obat antibiotik sinetis. Penggunaan

istilah antimikroba cenderung mengarah ke semua jenis mikroba dan termasuk

di dalamnya adalah antibiotik, anti jamur, anti parasit, anti protozoa, anti

virus, dll. Namun dalam pembahasan ini hanya membicarakan proses

penghambatan antibiotik dalam membunuh bakteri

Mikroorganisme yang dihambat oleh antibiotik khusunya adalah

bakteri. Maka dari itu antibiotik bersinonim dengan anti-bakteri. Antibiotik

berbeda dengan istilah disinfectant karena disinfektant membunuh kuman

dengan cara membuat lingkungan yang tidak wajar bagi kuman. Sedangkan

kerja dari antibiotik adalah cenderung bersifat Toksisitas Selektif dalam arti

dapat membunuh kuman tanpa merugikan inang.

B. KLASIFIKASI ANTIBIOTIK

Pembagian antibiotik dapat dibagi berdasarkan luasnya aktivitas

antibiotik, aktivitas dalam membunuh serta berdasarkan mekanisme obat

antibiotik tersebut.

Berdasarkan luasnya aktivitas, antibiotik dibagi menjadi antibiotik

spektrum luas dan spektum sempit. Istilah luas mengandung arti bahwa

antibiotik ini dapat membunuh banyak jenis bakteri sedangkan sebaliknya,

istilah sempit hanya digunakan untuk membunuh bakteri yang spesifik yang

telah diketahui secara pasti. Penggunaan spektrum luas digunakan apabila

identifikasi kuman penyebab susah dilakukan namun kerugiaanya dapat

menghambat pula bakteri flora normal dalam tubuh.

Berdasarkan aktivitas dalam membunuh, antibiotik dibagai menjadi

Bactericidal dan Bacteristatic. Antibiotik yang mempunyai sifat bakterisidal

membunuh bakteri target dan cenderung lebih efektif serta tidak perlu

menggantungkan pada sistem imun manusia. Sangat perlu digunakan pada

pasien dengan penurunan sistem imun. Yang termasuk baterisidal adalah β-

lactam, aminoglycoside, dan quinolone. Bakteriostatik justru bekerja

menghambat pertumbuhan bakteri dan dapat memanfaatkan sistem imun host

obat bakteriostatik yang khas adalah tetracycline, sulfonamide, tetracycline,

dan clindamycin

Bedasarkan mekanisme kerja, antibiotik dibagi menjadi 5 jenis, yaitu :

A. Penghambatan sintetis dinding bakteri

B. Penghambat membran sel

C. Penghambatan sintetis protein di ribosom

D. Penghambatan sintetis asam nukleat

E. Penghambatan metabolik (antagonis folat)

Dari masing-masing golongan terdapat mekanisme kerja,

farmakokintetik, farmakodinamik, serta aktivitas antimikroba yang berbeda-

beda. Perbedaan ini menyebabkan perbedaan kegunaan di dalam klinik

Karena perbedaan ini juga maka mekanisme resisistensi dari masing-masing

golongan juga mengalami perbedaan.

4

Gambar 1. Tempat Kerja dari Masing-Masing Golongan Antibiotik

1. GOLONGAN INHIBITOR SINTETIS DINDING BAKTERI

Bakteri mempunyai lapisan luar yang kaku yang disebut dinding sel.

Dinding sel terdapat pada baik bakteri yang gram (+) maupun bakteri gram (-).

Dinding ini berfungsi mempertahankan bentuk sel dari perbedaan tekanan

osmotic internal dan eksternal yang sangat tinggi. Pada kedua bakteri

mempunyai suatu lapisan yang bernama Peptidoglycan. Lapisan ini berfungsi

mensintetis dinding bakteri melalui reaksi yang disebut TRANSPEPTIDASI.

Lapisan ini lebih tebal pada bekteri gram (+) dan pada gram (-) di antara

peptidoglycan dan dinding terdapat lapisan membran lemak sehingga terdapat

gambaran membran bilayer.

Proses penghambatan sintetis dinding bakteri dapat melalui 2 jalur. Jalur

pertama berasal dari penghambatan proses transpeptidasi. Semua obat β-

lactam dapat menghambat proses ini. Yang termasuk dalam antibiotik β-

lactam adalah golongan Penicillin, Cephalosporins, Carbapemems, dan

Monobactam. Jalur berikutnya melalui penghambatan sintetis peptidoglycan.

Yang termasuk jalur kedua ini adalah Vancomycin dan Bacitracin. Pembagian

kelompok ini dapat dilihat pada gambar di bawah.

5

Gambar 2. Bagan Pembagian Antibiotik Golongan Inhibitor Sintetis Dinding Bakteri

PENICILLIN

Penicillin yang paling terkenal dan pertama ditemukan adlah penicillin-

G yang ditemukan oleh Flamming pada 1929. Senyawa ini dihasilkan dari

pembenihan spesies Penisillium notatum. Sifat dari penicillin-G adalah

kepekaannya terhadap penghacuran cincin β-lactam oleh senyawa β-lactamase

dan tidak aktif secara relative terhadap kebanyakan bakteri gram negatif.

Pengembangan terhadap Penicillin menghasilkan turunan-turunan penicillin

yang lebih stabil terhadap asam dan aktif terhadap bakteri gram (-) maupun

gram (+).

Struktur kimia

Semua Penicillin mempunyai struktur dasar yang sama. Terdapat cincin

Beta lactam yang dikelilingi oleh cincin tiazolodin. Beberapa turunan

Ampicillin, Amoxicillin, Azlocillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Methicillin, Mezlocillin, Nafcillin, Oxacillin, Penicillin G, Penicillin V, Piperacillin, Ticarcillin

Penicillin

Generasi I

Generasi II

Generasi III

Cefadroxil, Cephradrin, Cephalotin, Cephalexin, Cephapirin

Cefaclor, Cefamandol, Cefmetazole, Cefodoxim, Cefonicid, Cefoxitin, Cefprozil, Cefotetan, Cefuroxime

Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidime, Ceftizoxime, Ceftriaxone, Dan Moxalaktam

Generasi IV Cefclidine, Cefepime, Cefluprenam, Cefoselis, Cefozopran, Cefpirome, Cefquinome

Monobactam

Imipenem Aztreonam

Non β-Lactam

Bacitracin

Vancomycin

Antibiotik β-Lactam

CarbapenemCephalosporin

PENGHAMBAT SINTETIS DINDING BAKTERI

6

Penicillin didapatkan dengan menambahkan senyawa lain pada gugus R.

Struktur penicillin dapat dilihat pada gambar.

Gambar 3. Struktur dasa Penicillin. Terdapat cincin β-lactam (kiri) yang dikelilingi cincin tiazolid (kanan).

Resistensi

Mekanisme resistensi terhadap Penicillin dapat dibagi dalam beberapa

mekanisme :

a. Bakteri-bakteri tertentu seperti Staphylococcus aureus, beberapa

Haemophilus influenzae dan gonokokus menghasilkan senyawa β-

lactamse yang memecah cincin β-lactam. Kontrol pembentukan β-

lactamase dikontrol oleh kromosom dan plasmid. Nafcillin tahan

terhap β-lactamase karena cincin β-lactam dilindungi oleh rantai

samping R’.

b. Beberapa mikroba kurang mempunyai reseptor spesifik dan

kurangnya permeabilitas terhadap β-lactam.

c. Organisme yang dormant seperti Mycoplasma L resistant terhadap

penicillin karena tidak mensintetis peptidoglycan

Zat-zat penghambat β-lactamase seperti clavulanic acid, sulbactam

dan, tazobactam dapat menghambat aktivitas β-lactamase yang dihasilkan

bakteri yang resisten. Pemberian tunggal obat ini kurang menunjukkan

aktivitas antibakteri. Namun kombinasi obat ini dengan obat-obat β-lactam,

misalnya clavulanic acid dan amoxcillin dapat efektif terhadap infeksi saluran

pernafasaan oleh H influenza penghasil β-lactamase.

7

Farmakokinetik

Absorpsi peroral berbeda-beda dari masing-masing obat penicillin

tergantung dari kestabilan asam dan ikatan proteinnya. Pemberian minimal

harus diberikan 1 jam sebelum atau sesudah makan untuk mengurangi ikatan

pada makanan. Absorpsi parenteral biasanya cepat. Pemberian IM sering

menimbulkan iritasi dan nyeri pada tempat suntikan. Pemberian IV bolus

intermittent dengan tetesan kontinue cenderung disukai.

Penicillin tidak larut dalam sel dan tidak masuk dalam sel inang.

Pemberian 6 gr perhari dapat menghasilkan kadar 1-6 μg/ml dalam darah.

Penicillin yang terikat kuat pada protein (oxacillin, dicloxacillin)

menghasilkan kadar obat bebas yang lebih rendah daripada yang terikat lemah

(Ampicillin, Penicillin-G)

Kadar penicillin pada jaringan setara dengan yang ada di serum. Pada

mata, prostat, dan susunan syaraf pusat kadar ini lebih rendah daripada di

serum. Namun pada cairan serebospinal kadar dapat mencapai 0,2 μg/mL jika

diberikan 6 gr parenteral sehingga tidak diperlukan suntika intratekal.

Ekskresi dilakukan kebanyakan oleh ginjal. Sekitar 10% diekskresi di

glomerulus dan 90% melalui tubulus dengan kecepatan 2 gr/jm kecuali

nafcillin dimana 80% diekskresi di dalam saluran empedu. Waktu paruh

Penicillin-G adalah ½-1 jam dan pada gagal ginjal dapat mecapai 10 jam.

Ampicillin diekskresi lebih lama. Sekresi di tubulus dapat dihambat dengan

pemberian probensid dan digunakan pada jika ingin mncapai kadar sistemik

dan cairan serebospinal yang tinggi. Pada neonantus pemberian ini lebih

lambat. Ekskresi juga dapat melalui sputum dan air susu dan dapat

menimbulkan alergi pada bayi yang menyusui.

Kegunaan Klinik

Obat ini dikenal karena paling luas kegunaannya. Semua penicillin oral

harus diberikan minimal 1 jam sebelum/sesudah makan.

8

Penicillin-G

Obat ini masih digunakan pada infeksi pneumococcus, streptococcus,

meningococcus, staphilococcus yang tidak menghasilkan β-lactamase,

gonococcus, Treponema pallidum, Bacillus anthracic dan bakreti gram (+)

lainnya, clostridium, actinomyces, listeria, dan bacterioid. Kebanyakan dosis

yang digunakan adalah dosis sehari (6 gram) dan umumnya diberikan secara

bolus intermittent IV. Penicillin-V diindikasikan pada infeksi ringan saluran

pernafasan dengan dosis harian 1-4 g. Pemberian oral tidak boleh diberikan

terhadap infeksi yang berat.

Benzathine Penicillin

Obat ini berbentuk garam yang mempunyai kelarutan dalam air yang

sangat rendah dan menghasilkan kadar rendah tetapi bertahan lama.

Kegunaannya adalah diberikan secara 1,2 juta unit IM untuk profilaksi

reinfeksi streptokokus selama 3-4 minggu.

Ampicillin, Amoxicillin, carbenicillin, Ticarcillin, Piperacillin, mezlocillin,

Azlocillin

Obat ini berbeda dengan penicillin-G karena punya akitivitas lebih

besar terhadp bakteri gram (-).

Ampicillin dan amoxicillin mempunyai aktivitas sama. Namun

amoxicillin lebih mudah diserap dalam usus. Diberikan secara oral untuk ISK

oleh bakteri koliformis gram (-) dan infeksi bakteri campuran saluran nafas

(sinusitis, otitis, bronchitis). Dosis yang diberikan adalah 250-500 mg 3x

sehari. Obat ini kurang efektif terhadap enterobacter, pseudomonas dan

gastroenteritis salmonella noninvasive.

Carbenicillin lebih efektif terhadap pseudomonas dan proteus namun

lebih cepat menjadi resisten. Pemberian dengan dosis 12-30g/hari IV biasanya

diberikan berkombinasi dengan antibiotik golongan lain untuk pengobatan

sepsis pseudomonas pada luka baker.

9

Ticarcillin menyerupai carbenicillin tetapi dosisnya lebih rendah (200-

300mg/kg/hari). Obat yang lain mempunyai aktivitas yang kebanyakan sama

Penicillin yang resisten terhadap β-lactamase

Golongan yang resisten terhadap β-lactamase adalah Oxacillin,

Cloxacillin, Dicloxacillin, dan Nafcillin. Indikasi penggunaan hanya

digunakan pada infeksi staflokokus penghasil β-lactamase. Dosis yang

digunakan adalah 0,25-0,5 g setiap 4-6 jam peroral. Untuk infeksi yang berat

diberikan 8-12 g/hari nafcillin intermittent bolus IV tiap 2-4 jam (1-2 g tiap

pemberian). Methicillin jarang digunakan karena bersifat nefrotoksis.

Efek Samping

a. Hipersensitivitas

b. Neurotoksis pada dosis tinggi (>20.000 unit intratekal atau >20juta

parenteral)

c. Dyspepsia

d. Nefrotoksis (Methycillin)

e. Gangguan pendarahan (Cabenicillin)

CEPHALOSPORIN

Cephalosporin dihasilkan oleh jamur Cephalosporium. Senyawa ini

mirip dengan Penicillin namun lebih resisten terhadap β-Lactamase dan

cenderung lebih aktif terhadap bakteri gram (+) maupun gram (-).

Struktur Kimia

Strutur ini mirip dengan penicillin yaitu adanya cincin β-Lactam tetapi

dilekati cincin dihydrithiazide dan terdapat gugusan R1 dan R2 yang

memungkinkan untuk dibuat turunan-turunan cephalosporin dengan aktivitas

yang lebih tinggi dan toksisitas yang lebih rendah.

10

Gambar 4. Struktur kimia cephalosporin

Aktivitas antimikroba dan resistensi

Aktivitas dan cara kerja antimikroba beserta mekanisme resistensi

cephalosporin analog dengan penicillin.

CEPHALOSPORIN GENERASI PERTAMA

Yang termasuk obat ini adalah Cefadroxil (Duricef), Cephradrin,

Cephalotin (cephalothin; Keflin), Cephalexin, (Keflex), Cephapirin

(cephapirin; Cefadryl).

Aktivitas antimikroba

Obat ini sangat aktif terhadap kokus gram positif seperti

pneumokokus, streptokokus viridan, gourp streptokokus A hemolitikum dan S

aureus. Gram negatif yang juga dapat dihambat antara lain E. coli, Klebsiella

pneumoniae, dan Proteus mirabilis. Kokus anaerob (Peptococcus,

Peptostreptococcus) biasanya sensitif kecuali B fragilis

Farmakologi & dosis

Oral : Cefalexin, Cefradrin, dan Cefadroxil diabsorpsi di usus

bervariasi. Pemberian 500 mg peroral hanya menghasilkan kadara 15-20

μg/mL. Kadar dalam urin biasanya sangat tinggi namun di jaringan biasanya

kadarnya lebih rendah. Dosis Cefalexin dan cefadrin diberikan 4 x 0,25-0,5 g

dan cefadroxil diberikan 3 x 0,5-1 g. Ekskresi terutama di urin dan dapat

11

dihambat dengan pemberian probenesid. Pada penderita gagal ginjal dosis

harus dikurangi

IV : infus IV diberikan sebanyak 1 gram dan mencapai kadar puncak

cefazolin sebanyak 90-120 μg/mL, cefalotin dan cefazolin sebanyak 40-60

μg/mL, Dosisnya untuk Cefazolin 1-2 g /8 jam, cefalotin dan cefapirin adalah

1-2 g/6 jam

IM : jarang dilakukan

Penggunaan klinik

Walau obat ini punya spectrum luas dan tidak terlalu toksis, namun obat

ini jarang digunakan selain sebagai obat alternative untuk beberapa infeksi.

Dapat digunakan untuk ISK, luka kecil yang terdapat stafilokokus, dan infeksi

ringan lainnya. Untuk profilaksis pembedahan, Cefazolin lebih banyak

digunakan karena lebih murah serta dapat mengurangi resistensi terhadap obat

lain. Jangan digunakan untuk pengobatan infeksi berat. Cephalosporin

generasi pertama tidak dapat melakukan pentrasi ke SSP dan tidak bisa

digunakan untuk pengobatan meningitis.

CEPHALOSPORIN GENERASI KEDUA

Contoh dari cephalosporin generasi kedua adalah cefaclor (Keflor,

Raniclor), cefamandol, cefmetazole, cefodoxim, cefonicid (monocid),

cefoxitin, cefprozil (cefzil), cefotetan, cefuroxime (ceftin).

Aktivitas antimikroba

Aktivitas obat ini biasanya mirip dengan generasi pertama namun

mempunyai spektrum yang lebih luas terhadap bakteri gram (-) : enterobacter,

Klebsiella, dan Proteus indol-positif. Untuk pengobatan H influenza

cefamandol, cefuroxime, cefonicid, dan ceforanid lebih efektif. Untuk

pengobatan B fragilis justru cefoxitin, cefmetazole, dan cefotetan lebih efektif.

Semua generai kedua tidak aktif terhadap enterokokus dan P aeruginosa

12

Farmakologi & dosis

Oral : Cefaclor, cefuroxim, cefprozil dapat diberikan peroral. Dosis untuk

dewasa biasanya 10-15 mg/kg/hari diberikan dalam 2-4 dosis terbagi.

IV : Setelah 1 gr IV dapat menghasilkan kadar serum 75-125 μg/mL.

IM : Biasanya sangat sakit. Pada gagal ginjal dibutuhkan penyesuaian dosis

Penggunaan klinik

Karena aktivitasnya terhadap H influenza, Cefaclor sering digunakan

untuk sinusitis dan otitis media pada pasien alergi atau tidak ada respon

terhadap Ampicillin. Hanya cefuroxim yang dapat menembus sawar otak.

Cefoxitin, cefmetazole, dan cefotetan yang efektif terhadap B fragilis dapat

digunakan untuk infeksi bakteri anaerob tersebut seperti peritonitis dan

divertikulitis.

CEPHALOSPORIN GENERASI KETIGA

Yang termasuk generasi ke 3 cephalosporin adalah cefixime,

cefotaxime, Ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone, dan moxalaktam.

Aktivitas antimikroba

Yang khas untuk generasi ketiga adalah mencangkupi gram negatif

yang luas dan dapat menembus sawar otak. Selain itu secara menetap generasi

ketiga juga aktif terhadap enterobacter citrobacter, S marcescens, dan

Providencia, serta Haemophilus dan Neisseria penghasil β-Lactamase.

Farmakologi & dosis

Kadar dalam darah adalah 60-140 μg/mL setelah pemberian infus IV 1

gram. Kadar ini akan sama di semua jaringan dan dapat mencapai sistem

syaraf pusat.

Waktu paruh untuk ceftriaxone (7-8 jam) setelah pemberian 15-30

g/kg/hari dibagi dalam dosis tiap 12-24 jam, namun pada meningitis dosis ini

13

diberikan setiap 12 jam. Obat lain punya waktu paruh 1-1,7 jam dapat

disuntikan setiap 6-8 jam dengan dosis 2-12 gram/hari

Ekskresi utama melalui empedu, jadi pada gagal ginjal obat ini

memerlukan penyesuaian dosis.

Penggunaan klinik

Karena penetrasi ke sawar otak, obat generasi ketiga sering digunakan

untuk mengobati meningitis termasuk yang disebabkan oleh meningokokusm

H influenza, dan bakteri gram (-) usus yang rentan. Pada sepsis yang tidak

diketahui penyebabnya obat ini juga sering digunakan.

Efek samping

Efek samping terhadap cephalosporin yang dapat muncul pada umumnya

antara lain adalah :

a. Alergi

b. Hipoprotrombinemia dan kelainan perdarahan : diberikan vitamin

K 10 mg 2 x seminggu untuk pencegahan

c. Disulfiram-like effect (penghambatan metabolisme alkohol)

sehingga jangan dberikan untuk orang alkoholisme

OBAT β-LACTAM LAINNYA

Yang termasuk kelas β-Lactam yang lain adalah monobactam dan

carbapenem.

MONOBACTAM

Obat ini mempunyai cincin β-Lactam monosiklik dan ternyata juga

resisten terhadap β-Lactamase serta aktif terhadap beberpa gram (-) seperti

pseudomonas dan Serratia. Kelemahan obat ini adalah tidak ada aktivitas

terhadap bakteri gram (+) dan bekteri anaerob. Contoh golongan ini adalah

Aztreonam (azactam). Kadar dalam serum adalah 100 μg/mL setelah

14

pemberian 1-2 gram setiap 8 jam. Waktu paruh 1-2 jam dan pada gagal ginjal

dapat memanjang

CARBAPENEM

Obat ini adalah obat baru dengan cincin β-Lactam. Contohnya adalah

Imipenem. Obat ini mempunyai spektrum luas terhadap bakteri gram (+),

gram (-), dan anaerob. Obat ini juga punya kelebihan resisten terhadap β-

Lactamase. Namun obat ini diinaktifkan di tubulus sehingga konsentrasi

dalam urin menjadi rendah. Penetrasi baik di jaringan tubuh dan cairan

serebrospinal. Dosis biasanya 0,5-1 gram IV setiap 6 jam (waktu paruh 1 jam).

Kegunaan secara pasti belum ditentukan namun mungkin digunakan

atas pengobatan terhadap infeksi yang telah resisten. Sejak Pseudomonas

cepat menjadi resisten terhadap imipenem, pemberian kombinasi obat ini

dengan aminoglican perlu dilakukan.

Efek samping masih terbatas pada mual, muntah, diare, dan kulit

kemerahan serta pada gagal ginjal gejala ini semakin terlihat.

Obat Non β-LACTAM

VANCOMYCIN

Vancomycin dan bacitracin merupakan penghambat sintetis dinding sel

namun bukan termasuk golongan β-Lactam. Vancomycin dihasilkan oleh

Sterptomyces. Obat ini aktif terhadap bakteri gram (+) khususnya

staphylococcus.

Struktur kimia. Struktur kimia vancomycin terdiri dari suatu

glicopeptida dengan erat molekul 1500 larut dalam air dan stabil. Mekanisme

obat ini adalah penghambatan sintetis peptidoglican di tingkan membrane sel.

Aktivitas Antimikroba. Vancomycin bersifat bakterisid untuk gram

(+) pada konsentrasi 0,5-3 μg/mL. Banyak staphylococcus yang sudah resisten

terhadap nafsilin dapat dibunuh dengan obat ini serta resistensi vancomycin

terjadi sangat lambat dan jarang.

15

Farmakokinetik. Vancomycin tidak diabsorpsi di usus. Pengobatan

peroral digunakan untuk mengobati enterokolitis. Pemberian IV dengan dosis

0,5 gram dapat mencapai kadar serum 10-20 μg/mL (waktu paruh 1-2 jam).

Ekskresi dilakukan oleh ginjal.

Penggunaaan Klinik. Indikasi Vancomycin adalah untuk sepsis atau

endocarditis yang disebabkan oleh staphylocoocus yang sudah resisten

terhadap obat lain dengan dosis 0,5 gram IV tiap 6-8 jam. Pengobatan peroral

dengan dosis 0,125-0,5 gram tiap jam digunakan untuk enterokolitis terutama

Clostridium difficle.

Efek Samping. Jarang terjadi efek samping. Flebitis pada tempat

suntikan dan demam mungkin terjadi. Gejala flushing yang luas dapat juga

terjadi (red man syndrome).

BACITRACIN

Bacitracin merupakan campuran polipeptida siklik yang dihasilkan dari

Tracy Bacillus subtilis. Aktif terhadap mikroba gram (+). Karena efek

toksisnya yang sistemik bacitracin jarang digunakan.

Aktivitas obat ini sama seperti vancomycin yaitu untuk gram (+)

khususnya staphylococcus. Obat ini susah diabsorpsi di usus kulit, mukosa,

atau yang lain jadi sering digunakan untuk pengobataan topical dengan dosis

500 unit/gram untuk menekan lesi permukaan kulit, pada luka, atau pada

mukosa.

Efek sampingnya adalah kerusakan ginjal secara mencolok, menyebabkan

proteinuria, hematuria, dan retensi nitrogen sehingga suah tidak digunakan.

Reaksi alergi pada penggunakan topikal jarang terjadi.

16

2. GOLONGAN INHIBITOR SINTETIS PROTEIN

Telah dibuktikan secara klinik bahwa Tetracyclin,

amonoglycoside, Chloramphenicol, Macrolides, dan Lyncomicin dapat

menghambat sintetis protein melalui kerja di ribosom. Sel bakteri secara

umumnya mempunyai beberapa tipe ribosom antara lain ribosom 30S,

ribosom 50S, dan ribosom 70S. Ribosom 80S yang terdapat manusia, tidak

terdapat pada bakteri sehingga golongan obat ini cenderung tidak

berpengaruh terhadap sintetis protein dalam jaringan manusia.

Gambar 5. Bagan pembagian golongan obat penghambat sintetis protein

Kerja penghambatan di masing-masing ribosom mempunyai

mekanisme yang berbeda. Golongan yang beraksi di ribosom 30S dan 70S

adalah golongan tetracycline dan amiglycoside. Sedangkan golongan lain

beraksi di ribosom 50S. Penghambat sintetis protein terbagi dalam 5

kelompok yaitu : Tetracyclin, Amoniglycoside, Macrolide,

Chloramphenicol, dan Lyncomycin.

17

PENGHAMBAT SINTETIS PROTEIN DI RIBOSOM

Tetracycline

Aminoglycoside

Macrolide

Cholramphenicol

Lyncomycin

Demeclocycline, Doxycycline, Minocycline, Tetracycline

Amikacin, Gentamycin, Neomycin, Metilmicin, Streptomcin, Tobramycin

Azitromycin, Clarithromycin, Erythromycin

Thiamphenicol

Clindamycin

TETRACYCLINE

Tetracycline yang pertama kali ditemukan adalah chlortetracycline yang

diisolasi dari Streptomycecs aureofaciens.

1. STRUKTUR KIMIA

Semua tetracycline mempunyai struktur yang sama. Obat ini

tersedia sebagai hidroklorida yang lebih larut. Larutan tersebut bersifat

asam dan mudah berikatan erat dengan ion-ion logam bervalensi 2 dan

dapat mengganggu absorpsi dan aktivitas.

Gambar 6. Struktur kimia tetracyclines

2. AKTIVITAS ANTIMIKROBA

Tetracycline cenderung merupakan antibakteri spektrum luas.

Bersifat bakteristatik baik untuk gram (+) dan gram (-) , bakteri anaerob,

riketsia, clamidia, micoplasma, serta untuk beberapa protozoa misalnya

amuba.

Tetracyclin memasuki mikroba melalui difusi pasif dan transport

aktiv sehingga pada mikroba yang rentan terdapat penumpukan obat ini di

dalam sel. Tetracycline kemudian terikat reversible ke reseptor pada

subunit 30S ribosom dalam posisi yang menghambat pengikatan

aminoasil-tRNA ke tempat akseptor pada komplek mRNA ribosom. Efek

lanjut adalah mencegah penambahan asam amino baru ke rantai peptide

yang tumbuh.

18

3. RESISTENSI

Resistensi muncul dengan perubahan permeabilitas pasif dan juga

tidak adanya transport aktif terhadap tetracycline. Resistensi ini muncul

dipengaruhi genetik. Kontrol resistensi oleh plasmid juga dapat resisteni

terhadap obat golongan lain. Penggunaan secara luas tetracycline

bertanggung jawab terhadap resistensi terhadap obat lain.

4. FARMAKOKINETIK

Absorpsi tetracycline di usus bervariasi antara beberapa obat.

Beberapa ada yang tetap di usus dan dikeluarkan di tinja. Obat

chlortetracycline hanya 30% diasorpsi. Jenis lain hanya 60-80% untuk

oxytetracycline dan demeclocycline, 90-100% untuk doxycycline dan

minocycline. Absorpsi paling baik di usus halus bagian atas dan baiknya

pada saat tidak makan karena dapat diganggu jika ada kation bervalensi

dua (Ca2+, Mg2+, Fe2+), terutama dalam susu dan antasida. Pemberian

parenteral tetracycline biasanya diracik dengan buffer khusus

Dalam darah terjadi ikatan protein berbagai tetracycline sebesar

40-80%. Dengan dosis oral 500 mg tiap 6 jam dapat mencapai kadar 4-6

μg/mL untuk tetracycline hydrochlorid dan oxytetracycline. Doycycline

dan minocycline agak lebih rendah. Suntikan IV membuat kadar lebih

tinggi untuk sementara waktu. Distribusi tidak dapat mencapai cairan

serebrospinal. Minosiklin khas karena konsentrasi yang tinggi di air mata

dan air liur. Tetracycline dapat melintasi plasenta dan air susu,

Ekskresi terutama di empedu dan urin. Di empedu ekskresinya

lebih banyak dan mungkin diabsorpsi kembali di usus untuk

mempertahankan kadar di serum. Sekitar 50% jenis tetracycline diekskresi

di glomerulus ginjal dan dipengaruhi oleh keadaan gagal ginjal.

Doxicycline dan minocycline diekskresi lebih lambat sehingga di dalam

serum lebih lama

19

5. KEGUNAAN KLINIK

Tetracycline merupakan obat spektrum luas pertama dan telah

digunakan sewenang-wenang. Merupakan obat terpilih untuk infeksi

Mycoplasma pneumoniae, Clamidia, serta ricetsia. Obat ini juga berguna

untuk infeki bakteri campuran infeksi saluran pernafasan misalnya

sinusitis dan bronchitis. Dapat digunakan untuk infeksi Vibrio dan kolera

namun resistensi telah dilaporkan.

Tetracycline efektif untuk infeksi infeksi melalui hubungan seksual

yang disebabkan clamidia. Doxycycline efektif terhadap leptospirosis.

Untuk protozoa yang dapat dihabat oleh tetracycline adalah Entamoeba

hitolitika atau Plasmodium falciparum (Doxicycline).

6. EFEK SAMPING

Efek samping yag bisa timbul antara lain :

a. Efek samping pencernakan seperti mual, muntah dan diare karena

engubah flora normal. Hal ini merupakan alasan penghentian dan

pengurangan pemberian tetracycline.

b. Penumpukan di tulang dan gigi tetracycline sering terjadi. Kontra

indikasi pemberian pada ibu hamil karena dapat menumpuk di gigi

janin yang menyeabkan kekuning-kuningan pada gigi serta

penumpukan di tulang yang menyebabkan gangguan pertumbuhan

pada janin dan anak umur dibawah 8 tahun.

c. Hepatotoksis juga dapat diberikan jika diberikan pada dosis besar

atau telah terjadi insuficiensi hepar sebelumnya.

d. Trombosis vena dapat terjadi pada pemberian IV

e. Hiperfotosensitif terutama demeclocycline

f. Reaksi vestibular seperti pusing, vertigo, mual, muntah

(minocycline)

20

AMINOGLYCOSIDE

Aminoglycoside berasal dari berbagai spesies Streptomyces. Sampai saat

ini yang masuk kelompok ini adalah Stretomycin, neomycin, gentamycinm

dan lain-lain. Semua obat ini menghambat sintetis protein dan punya

kelemahan dalam berbagai macam resistensi. Semua aminoglykoside punya

potensi ototoksis dan nefrotoksik.

Penggunaan pada umumnya digunakan terhadap bakteri enteric gram (-)

terutama pada bakteriemia, sepsis, atau endocarditis.

1. STRUKUR KIMIA

Aminoglycoside memiliki inti heksosa di samping streptidin atau

deoxistreptamin. Dimana gula amino terikat dengan ikatan glikosida.

Aminoglycoside larut dalam air, stabil dalam larutan dan lebih aktif dalam

keadaan pH alkali daripada asam.

Gambar 7. Struktur kimia Aminoglycoside secara umum

2. MEKANISME KERJA

Mekanisme kerja aminoglycoside adalah pernghambatan

irreversible sintetis protein. Diawali dengan proses tranpot aktif yang

bergantung pada oksigen sehingga tidak efektif terhadap kuman anaerob.

Proses selanjutnya adalah berikatan dengan subunit 30S ribosom. Proses

sintetis dihambat degan cara mengganggu “komplek awal” pembentukan

peptide, menginduksi kesalahan baca mRNA, serta pemecahan polisom

menjadi monosom yang tidak berfungsi

21

3. RESISTENSI

Ada 3 mekanisme resistensi yang telah diketahui

a. Adanya enzim yag menginaktifasikan aminogycoside dengan

adenilasasi, asetilasi, dan fosforilasi.

b. Perubahan permeabilitas

c. Perubahan reseptor di ribosom

STREPTOMYCIN

Streptomycin dihasilkan dari Streptomyces grieus. Turunannya

adalah dihidrostreptomycin. Aktivitas antibakteri dan resistensi masih

sama dengan jenis yang lain. Streptomycin efektif untuk mikobakteria

dan beberapa spesies lain (infeksi pes, tularemia, dan bruselosis

dengan dosis 1 gram/hari ) serta pengobatan kombinasi untuk

memperkuat efektifitas antibakteri yang lain. Efek Samping yang bias

timbul adalah alergi dan gangguan vestibular-vertigo dan

keseimbangan

GENTAMICIN DAN TOBRAMYCIN

Baik gentamycin dan tobramycin efektif terhadap gram (+) dan

gram negatif. Spktrum aktivitas kedua obat ini sama dengan

menghambat banyak strain stafilokokus, koliform, dan bakteri gram (-)

lainnya. Kombinasi yang efektif adalah dengan dengan karbenisilin

atau tikarsilin untuk pengobatan pseudomonas, proteus, enterobacter,

dan klebsiella. Namun banyak sterptokokus resisten terhadap

gentamycin.

Pemberian IM atau IV gentamycin atau tobramycin biasanya

digunakan untuk infeksi berat (sepsis) pseudomonas, enterobacter,

proteus yang telah resisten dengan obat lain. Dengan dosis 5-7

mg/kg/hari IM atau IV obat ini dipadukan dengan cephalosporin atau

penicillin untuk pengobatan yang lebih efektif. Kombinasi dengan

22

penicillin-G dapat digunakan untuk endocarditis yang disebabkan oleh

S viridans dan S faecalis. Gentamycin 0,1-0,3% dalam krim atau obat

salep sering digunakan untuk luka bakar, luka, dan lesi kulit yang

terinfeksi. Efek samping kedua obat analog dengan aminoglycoside

lain, seperti nefrotoksisitas dapat terjadi.

KANAMYCIN & NEOMYCIN

Kedua obat ini juga berhubungan erat karena mempunyai

resistensi silang yang lengkap. Neomycin susah diasorpsi secara oral,

ekskresi terutama di glomerulus. Penggunaan secara perenteral obat ini

telah lama dihindari karena efek nefrotoksis dan ototoksis yang jelas

setelah pemberian. Peggunaan paling sering adalah untuk topical atau

suntikan ke dalam sendi, rongga pleura, atau rongga abses dimana ada

infeksi. Penggunaan peroral masih digunakan untuk mengurangi flora

usus sebelum pembedaha.

AMIKACIN

Amikacin merupakan turunan dari kanamycin yang kurang

toksis namun lebih resisten terhadap enzim penginaktif gentamycin

sehingga digunakan terapi kedua setelah gentamycin. Penggunaan

amikacin efektif untuk banyak bakteri Proteus, Pseudomonas,

Enterobacter, dan Serratia.

NETILMYCIN

Keuntungan Netilmycin adalah obat ini cenderung lebih tahan

terhadap kerusakan yang ditimbulkan oleh bakteri yang resisten

terhadap gentamycin dan tobramycin. Indikasi terutama pada infeksi

iatrofenik serta infeksi yang beresiko untuk terjadi sepsis.

MACROLIDES

23

Macrolides termasuk golongan senyawa yang mempunyai cincin

makrolide. Contoh obat ini yang terkenal adalah erythromycin. Penggunaan

macrolide terbatas pada infeksi korinebakterium, klamidia, mycoplasma dan

legionella. Contoh macrolide adalah Azitromycin, Clarithromycin,

Erythromycin, dan Spiramycin

ERYTHROMYCIN

Erythromycin merupakan obat macrolide yang dihasilkan dari

Streptomyces erythreus. Aktvitas dapat hilang pada suhu 200C dan pH

asam. Sediaan pada umumnya berupa garam. Erythromycin masih

efektif terhadap organisme gram positif, terutama pneumokokus,

streptokokus,, dan korinebakterium. Organisme lain seperti

mycoplasma, Clamydia trachomatis, dan Helicobacterium juga peka.

Resistensi dijumpai pada beberapa pneumokokus dan streptokokus

dengan perubahan pada reseptor. Dikontrol dengan genetik dan

plasmid

Karena tidak tahan asam, erythromycin basa dirusak di dalam

lambung dan pemberian peroral harus diberikan dalam bentuk enteric

coating atau dalam bentuk stearat ester. Dosis peroral 2 g/hari

mencapai kadar serum 2 μg/mL. Sejumlah besar hilang dalam feses.

Distribusi tidak dapat menembus sawar otak. Obat ini menembus

plasenta dan mencapai janin. Ekskresi dilakukan dalam empedu

Erythromycin digunakan dalam infeksi Corynebacterium

(difteri, sepsis, eritrasma), Infeksi klamedia pada saluran pernafasan,

neonantus, mata, atau genialia, Pneumonia oleh Mycoplasma dan

Legionella. Dosis oral diberikan 0,25-0,5 gram tiap 6 jam. Efek

samping yang bisa muncul berupa anoreksia, mual, muntah, dan sifat

toksis terhadap hepar.

SPIRAMYCIN

24

Spiramycim punya spectrum yang sama dengan erythromycin

namun lebih lemah. Keutungannya adalah daya penetrasi yang kuat di

jaringan mulut, tenggorokan dan saluran nafas sehingga sering

digunakan untuk ISPA yang sukar dicapai dengan antibiotik lain.

CHLORAMPHENICOL

Chloramphenicol berasal dari isolasi Stretomyces venezuelae. Sifat

kristal chloramphenicol sangat larut dalam alcohol dan sukar larut dalam air.

Namun Chloramphenicol suksinat sangat larut dalam air.

Obat ini mempunyai efek kuat penghambat sintetis protein mikroba.

Obat ini bersifat bakteriostatik untuk kebanyakan bakteri, namun tidak efektif

untuk klamidia. Mekanisme resistensi muncul dengan berkurangnya

permeabilitas terhadap chloramphenicol dan munculnya senyawa

cholramphenicol acetyltransferase yang dapat menginaktifasikan obat ini.

Obat ini sangat efektif untuk infeksi antara lain :

1. Salmonella simtomatik

2. Infeksi serius H influenza seperti meningitis,

3. Infeksi meningokokus dan pneumokokus pada SSP

4. Infeksi anaerobik pada SSP

Pemberian diberikan secara oral (2 gram/hari) maupun parenteral

(chloramphenicol suksinat 25-5 mg/kg/hari). Obat ini dapat mencapai SSP

dengan kadar yang sama dengan di dalam serum. Obat ini mudah

diinaktifasikan di dalam hati. Ekskresi terutama di tubulus ginjal dab sebagian

kecil di empedu. Dosis tidak perlu dikurangi pada gagal ginjal namun sangat

dikurangi pada gagal hati.

CLINDAMYCIN/LYNCOMYCIN

25

Clindamycin merupakan turunan dari lyncomycin. Keduanya

mempunyai aktivitas yang menyerupai erythromycin namun clindamycin

lebih kuat dalam mengatasi infeksi banyak bakteri kokus gram (+), kecuali

enterokokus, Haemopgilusm Niseria, dan Mycoplasma yang resisten.

Pemberian secara oral 0,15-0,3 gram tiap 6 jam sedangka untuk IV

diberikan 600 mg tiap 8 jam. Obat ini tidak dapat mencapai SSP. Ekskresi

terutama di dalam hati, empedu dan urin.

Indikasi yang penting adalah untuk mengobati infeksi anaerob berat

oleh Bacterioid dan kuman anaerob lainnya. Penggunaan lainnya sering kali

digunakan pada infeksi yang berasal dari saluran genital wanita seperti sepsis

karena keguguran atau abses pelvis.

3. GOLONGAN INHIBITOR FUNGSI DAN SINTETIS ASAM

NUKLEID

Obat-obat penghambat sintetis DNA terdiri dari 3 golongan mekanisme,

yaitu penghambat replikai DNA, penghambat polymerase rNA, dan

penghambat metabolisme nukleotid. Obat golongan inhibitor replikasi DNA

bekerja dengan mem-blok aksi gyrase dan DNA topoisomerase. Sedangkan

golongan inhibitor polymerase menghambat dengan cara berikatan kuat

dengan rNA polymerase. Golongan inhibotor metabolik nukleid seperti

Acyclovir menghambat sintetis DNA dengan cara konversi senyawa ini

menjadi tiphosphate dan menghambat thymidine kinase dan polymerase DNA

sehingga ada penambahan DATP ke dalam DNA dan kekurangan tymine

untuk replikasi DNA

Golongan rifamycin menghambat dengan cara melekat pada enzim

polymerase rNA sehingga DNA yang telah bertrankripsi tidak bisa diubah

menjadi mRNA. Golongan terakhir menghambat DNA girase sehinga tidak

terjadi proses trankripsi pembelahan DNA.

26

Gambar 8. Bagan pembagian golongan penghambat sintetis DNA

QUINOLONE

Quinolone merupakan turunan obat dari nalidixic acid. Obat-obat

pendahulu quinolone ini mempunyai spektrum yang lebih kecil dan biasanya

digunakan untuk antiseptik saluran kemih. Turunan terbaru yang mempunyai

aktivitas antimikroba lebih baik terbagi menjadi beberapa generasi, antara

lain :

A. Generasi I : cinoxacin, flumequine, nalidixic acid, oxolinic acid,

piromidic acid, pipemidic acid, rosoxacin

B. Generasi II : ciprofloxacin, enoxacin, fleroxacin, lomefloxacin,

nadifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, rufloxacin

C. Generasi III : balofloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin,

levofloxacin, moxifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin,

temafloxacin, tosufloxacin

D. Genrasi IV : clinafloxacin, garenoxacin, gemifloxacin, sitafloxacin,

trovafloxacin, prulifloxacin,

Pemberian quinolone diberikan secara oral dan ekskresi terutama di

ginjal. Quinolone sering digunakan dalam infeksi saluran kemih walaupun

disebabkan karena infeksi bakteri yang kebal terhadap bermacam-macam obat.

Floroqunolone

PENGHAMBAT SINTETIS DNA

Quinole

Netroimidazole

Metronidazole

Rifamycin Acyclovir

Inhibitor ReplikasiDNA

Inhibitor Polimerase rNA

Inhibitor Motabolisme

Nukelotid

27

Norfloxacin 400 mg atau ciprofloxacin 500 mg diberikan peroral 2 kali sehari.

Selain itu juga dapat diberikan untuk diare infeksi, infeksi tulang, sendi, intra

abdominal, serta pada infeksi mikobakterium

METRONIDAZOLE

Metronidazole sering digunakan sebagai obat antiprotozoa untuk

pengobatan tricomoniasis, giardia lambia, B coli, serta infeksi amubiasis

lainnya. Namun selain itu metronidazole mempunyai efek antibakteri trhadap

banyak kuman anaerob. Metronidazole diberikan secara oral dan kemudian

tersebar di jaringan tubuh sampai ke serebrospinal. Ekskresi terutama di urin.

Untuk pengobatan infeksi anaerob, metronidazole sering digunakan untuk

menurunkfan infeksi pasca operasi apendektomi, bedah kolon, dll. Beberapa

infeksi seperti B fragilis, klstridia kadang-kadang masih menunjukkan respon.

RIFAMYCIN

Rifamycin masih terbukti aktif terhadap beberapa kokus gram (+) dan (-),

serta beberapa bakteri enteric, mikobakterium, klamidia, dan poxvirus.

Sayangnya banyak laporan mengenai resistensi bakteri yang cepat terhadap

pengobatan tunggal rifamycin sehingga tidak boleh diberikan sendiri.

Rifamycin diabsopsi baik secara peroral, dan diekskresikan melalui hati ke

dalam empedu.

Rifamycin diberikan dengan dosis 600 mg/hari dapat diberikan untuk

pengobatan TB bersamaan dengan pemberian INH, etambutol, dll. Efek

sampingnya menimbulkan warna oranye pada urinm keringat, air mata yang

sebenarnya tidak berbahaya.

28

4. GOLONGAN PENGHAMBAT MEMBRAN SEL

Gambar 9. Bagan pembagian obat penghambat fungsi membran sel

Yang termasuk golongan obat ini adalah polymyxin, polyenes,

imidazole, dll. Kerja golongan ini adalah mengganggu intregitas fungisonal

membran sitoplasma sehingga terjadi kematian pada bakteri. Polymyxin

bekerja pada membran bakteri gram (-) yang kaya fosfatidil dan bekerja

seperti detergen. Polyenes juga bekerja hampir sama namun melekat pada

jamur karena jamur mengandung ergosterol sehingga akan terbentuk sebuah

pori. Mekanisme lain ditunjukkan oleh imidazole dengan cara penghambatan

sintetis ergosterol.

POLYMYXIN

Polymyxin merupakan golongan polipeptida basa dan aktif terhadap

bakteri gram (-). Obat ini mempunyai efek nefrotoksis yang hebat sehingga

banyak ditinggalkan kecuali polymyxin B dan E.

Polymyxin bekerja sebagai bakterisidal dan tidak dapat diabsorpsi di

dalam usus sehingga diberikan secara parenteral. Walaupun begitu konsentrasi

di dalam darah dan jaringan cenderung rendah karena diikat erat oleh sel-sel

mati. Ekskresi terutama di ginjal.

29

PENGHAMBAT MEMBRAN SEL

Polymyxin

Polyenes

Imidazole

Penggunaan polymyxin sekarang dibatasi pada penggunaa topical.

Lerutan polymyxin B 1-10 mg/mL diberikan pada permukaan yang terinfeksi,

atau disuntikkan ke dalam pleura ataupun sendi. Efek samping yang

ditakutkan pada pemberian sistemik adalah efek nefrotoksisnya.

5. GOLONGAN INHIBITOR METABOLISME

Golongan ni mempunyai efek kerja seperti pada golongan

penghambat sintetis DNA, yaitu penghambatan dalam proses

pembentukan purin. Yang termasuk golongan ini adalah sulfonamide dan

trimetropim. Suatu kombinasi antara golongan sulfonamide –

thrimethropim dapat mengoptimalkan kerja golongan ini dengan contoh

co-tromoxazole.

Gambar 10. Bagan pembagian golongan penghambat metabolik

SULFONAMIDE

Sulfonamide secara struktural analog dengan asam p-amino benzoat

(PABA). Obat ini bekerja secara bakteriostatik. Cara kerjanya adalah

pengubahan sulfonamide oleh enzim dihidrofolat sintase menjadi analog asam

folat yang tidak berfungsi. Normalnya enzim inilah yang bertugas mengubah

PENGHAMBAT METABOLIK

SULFONAMIDE

Campuran

Mafenide, Silver Sulfadiazine, Succinysulfathiazole, Sulfacetamide, Sulfadiazine, Sulfamethoxazole, Sulfasalazine, Sulfisoxazole

Pyrimethamine, thrimethropim

Co-trimoxazole

THRIMETHROPIM

30

PABA menjadi asam dihidrofolat. Jadi sulfonamide hanya efektif terhadap

bakteri-bakteri yang tidak dapat membuat PABA atau membutuhkan PABA

ekstrasel. Resistensi muncul apabila bakteri tersebut bermutasi memproduksi

PABA yang berlebihan, perubahan struktur enzim.

Sulfonamide kebanyakan diberikan secara peroral dan dapat

didistribusikan ke semua jaringan termasuk ke cairan serebrospinal. Ekskresi

terutama dilakukan oleh glomerulus ginjal dengan kadar dalam urin bias

mencapai 10-20 kali konsentrasi dalam darah.

Penggunaan sulfonamide sering digunakan secara peroral untuk infeksi

saluran kemih yang belum diobati sebelumnya, infeks clamidia pada mata dan

saluran genital. Infeksi bakteri seperti streptokokus B-hemolitikum,

meningokokus dulu digunakan namun sekarang sudah banyak terjadi resisten.

Efek samping yang dilaporkan adalah pengendapan sulfonamide di

saluran kemih sehingga dapat menyebabkan obstruksi. Efek ini dapat dicegah

dengan pemberian sulfonamide paling larut. Efek lainnya adalah gangguan

hematopoetik berupa anemia (heolitik atau aplastik) granulositopenia,

trombositopenia, dan reaksi leukomoid.

THRIMETHROPIM

Thrimethropim bekerja dengan cara penghambatan kerja enzim asam

dihidrofolat reduktase yang bertugas mengubah asam dihidrofolat menjadi

asam tetrahidrofolat. Absorpsi baik melalui usus dan distribusi luas seperti

sulfonamide. Sifatnya lebih larut dalam lipid.

Pengobatan dengan thrimethropim tunggal dapat diberikan untuk

infeksi saluran kemih akut. Selain itu karena thrimethropim dapat

terakumulasi pada cairan prostate dan cairan vagina, thrimethropim sering

digunakan pada infeksi prostate dan vagina.

Efek samping serupa dengan sulfonamide berupa gangguan

hematopoetik seperti anemia megaloblastik, leukopenia, dan granulositopenia.

31

CO-TRIMOXAZOLE

Gabungan kombinasi antara sulfonamide dan thrimethripim ini sering

kali digunakan. Karena thrimethropim punya kelarutan lipid yang besar,

perbandingan thrimethropi : sulfonamide = 1 : 5 untuk tiap co-trimoxazole.

Penggunaan obat ini biasanya berupa pengobatan pilihan untuk infeksi

pneumonia oleh P carinii, entriris karena Shigella dan infeksi salmonella

sistemik setelah resisten terhadap Ampicillin dan khoramphenicol.

Penggunaan lain adalah pengobatan infeksi saluran kemih dan prostate

C. FARMAKODINAMIK OBAT ANTIMIKROBIAL

MINIMAL INHIBITORY CONCENTRATION AND THE MINIMAL BACTERICIDAL CONCENTRATION

Obat-obatan antibiotik biasanya dibagi menjadi dua kelompok: lebih

dominan bakteriostatik (menghambat perkembangan bakteri), dan yang lebih

dominant bakerisidal (membunuh organisme). Obat-obatan bakteriostatik

membutuhkan bantuan sistem imun penderita, apabila sistem imun penderita tidak

baik atau terdapat penyakit penyerta pada lokasi infeksi, maka sisa pathogen akan

berkembang lagi setelah pemberian obat dihentikan dan infeksi akan relaps.

Apabila telah terjadi relaps, maka diperlukan obat yang bersifat bakterisidal.

Aktifitas antibikrobial obat biasanya ditentukan melalui konsentrasi minimal

inhibisi atau minimal inhibitory concentration (MIC), dan konsentrasi minimal

bakterisidal atau minimal bactericidal concentration (MBC).

MIC didefinisikan sebagai konsentrasi terendah antibiotik yang benar-

benar menghambat pertumbuhan organisme spesifik yang diuji. MBC merupakan

konsentrasi terendah antibiotik yang dapat membunuh bakteri. Obat yang

termasuk kelompok bakteriostatik adalah macrolides, clindamycin, tetracyclines,

sulfonamides, linezolid, and chloramphenicol. Sedangkan obat yang termasuk

dalam kelompok bakterisidal adalah b-lactam, vancomycin, aminoglycosides,

fluoroquinolones, daptomycin, dan metronidazole.

32

TIME-DEPENDENT DAN CONCENTRATION-DEPENDENT

Berdasarkan farmakodinamiknya, antibiotik dibagi menjadi dua

kelompok: antibiotik time-dependent dan antibiotik concentration dependent.

Antibiotik yang bersifat time-dependent berarti tingkat dan banyaknya

mikroorganisme yang dibunuh tidak berubah sebanyak apapun konsentrasi dari

obat. Obat-obatan dalam kelompok ini (B-laktam dan Vancomycin) memiliki efek

bakterisidal yang lambat dan biasanya tidak memiliki efek lanjutan setelah

penggunaan (Post Antimicrobial Effect). Durasi dimana konsentrasi obat melebihi

MIC tergantung pada interval pemberian obat sehingga frequensi komsumsi obat

sangat penting untuk menentukan keberhasilan obat-obat ini.

Kelompok kedua adalah obat yang bersifat concentration-dependent

seperti aminoglycosides, fluoroquinolones, daptomycin, metronidazole,

azithromycin, dan ketolides). Tingkat membunuh bakteri dan lamanya post

antimicrobial effect (PAE) bertahan tergantung dari konsentrasi obat yang

dikonsumsi. Konsentrasi obat terhadap MIC menentukan efektifitas dari obat

golongan ini.

Antibiotik time-dependent

Peningkatan konsentrasi obat jauh di atas MBC tidak meningkatkan

pembunuhan bakteri antibiotik b-laktam, selain itu efek bakterisidal obat ini

relatif lambat. Akibatnya, akan ada sisa bakteri yang relatif banyak saat

konsentrasi obat lebih rendah dari MBC. Apabila konsentrasi tingkat obat di

lokasi infeksi berada dibawah MIC, bakteri residual tadi dapat melanjutkan

pertumbuhan dengan cepat dikarenakan obat golongan ini tidak memiliki PAE.

Efek antibiotik time-dependent seperti b-laktam dapat dioptimalkan dengan dosis

strategi yang memaksimalkan durasi paparan obat, misalnya dengan memberikan

fraksi kecil dari total dosis harian yang diberikan pada interval yang sering; atau

dengan menggunakan b-laktam yang memiliki waktu paruh yang panjang sperti

ceftriaxone; atau bahkan dapat digunakan infus intravena terus menerus

(continuous intravena infusion). Rejimen dosis yang efektif untuk antibiotik time-

33

dependent telah terbukti mengharuskan konsentrasi obat serum melebihi MIC dari

patogen penyebab setidaknya 40% sampai 50% tiap pemberian dosis interval.

Antibiotik concentration-dependent

Untuk obat golongan concentration-dependent, seperti aminoglikosida dan

fluoroquinolones, tingkat aktivitas bakterisida maksimal berada pada konsentrasi

maksimal. Apabila konsentrasi obat menurun, maka aktivitas bakterisidal obat

ikut menurun. Peningkatan dosis obat tidak hanya akan meningkatkan aktifitas

bakterisidal, tetapi juga meningkatkan lamanya waktu paparan obat bertahan. Hal

ini menunjukkan bahwa antibiotic golongan concentration-dependent sangat

dipengaruhi konsentrasi maksimalnya dan setelah konsentrasi obat menurun di

bawah MIC, penekanan pertumbuhan bakteri dapat terus berlangsung dikarenakan

PAE obat golongan ini yang lebih lama. Semakin tinggi konsentrasi obat, semakin

lama durasi PAE untuk obat ini, dan semakin sedikit populasi bakteri sisa pada

saat dosis berikutnya.

Gambar 11. Parameter efektifitas dari antibiotik

34