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Clínica y SaludVol. 21, n.° 3, 2010 - Págs. 235-254

Copyright 2010 by the Colegio Oficial de Psicólogos de MadridISSN: 1130-5274 - DOI: 10.5093/cl2010v21n3a3

Bases Neurobiológicas de la Esquizofrenia

The Neurobiological Basis of SchizophreniaJerónimo Saiz Ruiz, Diego C. de la Vega Sánchez y Patricia Sánchez Páez

Hospital Universitario Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá, Cibersam, Irycis - Madrid - España

Resumen. Profundizar en el conocimiento de la neurobiología de la Esquizofrenia es un ele-mento clave para perfeccionar nuestra capacidad de diagnóstico e identificar futuros objeti-vos de tratamiento y con ello, mejorar el pronóstico de los pacientes. Los avances realiza-dos se han centrado en las fases avanzadas de la enfermedad, pero los estadíos inicialesestán peor definidos. Sin embargo, gran parte de la investigación actual se centra en estasfases iniciales de la enfermedad con el objetivo de encontrar biomarcadores que nos permi-tan identificar a aquellos sujetos en riesgo de padecer la enfermedad que se pudieran bene-ficiar de intervenciones tempranas que previniesen o mitigasen futuras complicaciones. Paraalcanzar estos objetivos es imprescindible avanzar en el conocimiento de los mecanismosbiológicos que están en el origen de la enfermedad a través de diferentes ramas del conoci-miento médico como la genética, neuroimagen o la neurofisiología.Palabras clave: esquizofrenia, neurobiología, genética, neurotransmisión, neuroimagen.

Abstract. Improving our knowledge of the neurobiology of schizophrenia is a key elementto improving its diagnosis and identifying future targets for treatment, and by doing so,improving patients’ prognosis. The progress made thus far has been focused on the advancedstages of the disease, but the early stages are much less well defined. However, most of thepresent research is directed at the early stages of the disease, with the aim of finding bio-markers that would allow us to identify subjects at risk of the disease and who could bene-fit from early interventions to prevent or mitigate future complications. To achieve theseobjectives, it is essential to have a clearer understanding of the underlying biology throughthe different branches of medicine such as genetics, neuroimaging or neurophysiology.Key words: schizophrenia, neurobiology, genetics, neurotransmission, neuroimaging.

Introducción

La investigación de la Esquizofrenia ha avanzadonotablemente en el último siglo. Desde queKraepelin acuñara el término de “demencia precoz”para referirse a esta enfermedad, han sido numero-sos los avances que se han realizado en los distintoscampos de la medicina en relación a la biología sub-yacente al trastorno. Pese a ello, la etiología y fisio-patología apenas han sido aclaradas. La historia dela investigación de la Esquizofrenia está llena de

pasos en falso y teorías abandonadas. Incluso en laactualidad, a pesar de las numerosas publicacionesanuales que se realizan son pocas las que aportandatos relevantes. Este artículo tiene como objetivorevisar los principales hallazgos realizados hasta lafecha y las teorías con más peso en la concepciónactual de la enfermedad.

Genética de la Esquizofrenia

La Esquizofrenia es una enfermedad con una ele-vada heredabilidad. A pesar de que la investigaciónen este campo está siendo muy productiva, alcan-La correspondencia sobre este artículo dirigirla al primer autor al E-

mail: [email protected]

zando avances importantes en poco tiempo, nohemos sido capaces de explicar la transmisión fami-liar de esta enfermedad.

Estudios en familiares

El que la Esquizofrenia tiene un componentegenético es algo que no se puede dudar. Basta conpensar que la prevalencia en la población general sesitúa entre el 0,1% y el 1%, pero aumenta dramáti-camente en los familiares de pacientes esquizofréni-cos. En el gráfico 1 se recoge el riesgo estimado paradesarrollar Esquizofrenia a lo largo de la vida en losfamiliares de pacientes esquizofrénicos, datos obte-nidos a través de estudios sistemáticos realizados enEuropa occidental desde 1920 (McGue y Gottes-man, 1989).

Como se ve en el gráfico, cuanto mayor es elgrado de asociación familiar con un esquizofrénico,mayor es la posibilidad de desarrollar la enferme-dad. Así por ejemplo, los primos o nietos de unesquizofrénico tienen un riesgo muy bajo, mientrasque los gemelos univitelinos y los hijos de dospadres esquizofrénicos son los sujetos con mayorriesgo. Estos datos permiten concluir que cuantomayor carga genética se comparte con un esquizo-frénico, mayor es la posibilidad de desarrollar laenfermedad. Pudiera surgir la duda de si la mayor

agregación familiar se pudiera deber no tanto a lacarga genética de las familias si no a los factoresambientales que rodean a estas familias. Para despe-jar estas sospechas se pueden recurrir a los estudiosde gemelos y de adopción.

Estudios de gemelos

En estos estudios se compara si la presencia de undeterminado rasgo (en nuestro caso la Esquizofre-nia) es mayor en gemelos monocigóticos que endicigóticos. Los gemelos monocigóticos compartenel 100% de su ADN, son genéticamente idénticos,mientras que los dicigóticos comparten el 50% de suADN. Si un determinado rasgo se presenta conmayor concordancia en gemelos monocigóticos queen los dicigóticos podemos concluir que tiene unimportante componente genético. Se han realizadonumerosos estudios de gemelos, identificándosedesde un principio una mayor concordancia en losgemelos monocigóticos que en los dicigóticos (Bany cols, 1982; Kendler, 1983; Kringlen, 1976; Portiny Alanen, 1997; Kallmann, 1994), con cifras queoscilaban entre una concordancia en monocigóticosdel 27% al 69%, y en dicigóticos del 5% al 31%. Apesar de la poca consistencia entre los resultados delos distintos estudios (que se explica por la existen-cia de diferencias en los criterios diagnósticos elegi-

236 BASES NEUROBIOLÓGICAS DE LA ESQUIZOFRENIA



Gráfico “Riesgo de presentar Esquizofrenia” Modificado de Gottesman (Gottesman y cols, 1991)

dos y por la variabilidad en los tamaños muestrales),siempre se obtuvieron mayores tasas de concordan-cia en los gemelos monocigóticos que en los dicigó-ticos. Aunque estos estudios permiten inferir laimportancia del componente genético, sigue sinaclarar el papel que el ambiente juega en la apari-ción de la enfermedad. Es por esto la enorme impor-tancia de los estudios de adopción.

Estudios de adopción

Estos estudios son una herramienta muy útil paradiferenciar la influencia del componente genético delos factores ambientales en la transmisión de unadeterminada enfermedad. Mientras que en los estu-dios de gemelos el ambiente no varía, en los deadopción podemos comparar distintos tipos deambientes en sujetos con una predisposición genéti-ca similar. De este modo pueden ayudar a esclarecersi son factores genéticos o ambientales los que inter-vienen en el desarrollo de la enfermedad. El primerestudio de adopción lo realizó Heston en 1966 en losEstados Unidos. Durante 30 años realizó seguimien-to a un grupo de 47 pacientes, hijos de madres esqui-zofrénicas adoptados al nacer, y lo comparó con otrogrupo control de 50 pacientes adoptados al nacerhijos de madres sanas. Mientras que en el grupo delos hijos de esquizofrénicas la prevalencia de laenfermedad fue de 11% (5 pacientes), en los contro-les no hubo ningún caso de Esquizofrenia (Heston,1966). Estos resultados se han podido replicar ennumerosos estudios posteriores (Tienari et al., 1987;Tienari y Wynne, 1994; Kety, 1976; Kety, 1983;Wender et al., 1977), lo que permite concluir laimportancia del componente genético en el desarro-llo de la Esquizofrenia, si bien queda claro que no esel único agente causal y que el ambiente juega unpapel importante.

Estudios de ligamiento

Una vez se ha tenido la sospecha de que unaenfermedad tiene una etiología genética, el siguien-te paso es intentar identificar dicho gen. La finalidadde los estudios de ligamiento es averiguar si un

determinado gen, o varios genes, se asocian a la pre-sencia o no de una enfermedad. Para establecer estarelación se utilizan marcadores genéticos localiza-dos en la región cromosómica de interés (donde sos-pechamos que se localiza el gen responsable de laenfermedad), y vemos cómo se transmite a lo largode varias generaciones de una misma familia quesufra la enfermedad a estudiar. Si la enfermedad y elmarcador genético se transmiten juntos, podemosafirmar que en esa región existe un gen que intervie-ne en la aparición de la enfermedad. Los estudios deligamiento son muy útiles en enfermedades causa-das por un solo gen, pero tienen unos resultados máslimitados en enfermedades como la Esquizofrenia,en la que se cree intervienen varios genes. Esto haprovocado resultados contradictorios en el pasado alcomparar los distintos estudios. Para corregir esto seha recurrido a una herramienta estadística, el LodScore que expresa la probabilidad de que el gen y elmarcador se transmitan juntos frente a la probabili-dad de que no lo hagan. De esta forma los estudiosde ligamiento han ganado en potencia y han permi-tido concluir que, si bien no existe un gen concretoque se asocie de forma indiscutible a laEsquizofrenia, sí que hay determinados genes quejuegan un papel importante en la aparición de lamisma. Hasta la fecha, se han publicado más de 35estudios de ligamiento y han aparecido señales deligamiento significativas tanto en estudios indivi-duales como en meta análisis (Segurado et al., 2003;Lewis et al., 2003; Badner y Gershon, 2002). Enconcreto, las regiones que con más fuerza se asociana la Esquizofrenia son 1p, 2q, 3p, 5q, 6p, 8p, 10q,16p (Ng et al., 2009), aunque constantemente apare-cen nuevos estudios que proponen nuevas localiza-ciones (para obtener información actualizada con-sultar http://www.schizophreniaforum. org/res/sczgene/default.asp).

Estudios de asociación

El procedimiento consiste en comparar la fre-cuencia de alelos de un polimorfismo concreto enindividuos no emparentados afectados por unamisma enfermedad, con la frecuencia de presenta-ción en individuos sanos de la misma población. La



JERÓNIMO SAIZ, DIEGO C. DE LA VEGA Y PATRICIA SÁNCHEZ 237

principal ventaja respecto al resto de los estudios esque permiten identificar a genes que confieren unriesgo moderado de una enfermedad (Risch yMerikangas, 1996). Un primer procedimiento en losestudios de asociación es determinar los “genes can-didatos” a investigar: genes que por su localizaciónen regiones cromosómicas identificadas en estudiosde ligamiento (genes candidatos posicionales), oporque estén implicados en alguna hipótesis fisiopa-tológica (genes candidatos funcionales), se cree pue-den estar implicados en la aparición de la enferme-dad. Un ejemplo de estos últimos son los genesimplicados en el sistema dopaminérgico. Posterior-mente, los avances técnicos permitieron dar un pasomás, con estudios en los que siguiendo un modelode casos y controles se estudia el genoma completode pacientes y controles sanos en búsqueda de varia-ciones en su material genético, los GWAS (Genome-Wide Association Studies). En los últimos años sehan realizado numerosos estudios Los genes quehasta la fecha han acumulado una mayor evidenciade asociación con la Esquizofrenia son los que sepresentan en la tabla 1, si bien las aportaciones denuevos marcadores son continuas.

Factores de riesgo/ambientales

Aún habiéndose producido importantes avancesen el conocimiento de esta enfermedad, podemosseguir afirmando, como se hacía hace diez años, queaunque sabemos que la heredabilidad de laEsquizofrenia es sustancial, la etiología de la mismaestá mal explicada en estos momentos (Cardno yGottesman, 2000). A pesar de la importancia delcomponente genético en el origen de la Esquizofre-nia, el efecto de los genes puede depender además

de la interacción entre ellos, de la interacción conagentes ambientales, tanto biológicos como psicoso-ciales (Brown, 2006; Spauwen et al., 2006; van Oset al., 2005). A continuación se exponen algunosfactores ambientales que se han relacionado con laetiología de la Esquizofrenia:

Estación de nacimiento: los individuos conEsquizofrenia tienen mayor probabilidad de habernacido en los meses de invierno, con un riesgo rela-tivo del 10% para los nacidos en invierno frente alos nacidos en verano (Bembenek, 2005). Este datoestá fuertemente relacionado con el hecho de que lospacientes cuyas madres se encontraban en el segun-do trimestre de embarazo durante una epidemia degripe, tienen más riesgo de desarrollar Esquizofrenia(Brown, 2006).

Infecciones: además de la gripe, se han implicadootras infecciones que supuestamente, pudieraninfluir en el desarrollo del sistema nervioso central(Pérez Nevot et al., 2007) tanto durante el embarazocomo en los primeros años de vida: la rubeola en elprimer trimestre(Brown et al., 2001), polio en elsegundo trimestre (Suvisaari et al., 1999), varicelaen el nacimiento (Torrey et al., 1988), herpes virus(Buka et al., 2008), o de meningitis durante la infan-cia (Abrahao et al., 2005).

Complicaciones perinatales: estas complicacionespueden referirse tanto al embarazo, al parto como aldesarrollo fetal (Hultman et al., 1999). La presenciade complicaciones obstétricas perinatales aumenta lavulnerabilidad a la Esquizofrenia, (siendo el riesgorelativo de padecer Esquizofrenia en estos sujetos de2) (Verdoux y Sutter, 2002; Geddes et al., 1999). Porotro lado, las complicaciones obstétricas son más fre-cuentes en las madres de edad avanzada (Lopez-Castroman et al., 2010), lo que explicaría la relaciónentre madres mayores e hijos esquizofrénicos.




Tabla 1 Genes con máxima evidencia citados en el www.schizophreniaforum.org en Julio de 2010

# Gen Etnia Polimorfismo # Gen Etnia Polimorfismo

1 PGBD1 Todas rs13211507 8 HTR2A Caucásica rs63112 NRGN Todas rs12807809 9 RELN Caucásica rs73414753 NOTCH4 Todas rs3131296 10 MDGA1 Todas rs117591154 PDE4B Todas rs910694 11 CCKAR Todas rs18008575 TCF4 Todas rs9960767 12 DRD4 Asiática rs18009556 DAOA Asiática rs778293 13 DRD1 Todas rs45327 TPH1 Todas rs1800532 14 APOE Caucásica APOE_e2/3/4

Edad de los padres: además de la ya mencionadaedad de la madre, otros estudios han encontrado unarelación entre la edad avanzada parental y laEsquizofrenia (Zammit et al., 2003; Malaspina et al.,2001; Byrne et al., 2003). Sin embargo, en un metaanálisis reciente se ha puesto de manifiesto que lospadres de edad avanzada, independientemente delsexo, tienen más riesgo de tener hijos con Esquizofre-nia, y que este riesgo también es mayor en los padresjóvenes menores de 25 años (Miller et al., 2010).

Cannabis: cada vez hay una mayor evidencia dela aparición de Esquizofrenia en consumidores decannabis (Le Bec et al., 2009; Sevy et al., 2010;Dragt et al., 2010; Fernandez-Espejo et al., 2009;Wilson y Cadet, 2009). En los últimos años se ha lle-gado a identificar al Delta9-THC como el principioactivo del cannabis con más poder para producir psi-cosis (Di et al., 2009).

Residencia urbana: el riesgo de presentarEsquizofrenia es mayor en aquellos que nacen o cre-cen en áreas urbanas (van Os et al., 2005). Si bien sedesconoce el mecanismo etiopatogénico, se postulaque sería la acción de factores biológicos y socialesmás predominantes en los ambientes urbanos lo queestaría detrás de este fenómeno, actuando de formasinérgica con la predisposición ambiental. Comocandidatos potenciales encontramos la contamina-ción, el uso de tóxicos (cannabis) o la exclusiónsocial (Kelly et al., 2010).

Etnia, inmigración y estrés psicosocial: al estu-diar la aparición de la Esquizofrenia en inmigrantesafricanos o caribeños en el Reino Unido y Holanda,así como en sus descendientes, se observó que tení-an tasas 10 veces mayores que la población general.Sin embargo, estas tasas no están tan elevadas en losinmigrantes de piel no oscura ni en sus descendien-tes, lo que descarta que sea un efecto relacionadocon la inmigración. Dado que las tasas de Esquizo-frenia en sus países de origen tampoco eran superio-res, parece ser un fenómeno relacionado con elestrés psicosocial de ser negro en poblaciones blan-cas (Eaton y Harrison, 2000).

Neurotransmisión y circuitos en Esquizofrenia

El mecanismo neuroquímico de la Esquizofrenia

permanece desconocido en nuestro tiempo. La hipó-tesis Dopaminérgica ha sido la más aceptada, sinembargo, resulta insuficiente para explicar toda lafenomenología de esta enfermedad y existen hallaz-gos que implican otros sistemas de neurotransmi-sión.

Hipótesis Dopaminérgica

Esta hipótesis sostiene que los síntomas de laEsquizofrenia se deben a un exceso de dopamina o auna elevada sensibilidad a este neurotransmisor(Matthysse, 1974). Se formuló tras el descubrimien-to de que los antipsicóticos efectivos en la Esqui-zofrenia eran antagonistas de los receptores dopami-nérgicos (Carlsson y Lindqvist, 1963) y tras laobservación de que los agentes liberadores de dopa-mina podían producir síntomas psicóticos (Rotrosenet al., 1979; Thompson et al., 2004; Lieberman etal., 1987). Las principales vías dopaminérgicas cere-brales que nos interesa señalar son:

Mesolímbica: Proyecta desde el área tegmentalventral del mesencéfalo a ciertas áreas límbicas,como el núcleo accumbens, que forma parte del cir-cuito de recompensa. Teóricamente la hiperactivi-dad dopaminérgica de esta vía explicaría la produc-ción de los síntomas positivos en las psicosis.Además, este circuito es importante para la regula-ción de las respuestas emocionales, la motivación, elplacer y la recompensa, por lo que una disfunción aeste nivel, podría explicar parte de los síntomasnegativos observados en la Esquizofrenia. En estecaso, existiría un déficit en la función dopaminérgi-ca. Quizás, la mayor incidencia de abuso de sustan-cias en la Esquizofrenia, podría explicarse como unintento de potenciar la función deficitaria de este sis-tema de recompensa o centro del placer mesolímbi-co (Grace, 1993; Grace, 1991a). Por otro lado, lahiperactividad de las neuronas dopaminérgicas deesta vía puede desempeñar un papel en las conduc-tas agresivas y hostiles de la Esquizofrenia, sobretodo si se asocia a un control serotoninérgico erráti-co.

Mesocortical: Proyecta desde el área tegmentalventral a córtex prefrontal ventromedial y dorsolate-ral. Los haces que conectan con el córtex ventrome-




dial, se han relacionado con funciones de regulaciónde emociones y afectividad, por lo que, un déficitdopaminérgico en esta vía podría explicar parte delos síntomas negativos y afectivos observados en laEsquizofrenia. Por otro lado, los haces que proyec-tan al cortex dorsolateral se relacionan con la regu-lación de funciones cognitivas, por lo que algunosde los síntomas negativos y cognitivos de laEsquizofrenia pueden ser debidos a un déficit deactividad dopaminérgica a este nivel (Cropley et al.,2006).

Nigroestriada: Proyecta desde la sustancia negradel troncoencéfalo a los ganglios basales o estriado.Esta vía forma parte del sistema extrapiramidal ydesempeña un papel clave en el control de los movi-mientos motores. En la Esquizofrenia no tratada,esta vía puede estar relativamente preservada. Sinembargo, las sustancias que bloquean los receptoresde dopamina D2 en esta vía, reproducen trastornosde movimiento como la enfermedad de Parkinson(con temblor, rigidez y acinesia/bradicinesia), acati-sia y distonía, provocados por la deficiencia dedopamina a este nivel. Cuando la dopamina está enexceso en esta vía, se producen movimientos hiper-cinéticos como corea, tics o discinesias. Un ejemplosería la discinesia tardía inducida por neurolépticosque puede aparecer por el bloqueo crónico de estosreceptores en esta vía nigroestriada.

Tuberoinfundibular: Constituida por las neuronasque proyectan desde el hipotálamo a la hipófisisanterior, mediando en funciones neuroendocrinas.Regula la secreción de prolactina a la circulaciónsanguínea inhibiendo su liberación. Al recibir trata-miento con fármacos que bloquean los receptoresdopaminérgicos D2 en esta vía se elevan los nivelesde prolactina, pudiendo surgir efectos secundarios(galactorrea, amenorrea y disfunción sexual). Enpacientes con Esquizofrenia que no reciben trata-miento antipsicótico se considera normal el funcio-namiento de esta vía.

La hipótesis con más aceptación conceptual hasido la dopaminérgica, a pesar de lo cual, el gruesode los datos que la apoyan son indirectos (efecto psi-cotizante de sustancias dopaminérgicas y efectoantipsicótico de fármacos antidopaminérgicos)(Keshavan et al., 2008). En la versión revisada de lahipótesis dopaminérgica, se propone que la

Esquizofrenia se asociaría a una disregulación en latransmisión dopaminérgica: por un lado se observa-ría una hiperfunción dopaminérgica subcortical enlas proyecciones mesolímbicas, que resultaría en lahiperestimulación de los receptores D2 con apari-ción de sintomatología positiva. Por otro lado, unahipofunción en las proyecciones dopaminérgicasmesocorticales al córtex prefrontal, que resulta en lahipoestimulación de los receptores D1 con la conse-cuente sintomatología negativa, afectiva y cogniti-va. Sin embargo, las vías dopaminérgicas nigroes-triada y tuberoinfundibular permanecerían relativa-mente preservadas (Davis et al., 1991; Laruelle etal., 2003).

Para poder explicar la complejidad de laEsquizofrenia se han propuesto teorías basadas enla alteración del sistema dopaminérgico donde pue-den tener cabida alteraciones en otros sistemas deneurotransmisión. En este contexto se desarrolló lateoría de la constricción de los límites de toleranciaa la dopamina, donde se plantea la coexistencia desituaciones de hiperdopaminergia e hipodopaminer-gia relativa por una alteración de la modulación dela actividad de este neurotransmisor (Ashcroft etal., 1981; Grace, 1991b). Esta modulación depende-ría de otros neurotransmisores y de la interacción delos diferentes receptores dopaminérgicos, existien-do mecanismos moduladores de compensaciónhomeostática, que implican disminución o aumentode receptores dopaminérgicos en función de la con-centración existente de dopamina en la hendidurasináptica. De este modo, cuando existe un excesode concentración de dopamina en la hendidurasináptica, se produce una disminución de receptoresy a la inversa. En condiciones normales, en respues-ta a estímulos como el estrés, el disparo neuronal dedopamina se produce de manera fásica, inmediata,siendo ésta rápidamente reincorporada sin dar lugara la mediación del mecanismo de homeostasis des-crito. Sin embargo, en reposo la dopamina se liberade manera tónica a la hendidura sináptica, manteni-da más tiempo, dando lugar a la activación de losmecanismos de compensación homeostática regula-dores de la densidad de receptores. Esta liberacióntónica de dopamina se mantendría gracias a la acti-vidad de la corteza cerebral, que a través de proyec-ciones glutamatérgicas corticosubcorticales conse-




guiría un tono dopaminérgico adecuado (Grace,1991b).

La disregulación dopaminérgica subcorticalobservada en la Esquizofrenia podría ser secundariaal fracaso de la corteza prefrontal (Weinberger yLipska, 1995; Grace, 1991b; Lewis y Levitt, 2002).Así, Carlsson describe un modelo en el que la corte-za prefrontal modularía la actividad cerebral delcerebro medio mediante una vía activadora, consti-tuida por proyecciones glutamatérgicas hacia lasneuronas dopaminérgicas; y otra vía inhibitoriamediante proyecciones glutamatérgicas hacia lasinterneuronas gabaérgicas (Carlsson y Lindqvist,1963). Según el modelo de Grace, en la Esquizofre-nia existiría una hipoglutamatergia corticosubcorti-cal, con lo que la liberación tónica de dopaminaestaría disminuida, disminuyendo su concentraciónen la hendidura sináptica. Consecuentemente a estadisminución, se activarían mecanismos homeostáti-cos de hipersensibilidad dopaminérgica, generandouna hiperactivación dopaminérgica postsináptica enrespuesta a una actividad dopaminérgica fásica(Grace, 1991b).

Hipótesis Glutamatérgica

Los mecanismos propuestos para explicar lamediación del glutamato en la Esquizofrenia en-cuentran su fundamento en la neurotoxicidad indu-cida por este neurotransmisor y su interacción con ladopamina (Coyle, 2006). El glutamato es un neuro-transmisor excitatorio capaz de actuar sobre cual-quier neurona cerebral. Existen cinco vías glutama-térgicas específicas, con relevancia en la fisiopato-genia de la Esquizofrenia.

Vías corticotroncoencefálicas: Vía descendenteque tiene un papel esencial en la regulación de libe-ración de neurotransmisores. Se proyecta desde lasneuronas piramidales del cortex prefrontal a centrosdel troncoencéfalo:

• Núcleos del rafe: responsables de la neurotrans-misión serotoninérgica.

• Locus coeruleus: encargado de la neurotransmi-sión noradrenérgica

• Sustancia negra: con neurotransmisión dopami-nérgica.

• Área tegmental ventral: con neurotransmisióndopaminérgica. Actúa indirectamente en esteárea a través de interneuronas inhibitoriasgabaérgicas, frenando de esta manera la víadopaminérgica mesolímbica con una inhibicióntónica de la liberación de dopamina.

Tras varias observaciones, se desarrolló unahipótesis en la que los receptores NMDA, específi-camente en las proyecciones corticoencefálicas,podrían ser hipoactivos en la Esquizofrenia, resul-tando una hiperactividad dopaminérgica mesolím-bica con aparición de sintomatología positiva(Javitt y Zukin, 1991; Javitt y Coyle, 2004;Pariante et al., 2004). Asimismo, se observó quecuando los receptores NMDA son hipofuncionan-tes debido a la acción del antagonista fenciclidina(PCP), además de los síntomas positivos descritosaparecían síntomas negativos, cognitivos y afecti-vos típicos de la Esquizofrenia. Esto se debe a quelas neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefá-licas actúan como un acelerador de las neuronasdopaminérgicas mesocorticales, a diferencia de lasneuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefáli-cas sobre las neuronas dopaminérgicas mesolímbi-cas, donde actúan por medio de interneuronasgabaérgicas como antes se ha señalado. Es por ello,que la hipofunción del receptor NMDA en las pro-yecciones córtico-troncoencefálicas conllevaríauna hipoactividad en la vía mesocortical dopami-nérgica, explicando de esta manera la aparición desíntomas negativos, afectivos y cognitivos en laEsquizofrenia (Coyle et al., 2003; Tsai y Coyle,2002).

Vía córtico-estriada y córtico-accumbens y víastálamocorticales: Las dos primeras forman parte delbrazo descendente del haz córtico-estriado-tálamo-cortical (CSTC), mientras que las terceras constitu-yen el brazo ascendente de vuelta del mismo.Habitualmente las proyecciones glutamatérgicasdescendentes finalizan sobre neuronas gabaérgicasen el estriado, que a su vez proyectan al tálamo cre-ando un filtro sensorial.

La hipofunción del receptor NMDA en los hacesCSTC provoca la reducción de la función inhibitoriadel filtro talámico, lo que puede dar lugar a un exce-so de información sensorial en el córtex, aparecien-do de esta manera síntomas positivos de la Esquizo-




frenia. Además de esto, cabe señalar el efecto de lahiperactividad dopaminérgica mesolímbica explica-do con anterioridad, que en los haces CSTC reduceaun más la efectividad del filtro talámico, haciendoque demasiada información escape al córtex cere-bral de manera difusa, contribuyendo de esta mane-ra a la producción de alucinaciones y otros síntomascorticales como los negativos, afectivos y cogniti-vos.

Vías corticotalámicas: Es una vía glutamatérgicaque aporta entradas sensoriales al tálamo desde elcórtex. Una hipofunción de los receptores deNMDA a este nivel provoca una disregulación de lainformación que llega al córtex debido a una sobre-carga y malfuncionamiento de las entradas glutama-térgicas corticales directamente desde el filtro talá-mico.

Vías corticocorticales: Las neuronas piramidalesse conectan entre sí mediante glutamato. Teniendoen cuenta la hipótesis de la Esquizofrenia del recep-tor glutamatérgico hipofuncionante, existiría unacomunicación corticocortical disfuncional caótica,pudiendo dar lugar a la aparición de síntomas deEsquizofrenia.

Por último, hacer mención a la hipótesis excitotó-xica de la Esquizofrenia que propone la neurodege-neración como resultado de una excesiva neuro-transmisión excitadora glutamatérgica, para explicarel curso en declive de esta enfermedad. Esta excito-toxicidad parece ser la vía final común de muchostrastornos neurodegenerativos neuropsiquiátricos.Se cree que la actividad glutamatérgica excitadoranormal se altera, comenzando un proceso patológicode sobreexcitación que puede acompañarse dediversos síntomas, y que finalmente conlleva a lamuerte neuronal. La excitación neuronal limitadamediada por los receptores NMDA de glutamato esnecesaria para la potenciación a largo plazo, forma-ción de memoria y sinaptogénesis, siendo útil parallevar a cabo el podado dendrítico que trata de des-hacerse de la materia cerebral muerta (Goff y Wine,1997; Konradi y Heckers, 2003).

Podemos concluir que la hipofunción glutamatér-gica podría servir de nexo entre distintos modelosetiopatogénico, como la teoría dopaminérgica, elneurodesarrollo; la plasticidad sináptica disfuncio-nal y la hipótesis degenerativa.

Hipótesis Serotoninérgica

Las hipótesis que implican a la serotonina en laEsquizofrenia, señalan su papel trófico en el neuro-desarrollo, su interacción con el sistema dopami-nérgico y los efectos de la serotonina en la cortezaprefrontal a través de sus receptores 5HT2A(Kapur y Remington, 1996). En los últimos años seha sugerido un aumento del tono serotoninérgicocentral en los pacientes con Esquizofrenia (Abel etal., 1996; Monteleone et al., 1999). Diversos auto-res han sugerido que la sintomatología negativa dela Esquizofrenia reflejaría en parte, una hipofun-ción dopaminérgica en la corteza prefrontal, debi-da al efecto inhibidor que tendría la serotonina aese nivel (Weinberger y Berman, 1988; Weinbergery Lipska, 1995; Davis et al., 1991). Es por ello, quelos fármacos inhibidores de la función serotoni-nérgica desinhibirían la transmisión dopaminérgicaen el córtex prefrontal, mejorando la clínica nega-tiva (Kapur y Remington, 1996; Sepehry et al.,2007).

Sistema Colinérgico

La administración de agonistas colinérgicos pro-voca un aumento de sintomatología negativa en lospacientes con Esquizofrenia y una aparición de estossíntomas en los sanos (Peralta y Cuesta, 1995), sos-teniendo algunos autores, que la hiperactividad coli-nérgica media en la sintomatología negativa de laEsquizofrenia (Tandon y Greden, 1989; Davis et al.,1991).

Sistema Gabaérgico

Estudios postmortem de pacientes con Esquizo-frenia han encontrado niveles reducidos en el cortexprefrontal de la decarboxilasa del ácido glutámico,que es el indicador de la síntesis de GABA (Lewis etal., 2005). Además, los receptores de GABA esta-rían regulados al alza como mecanismo compensa-dor a los menores niveles de GABA (Jarskog et al.,2007).




Otros sistemas

Además de los sistemas de neurotransmisiónseñalados anteriormente, la Esquizofrenia se ha rela-cionado con el ácido gamma-aminobutírico (GA-BA), neuropéptidos, receptores adrenérgicos y men-sajeros secundarios.

Hipótesis del Neurodesarrollo

Actualmente la investigación tiende a plantear laEsquizofrenia como una enfermedad del neurodesa-rrollo, en la que el proceso patológico ocurriríadurante el desarrollo cerebral mucho antes que lasmanifestaciones clínicas (Yui et al., 1999; Laruelleet al., 2003). Los eventos del desarrollo incluyendiferenciación y migración de precursores neurona-les, proliferación de dendritas y axones, muertecelular programada o apoptosis y poda sináptica(Ashe et al., 2001).

La teoría del neurodesarrollo postula que, almenos una parte de los esquizofrénicos tendrían untrastorno como resultado de una alteración produci-da durante el periodo del neurodesarrollo y cuyo ori-gen sería genético, ambiental o por una combinaciónde ambos. Dicha lesión temprana interactuaría conel proceso de maduración normal del cerebro, sobretodo en áreas corticales relacionadas con la respues-ta a situaciones de estrés en el adulto, lo cual daríalugar a la aparición de los síntomas tras un pequeñoperiodo silente en la adolescencia tardía y en losadultos jóvenes (Lewis y Levitt, 2002). Este modelolo que postula es que una predisposición genéticaaunada a agentes ambientales tempranos (infeccio-nes virales y procesos inmunológicos entre otros)produciría alteraciones en el neurodesarrollo quellevarían a un control cortical deficiente de la activi-dad dopaminérgica subcortical y el estrés lo queharía sería sensibilizar este sistema, que ya está fun-cionando mal desde el primer día, para en algúnmomento producir lo que nosotros conocemos comoepisodio psicótico.

El daño neuronal también podría estar mediadopor procesos de excitotoxicidad, genéticamente pro-gramados o provocados ambientalmente. Si estosprocesos ocurren en etapas tempranas del desarrollo,

antes de que las conexiones sinápticas se completen,provocan un estado de disconectividad del córtexcerebral que da lugar a síntomas de Esquizofrenia(Stephan et al., 2006). Así, algunos autores afirmanque la ausencia de gliosis en las cortezas cerebralesde los pacientes con Esquizofrenia no descarta unproceso neurodegenerativo, pues podría haber unapérdida neuronal por apoptosis (Lieberman, 1999).

Neuroimagen Estructural

Las pruebas de neuroimagen estructural constitu-yen una excelente herramienta para el conocimientode las alteraciones neuroanatómicas presentes en laEsquizofrenia de una manera no invasiva. Entreellas encontramos la tomografía computarizada(TC) y la resonancia magnética (RM), con ciertasventajas respecto a la primera, entre otras una capa-cidad de resolución de la imagen más alta. No obs-tante, y a pesar del desarrollo de las nuevas técnicasempleadas en neuroimagen funcional, los hallazgosno han aportado avances relevantes en cuanto a suaplicación en el diagnóstico clínico de laEsquizofrenia. Los datos obtenidos en investigaciónhasta el momento actual, muestran una enorme hete-rogeneidad en las alteraciones estructurales presen-tes en los pacientes con Esquizofrenia, lo que pare-ce reflejar la gran variabilidad clínica de esta enfer-medad. A pesar de que se ha avanzado mucho eneste campo, los resultados no son del todo conclu-yentes, en parte por los problemas metodológicos ala hora de delimitar el concepto de Esquizofrenia.En la Tabla 2 se muestra un resumen de las conclu-siones de una exhaustiva revisión de 118 estudioscaso-control en Esquizofrenia, realizados con RM(Dye et al., 1999; McCarley et al., 1999).

Los diferentes estudios apuntan hacia la implica-ción en la neuropatología de la Esquizofrenia, devarias estructuras:

Ventrículos laterales: Se observa con una unani-midad de los estudios prácticamente completa, unaumento del volumen ventricular cerebral comohallazgo inespecífico, desconociendo por el momen-to su significación (Dye et al., 1999; Wright et al.,2000; Kapur et al., 2000). Esta alteración ha sidodetectada ya en las primeras fases de la enfermedad,




por lo que no puede ser atribuida al efecto de la cronicidad o a la exposición a la medicación(Andrea-sen et al., 1990). Este aumento de volumense observa especialmente en sus astas frontales ytemporales (Shenton et al., 2001; Lawrie y Abuk-meil, 1998).

Sistema límbico y áreas temporolímbicas: Paraalgunos autores, las alteraciones del lóbulo temporalson los hallazgos más consistentes en laEsquizofrenia (Crow, 1990), mientras que para otroslo son las reducciones bilaterales del hipocampo,hallazgo que suele estar presente en los pacientes sindéficit (Liddle et al., 1994; Buchanan et al., 1993).Numerosos estudios coinciden en que en la Esqui-zofrenia existe una disminución de volumen delcomplejo hipocampo-amígdala y giro temporalsuperior (Nelson et al., 1998; Wright et al., 2000;Matsumoto et al., 2001). Así como una disminuciónde la sustancia blanca de los lóbulos temporales ygiro parahipocampal (Sanfilipo et al., 2000; Wrightet al., 2000).

Córtex prefrontal: Se observa una reducción sig-nificativa del volumen total de la sustancia gris pre-frontal en primeros episodios de pacientes conEsquizofrenia en comparación con controles sanos(Wible et al., 2001).

Volumen total cerebral: Se observa una disminu-ción del volumen cerebral asociado al ensancha-miento de los surcos corticales, sin que existan dife-rencias interhemisféricas (Kleinschmidt et al.,1994). Diversos autores coinciden en que las regio-nes más afectadas de la corteza son las áreas pre-frontal y temporal (Wright et al., 2000) .

Tálamo: Debido a la implicación de esta estructu-ra en el procesamiento de la información sensorial,el estudio de las alteraciones a este nivel tiene uninterés especial. Aunque los resultados obtenidoshasta el momento son contradictorios, hay numero-

sos estudios que apuntan hacia la reducción delvolumen del tálamo como uno de los posibles sus-tratos en la etiopatogenia de esta enfermedad (An-dreasen et al., 1990; Wright et al., 2000; Andrea-senet al., 1994; Ettinger et al., 2001; Flaum et al., 1995;Gur et al., 1998).

Ganglios de la base: Se observa el aumento devolumen de estructuras como el nucleo caudado, elputamen y el pálido en los pacientes esquizofrénicosrespecto a los controles sanos (Wright et al., 2000).Sin embargo, estas diferencias volumétricas detecta-das parecen relacionarse con la medicación neuro-léptica. Así, el aumento del volumen en el caudadose ha relacionado con el tratamiento con antipsicóti-cos típicos, mientras que este aumento revertiríacuando se sustituyen éstos por los antipsicóticos desegunda generación (Corson et al., 1999; Scheeperset al., 2001).

Hipófisis: En un estudio realizado con pacientescon Esquizofrenia activa, se observa un mayor tama-ño hipofisario, lo que sugiere una activación del ejehipotálamo-hipofisario-adrenal en las fases activasde la enfermedad, respecto a pacientes con enferme-dad más cronificada, en los que se encuentra dismi-nuido, como consecuencia de repetidos episodios dehiperactividad del eje (Pariante et al., 2004).

Neuroimagen funcional

La aplicación de técnicas de neuroimagen funcio-nal como la tomografía por emisión de positrones(PET), tomografía computarizada por emisión defotón único (SPECT) y resonancia magnética fun-cional (RMf), en el estudio de la biología de laEsquizofrenia, ha posibilitado la investigación decuestiones que nos ayudan a entender la fisiopatolo-gía de esta enfermedad. A pesar de las dificultades




Tabla 2. Resultados neuroimagen estructural

Estructura estudiada Hallazgo Frecuencia de replicado

Volumen cerebral total Sin alteraciones 81%Ventrículos laterales Aumentados 77%Lóbulo temporal Volumen disminuido 62%Estructuras lóbulo temporal medial(hipocampo, amígdala, giro parahipocampal) Volumen disminuido 77%Lóbulo frontal Volumen disminuido 55%Sustancia gris cortical Reducción de volumen en áreas específicas 86%

para extraer conclusiones sobre los hallazgos obte-nidos, debido en parte a los diversos problemasmetodológicos, muchos de los trabajos relacionande forma clara la etiopatogenia de la enfermedadcon alteraciones de los lóbulos frontal y temporal,así como con los circuitos de conexión frontotempo-rales (Meyer-Lindenberg et al., 2005). Así por ejem-plo, se ha observado en diferentes estudios de la fun-ción cerebral una falta de activación del cortex pre-frontal dorsolateral cuando se somete a tareas cogni-tivas. Respecto a la región temporal los estudiospublicados son menos consistentes, encontrándosetrabajos que hablan a favor de una hiperactividad,otros que lo hacen a favor de la hipoactividad, yotros que no hayan datos significativos (Zakzanis etal., 2000; Davidson y Heinrichs, 2003).

La neuroimagen funcional de circuitos en pacien-tes con Esquizofrenia sugiere que el procesamientode información es anómalo en áreas clave del cere-bro vinculadas a los síntomas específicos de estetrastorno. De este modo, puede demostrarse la vin-culación de síntomas cognitivos al córtex prefrontaldorsolateral y la relación entre los síntomas de dis-regulación emocional con la amígdala. Sin embargo,encontramos hallazgos discordantes en los diferen-tes estudios y posiblemente la mejor explicaciónpara justificarlos es que la disfunción cortical en laEsquizofrenia es probablemente más complicadaque una simple hiperactivación o hipoactivación delos circuitos, pudiéndose describir mejor como unapérdida de sincronía (Winterer y Weinberger, 2004).Por otro lado, señalar que las pruebas de neuroima-gen funcional tienen el potencial de desenmascararendofenotipos biológicos clínicamente silentes enhermanos no afectados de pacientes con Esquizofre-nia que comparten algunos de los mismos genes deriesgo, pero no los suficientes para desarrollar laenfermedad. Asimismo, la neuroimagen funcionaltambién tiene el potencial de desenmascarar endofe-notipos biológicos silentes en pacientes presintomá-ticos destinados a desarrollar la enfermedad en unfuturo (Fusar-Poli y Borgwardt, 2007).

Neurofisiología

Esta rama de la medicina permite estudiar la acti-

vidad eléctrica cerebral bien en reposo o durante larealización de ciertos ejercicios. Estos estudios per-miten la obtención de biomarcadores que reflejan elestado de diferentes regiones cerebrales, así comoaportar datos para la formulación de hipótesis queimpliquen determinadas localizaciones o sistemasde neurotransimisión.

Electroencefalografía

Es el registro de la actividad eléctrica cerebral enreposo. Aplicado en el estudio de la Esquizofreniaha aportado algunos hallazgos significativos ensujetos afectados, llegándose a identificar datosespecíficos, como son variaciones en las ondas alfa1, alfa2, delta y theta en función del predominio desíntomas positivos o negativos (John et al., 2009).Los pacientes con Esquizofrenia tienen asimetríasinterhemisféricas que se han visto reflejadas en estu-dios con EEG, comprobándose que aumentan con laduración de la enfermedad y la existencia de sínto-mas negativos (Jalili et al., 2010).

Potenciales evocados

Registran la actividad eléctrica de las vías senso-riales en reposo y ante estímulos. Cuando expone-mos a controles sanos a estímulos auditivos repeti-tivos se observa una inhibición de la respuesta aeste estímulo repetitivo que se puede recoger me-diante un registro electroencefálico, la onda P50.Esto es el reflejo de un mecanismo de inhibiciónsensorial para eliminar estímulos irrelevantes(Campanella y Guerit, 2009). En los sujetos conEsquizofrenia se ha comprobado que existen altera-ciones en la onda P50 (Bramon et al., 2004) quepodrían reflejar una sobrecarga sensorial que lesimposibilitaría discriminar la información impor-tante, hecho que podría relacionarse con la apari-ción de las alucinaciones auditivas (Garcia M. yArango C., 2010). Este descubrimiento ha sido unhallazgo consistente, que ha sido propuesto como elmarcador biológico mejor establecido para diferen-ciar sujetos sanos de afectados por Esquizofrenia(Bramon et al., 2004).




Otro marcador neurofisiológico, la onda P300,también se ha visto alterada en esquizofrénicos, conuna disminución de su amplitud significativa. Setrata de un potencial evocado relacionado con even-tos, y para producirla se utiliza el paradigma odball:se somete al sujeto a un estímulo auditivo continuouniforme debiendo responder ante la escucha deestímulos anormales (presionando un botón de unpulsador o contando), produciéndose la onda P300unos 300ms después de la aparición del estímulo.La onda P300 tiene dos subcomponentes, la ondaP3a, que se produce con cada estímulo y que selocaliza en la región frontal, y la onda P3b que seorigina ante el estímulo anormal y tiene una locali-zación más parietal (Javitt et al., 2008). Se sabe quetanto la onda P3a como la P3b son de menor ampli-tud en pacientes con Esquizofrenia (Frodl-Bauch etal., 1999; Mathalon et al., 2000). Además, se harelacionado la onda P3b con los síntomas residua-les, y se han observados otras variaciones respectoa su amplitud, latencia y topografía que se hanimplicado con anormalidades anatómicas, en con-creto, con una reducción de la materia gris en elgiro temporal superior posterior izquierdo. Sinembargo, la disminución de la onda P300 no esespecífica de la Esquizofrenia , habiéndose objeti-vado también en pacientes con dependencia a alco-hol, trastorno bipolar o enfermedad de Alzheimer,entre otros trastornos (Javitt et al., 2008). Se hacomprobado que la heredabilidad de la anormalidadde la amplitud de la oda P300 es alta, en torno al 70-80%, por lo que podría servir como marcador deriesgo.

Potencial de Disparidad

También llamado “Mismatch negativity” (MMN),es un registro de potencial evocado auditivo que seproduce, al igual que la onda P300, cuando unasecuencia de estímulos auditivos repetitivos se inte-rrumpe con sonidos inesperados y diferentes. Unapeculiaridad de éste es su independencia de la atencióndel sujeto a estudiar, es preatencional, por lo que es deespecial interés en sujetos que no quieren o no puedencolaborar durante la prueba (Escera, 1997). Cuando seha aplicado en sujetos con Esquizofrenia se ha com-

probado una reducción de la amplitud del MNN enenfermos crónicos, los que indica un deterioro en elprocesamiento de la información auditiva dependientedel contexto y en la memoria sensorial auditiva(Umbricht y Krljes, 2005). Además, se ha visto que losregistros de MMN son normales en los primeros epi-sodios de Esquizofrenia y que sin embargo empeoranen pacientes crónicos, con mayor presencia de sínto-mas negativos, lo que reflejaría un deterioro en la cor-teza auditiva primaria (Umbricht y Krljes, 2005). Secree refleja una disfunción en el receptor de N-metilD-aspartato (NMDA), ya que se ha reproducido lasanomalías en el registro con la administración de anta-gonistas de NMDA en primates.

Discusión

Las últimas décadas de investigación de la neuro-biología de la Esquizofrenia han aportado interesan-tes datos sobre la anatomía, neurotransmisión y neu-ropatología de esta enfermedad. Los avances técni-cos y la cada vez mayor capacidad de compartir losnuevos hallazgos han jugado un papel fundamentalen esta progresión de nuestro conocimiento. Muchasideas se han abandonado, pero otras se han vistoreforzadas por datos que las apoyan y lo más impor-tante, siguen surgiendo nuevas teorías.

En el campo de la genética es sin duda donde losavances tecnológicos han permitido cambiar radi-calmente nuestra visión de la enfermedad. En pocosaños hemos pasado de buscar genes aislados a reali-zar barridos completos del genoma. Hemos pasadode intentar explicar la Esquizofrenia medianteesquemas de genética clásica a entender que se tratade una enfermedad de herencia compleja, depen-diente de varios genes así como de diversos factoresambientales. La investigación de las causas exóge-nas de la Esquizofrenia es una de las direcciones enlas que más se puede avanzar en los próximos años.Así por ejemplo, los estudios con cannabis segura-mente aporten mucha información en el futuro, yaque a su incremento paulatino en el consumo en lapoblación general, se añaden cada vez mayores evi-dencias de su relación con la psicosis en general ycon la Esquizofrenia en particular. En neuroimagen,tanto estructural como funcional, y en neurofisiolo-




gía, las herramientas de las que disponemos se supe-ran año tras año, cada vez ofrecen datos más preci-sos y cada vez son capaces dar respuesta a nuevaspreguntas.

Así pues, los avances se realizan desde distintaslíneas de investigación pero con la intención de con-verger en una dirección común: es necesario utilizarun enfoque multidisciplinar para dar respuesta a laspreguntas que la neurobiología de la Esquizofrenianos plantea. Además de las materias ya menciona-das, es necesario emplear las aportaciones que sehagan desde otras ramas del conocimiento. Losavances en la nosología, con unos criterios diagnós-ticos más refinados y en los que se incluyan medidasobjetivas (como los déficits cognitivos), en la inves-tigación básica, en la psicofarmacología o en la neu-ropsicología, han de ser integrados. En neuropsico-logía por ejemplo, se han realizado importantesavances en la comprensión de los mecanismos cog-nitivos y fisiológicos subyacentes a los signos y sín-

tomas de la Esquizofrenia, lo cual nos permite mejo-rar nuestro conocimiento de la neurobiología deltrastorno, así como las estrategias de tratamiento,tanto psicológicas como farmacológicas.

En estos años hemos acumulado numerosos eimportantes datos sobre las causas de la Esquizofre-nia, pero seguimos sin poder explicar su etiología.No sabemos qué significado tienen muchos de loshallazgos encontrados y no tenemos pruebas de lasteorías propuestas. Aún hoy la hipótesis dopaminér-gica, la más aceptada, se sustenta más en datos indi-rectos que en directos, y no conocemos cómo serelacionan los síntomas con los resultados en la neu-roimagen o en la anatomopatología. La situaciónactual y el balance de estos años de investigaciónpueden resumirse de dos formas: pensando que apesar del trabajo realizado no hemos solucionado elproblema, o que en estos años se han generado másdatos, se han formulado nuevas teorías y propuestomás ideas que en ninguna época anterior.

The neurobiological basis of Schizophrenia

Improving our knowledge of the neurobiology ofschizophrenia is a key element in order to improvediagnosis and identify future targets for treatment,and, in doing so, also improve patients’ prognosis.The progress made thus far has been focused on theadvanced stages the disease, but the early stages aremuch less well defined. However, most of the pres-ent research is directed at the early stages of the dis-ease, with the aim of finding biomarkers that wouldallow us to identify subjects at risk of the diseaseand who could benefit from early interventions toprevent or mitigate future complications. To achievethese objectives, it is essential to have a clearerunderstanding of the underlying biology through thedifferent branches of medicine such as genetics,neuroimaging or neurophysiology.

The genetics of schizophreniaFamily studies

Schizophrenia is a disease with a high level ofheritability. Family studies demonstrate this, and

also the greater the degree of genetic affinity withthe affected family member, the higher the risk ofschizophrenia being present. That is, the moregenetic material is shared, the greater the risk ofhaving schizophrenia.

Twin studies

The results of the numerous twin studies that havebeen carried out show a higher concordance for thedisease among monozygotic twins (27% to 69%)than among dizygotic twins (5% to 31%).

Adoption studies of schizophrenia

This type of study is useful in order to differenti-ate the influence of genetic and environmental con-ditions. The first study, done in the 1960´s, com-pared the index offspring of adopting-away schizo-phrenic biological parents with control adopteeswhose adopting-away parents were non-schizo-phrenic. It showed an increased rate of illness in theindex adoptees, supporting a genetic hypothesis.Later studies obtained similar results.




Extended Summary

Linkage studies

Linkage studies use family samples to evaluatethe connection between genetic markers and the dis-ease. More than 35 linkage studies have been carriedout into schizophrenia. The chromosomal regionsmost likely to contain susceptible genes for schizo-phrenia were 1p, 2q, 3p, 5q, 6p, 8p, 10q, 16p.

Association studies

This kind of study investigates the risk of devel-oping schizophrenia when specific gene variants arepresent. Association studies allow us to detect geneswhich have even a relatively small effect on theappearance of schizophrenia. In recent years, sever-al studies have been carried out using moderngenome-wide association studies (GWAS) tech-niques, reporting the following to be risk genes forthe development of schizophrenia: PGBD1, NRGN,NOTCH4, PDE4B, TCF4, DAOA and TPH1.

Environmental risk factors

Various environmental exposures, both biologicaland psychosocial risk factors, have been implicatedin the etiology of schizophrenia.

Season of birth: subjects born during winter aremore likely to develop schizophrenia (5–10%greater than those born in summer).

Infections: several infections, (such as influenza,rubella or toxoplasmosis) are associated with a high-er risk of presenting Schizophrenia. Although themechanism is unclear, it is supposed that these infec-tions interfere with normal fetal brain development.

Perinatal complication: adverse events duringpregnancy or birth have been linked to doubling ofthe risk of developing schizophrenia in the offspring.

Age of the parents: older parent are associatedwith a higher risk of schizophrenia being present inthe offspring. Recent studies have also found higherrisk in parents younger than 25 years old.

Cannabis: an increasing number of studies havefound a higher risk of developing schizophreniaamong cannabis consumers. Its psychotic action is

particularly related to Delta-9-tetrahydrocannabinol.Other factors: living in cities during the child-

hood years and being an immigrant are importantrisk factors for developing schizophrenia.

Neurotransmission and Schizophrenia circuits

The neurochemical mechanism of schizophreniaremains unknown. To explain the complexity of thisdisease, numerous theories have been proposedbased on the alteration of the dopaminergic systemwhere changes in other neurotransmitter systemscan also be involved.

Dopaminergic hypothesis

This is currently the most widely acceptedhypothesis. It suggests that schizophrenia is associ-ated with a dysregulation in dopaminergic transmis-sion: on the one hand subcortical dopaminergichyperfunction in the mesolimbic projections wouldbe observed, resulting in hyperstimulation of D2receptors with positive symptomatology. Further-more, a hypofunction in mesocortical dopaminergicprojections to the prefrontal cortex would also beobserved, resulting in understimulation of D1 recep-tor with the consequent negative, affective and cog-nitive symptoms of this. However, the dopaminergicnigrostriatal and tuberoinfundibular would remainrelatively preserved.

Glutamatergic Hypothesis

The mechanisms proposed to explain the media-tion of glutamate in schizophrenia are based on theneurotoxicity induced by this neurotransmitter andits interaction with dopamine. After several observa-tions, a hypothesis was developed according towhich NMDA receptors, specifically in corticoence-falics projections, may be hypoactive in schizophre-nia. This NMDA receptor hypofunction would leadon the one hand to dopaminergic mesolimbic hyper-activity (with the appearance of positive symptoms),and on the other hand, due to mediation GABAergic




inhibitory interneurons, to hypoactivity in thedopaminergic mesocotical pathway (with the emer-gence of negative, affective and cognitive symp-toms).

Other systems

Schizophrenia has been associated with other neu-rotransmitter systems, with the serotonergic, cholin-ergic and GABAergic being the most remarkable.

Neurodevelopmental hypothesis

The neurodevelopmental theory states that, atleast some patients with schizophrenia have this dis-ease as a result of an alteration occurring during theperiod of neurodevelopment, and that its origin isgenetic, environmental or a combination of both.This early lesion interacts with normal maturation ofthe brain, especially in cortical areas related to theresponse to stress in adults, which would lead to theonset of symptoms after a short window period inlate adolescence and young adults.

Imaging

Invivo neuroimaging techniques, such as comput-ed tomography (CT) and magnetic resonance imag-ing (MRI), have shown great development overrecent years. However, the results of studiesemploying these techniques have been quite hetero-geneous.

Lateral Ventricles: Enlargement of the lateralventricles is reported in all the studies. This macro-scopic brain structural change is present from thebeginning of the illness.

Limbic System and temporal lobe: reduction inthe volume of both areas has been reported in manystudies.

Prefrontal cortex: reduction in the volume of thisarea has been reported in first psychotic episodes.

Total brain volume: A reduction of the total brainvolume has been reported, with no interhemisphericdifferences.

Thalamus: Although the findings are less consis-tent, it is suggested that there is a reduction in thevolume of the Thalamus.

Basal ganglia: The relative volumes of the basalganglia structures (caudate, putamen and globus pal-lidus) were higher in patients with schizophrenia.

Pituitary Gland: A higher volume has been report-ed in this structure, which may be related to anincreased hypothalamic-pituitary-adrenal axis.

Functional imaging

Functional techniques include functional magnet-ic resonance imaging (fMRI), positron-emissiontomography (PET) and single photon emission com-puted tomography (SPECT). A frequent observationreported from these studies is the lack of activationof the dorsolateral prefrontalcortex (DLPFC) whenchallenged with cognitive tasks. The results in otherbrain regions were less consistent. Increased tempo-ral activity was reported in some studies, althoughmany others showed decreased activity in thisregion.

Neurophysiology

Electroencephalography (EEG)

The recording of electrical activity along thescalp produced by the firing of neurons within thebrain, known as electroencephalography (EEG), hasshown significant results among patients with schiz-ophrenia. Alpha 1, alpha 2, delta and theta wavesvaried depending on the presence of positive or neg-ative symptoms. In schizophrenic patients abnor-malities of asymmetry increased as the duration ofthe disease increased, and correlated with the nega-tive symptoms.

Event-related potentials (ERP)

This is the recording of electrical potential fromthe nervous system of a human following the pres-entation of a stimulus. When normal controls are




exposed to repetitive auditory stimuli, there is aninhibition of responsiveness to these repeated stim-uli, which is indexed by a decreased P50 reflectingthe activation of an inhibitory mechanism to blockout irrelevant stimuli. However, most patients withschizophrenia have an impairment of P50 sensorygating. This is arguably the best established biolog-ical finding in schizophrenia.

The P300 is elicited using an auditory oddballparadigm in which patients are exposed to a series oftones and have to respond to deviant ones.Schizophrenia is associated with blunted amplitudeof the auditory P300 response to salient stimuli.

Mismatch Negativity (MMN) is an endogenousauditory ERP elicited using an auditory oddball par-adigm. Unlike other ERPs, MMN is independent ofsubjects’ attention. Reduction in the amplitude ofMMN has been consistently replicated in schizo-phrenia.

Conclusions

The last decades of research into the neurobiolo-gy of schizophrenia have provided interestingresults. Our concept of the disease has benefitedfrom the improvement of the techniques and theattempts to connect the different areas of knowl-edge. However, this rapid development must contin-ue since there are still many aspects to clarify.

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Manuscrito recibido: 28/09/2010Revisión recibida: 06/10/2010Manuscrito aceptado: 08/2010

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