細田一史 （未来戦略）

B級モデルは役に立つか？

IFREC10.16

1

細胞サイズの恒常性シグナル免疫機械制御生態系

もちろん、 役に立つ、 といいたい

B級モデルは役に立つか？

思っていること

・数理モデルも実験みたいなもの・専門家とのコラボ

今日のB級の標語＝「とりあえず」怒らないで！

細胞サイズシグナル免疫機械制御生態系

細胞サイズはどうやって保たれている？

～とりあえず簡単なモデルで考えてみる～

Length (um)1 10

Why are cells homeostatic in their size? e.g.) Bacterial cell

not too small not too large

Their size vary dynamically, but does not diffuse.

Question

Some regulations exist, but what’s the minimum requirement?4

If there is no specific regulation?

constantprobabilities(event/time) pg

x x/2 x+∆Size

From the dynamics of the distribution function (f),the size distribution is...

pd

When cells grow and divide stochastically,

xtxfp

txfptxfpt

txf gdd ∂

∂−−=

∂∂ ),(

),(),2(4),(5

Just like a cell-size distribution ?!!!

Even without specific regulations, growth & division give them the homeostasis!!!

Normalized size (a.u.)10.1 10

Rel

ativ

e fre

quen

cy (a

.u.)

The simulation result(independent of pg& pd)

1

0

E. coli size (FS) [McClain 2001]

6

Too UnRealistic ???e.g.)

Larger cells have more working molecules.

inevitably more active (fast growth/division)

Time

Leng

th [Wakamoto 2005]

Actually… Exponential size-growth

How about the distribution?

pg,pd ∝ size

Monte Carlo simulation

7

－ Model (p:const) ● E. coli FS [McClain 2001] － Model (p∝size) － Model (p∝size2) － Model (p∝size3) － Model (p∝size-1) ○ E. coli length [Harvey 1967] ● Archaea length [Kilian 2005] ● Yeast volume [Kilian 2005] ● Human melanocytes length [Kilian 2005] ＋ Mouse lymphoblast volume [Tzur 2009] × Human platelet volume [Paulus 1975] ＊ Mouse islets of Langerhans length [Jo 2007] ▲ Liposome surface area [Tenchov 1986] △ Nanoparticle length [Granqvist 1976] － Number of words in a sentence [Williams 1940]

Still similar!

Normalized size (a.u.)10.1 10

Rel

ativ

e fre

quen

cy (a

.u.)

I don’t know each detail. But, widely applicable.

What is the basis?

Lognormal (V=ln2/2)

[Hosoda 2011 PRE]

Basis for the homeostasis

X = lnx

growth step= ∆e-X

division step= ln2

Linear vs Log: 足し算と掛け算のバランス

Even when pg ∝ pd …

Mean rate= prob x step

B級モデルのメッセージ分裂と成長、だけでもいい。やって気づく。

（＊失敗談：とりあえず理論専門家に相談したかった→反省） 9

細胞サイズシグナル免疫機械制御生態系

いわゆる通信 VS 細胞シグナル伝達どう違う？

～皆で会議した議事録から～

古澤先生＆会議皆様

による

OLABBセミナーが一回りを終えて

～グループでの何らかのアウトプットを～

細田 一史 進化 生物のネットワークと協力の進化島 知弘 一分子 細胞質ダイニンの運動機構森本雄祐 シグナル 細胞内pH変化と細胞運動の関係渡部 匡己 一分子 一分子データと計算データ統合の開発森松 美紀 融合研究 融合研究とは寺口 俊介 免疫 Towards systems immunology日比野 佳代 シグナル 細胞内情報処理タンパク動態と細胞状態垣塚 太志 一分子 ミオシン協同性のための複数同時計測高井 啓 シグナル 胚の分化・パターン形成とシグナル伝達森川 高光 一分子 細胞内混雑感受性蛍光蛋白質の開発鈴木真吾 進化 薬剤耐性菌の実験進化と耐性化機構津村明子 成果表現 研究者のためのアウトリーチ入門森川洋匡 免疫 制御性T細胞の紹介と今後の課題

すいません、

未発表 ＆ 自分一人の研究ではない

ので、公開できません

12

細胞サイズシグナル免疫機械制御生態系

免疫の特徴の一つを持つ小システム

～専門家のセンスに頼ってみる～

山口先生古澤先生

による

すいません、

未発表 ＆ 自分一人の研究ではない

ので、公開できません

14

細胞サイズシグナル免疫機械制御生態系

生命らしい機器の実装

～おもしろいことやれと言われて～

情報科学GCOEによる

人間・環境への負担

（発散）持続発展 不可能

「計算する情報量」が増えれば

「負担」 も増える

革命したい（奇遇にも同意見）、ということで

システムの大きさ・機能

携帯電話

スマホ必要な革新（科学革命）

全部を計算しなくても機能するシステムが必要！

そんなのあるか・・・？

持続発展 可能

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例：彼は、ただ走っているだけか？

全部を計算しなくても機能するシステムとは・・・？

それは私たちです。（生命システム）

バランス

運動組織

酸素吸入

内部にとてつもない情報量

それでも、ただ走ってるだけで、

100兆の細胞

1万種類の分子

「全情報を計算」なんかしてない！ *細胞数増えても困らない

*単細胞生物でも同じ

生命システムとは、どんなシステム・・・？

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生命システム は どんなシステム？

外部

機能・内部に色々なもの（高次元）

・外部と少し影響、常に変化

こんな感じの生命システムで、とりあえず簡単なの作ってみよう！

「内部で色々な物が動く」 システム*非平衡大自由度散逸力学系

（無茶苦茶なシステム）

（ある場所＝ある状態）

状態空間（ほんとは高次元）

→最適計算などなく、ただ状態変化

（二度と同じ状態にならない！）

→内部状態は全ての履歴に依存

⇔記憶、学習 ・・・機能

18

とりあえず簡単なの作ってみる

GCOE若手研究

情報処理 情報通信 人工知能 人工現実感 生命科学 から８人

（石原・大下・角川・清川*リーダー・栗原・畠中・細田・森山） ＋ 学生達 *敬称略

*10～20回ぐらい集まった

19

テーマ：「アンビエントオフィス」

機器にも内部状態を！

＊最適計算などなく、人間状態に依存して、機器状態が動く

GCOE若手研究

情報処理 情報通信 人工知能 人工現実感 生命科学 から８人

（石原・大下・角川・清川*リーダー・栗原・畠中・細田・森山） ＋ 学生達 *敬称略

*10～20回ぐらい集まった

とりあえず簡単なの作ってみる

20

=−−=

=−=

),()5.0)())((1)(()(

),())(1()( 5

yxvtytytytxdtdy

yxutxtxdtdx

状態変化例

状態に行動をわりあてる（例：イス）

xy

U

∫∫ −−= dyyxvdxyxuU ),(),(ポテンシャル（状態とりにくさ）

2

31

x

y前傾

後傾

ゆする

とりあえずお題に合わせた数理モデル（これ自体は気に入ってない）

⇒ 全情報を計算しなくても機能するシステムの理解⇒ それと触れ合った時の人間の理解

進展も楽しみな研究ができた

・もっと内部を高次元に・学習効果→展望

生命システムのように内部状態があり、動くシステムができた

オフィスのうちの一つ

オーエンス・ルイス （応援する椅子）

＊最適計算などなく、人間状態に依存して、機器状態が動く

とりあえず簡単なの作ってみる

22

できるまで

全く話が通じなかった・・・

とにかく楽しく、とても良い経験！(最後のコツは、おとがめなし？)（もうちょい続けたかった）

スタート

共通の目的意識 ＆ アイデア （自分が何をすべきか）

「生物らしさ」をC言語で送ってみた （たった10行ぐらい）

次の日、仮想的にシステムが動いていた！（げげ）

さらにちょっとしたら、機械が動いていた！！！（うおお！）

白熱した議論 （今思えばここが分かれ道？）

*「各々の実行力」と「集団アイデア創発」に感動完成

*協力していただいた学生方、皆様に感謝

細胞サイズシグナル免疫機械制御生態系

生態系の中の生物、の中のシステム

～生態学にも「内部状態」を～

生物は“初めての出会い” にでも、とりあえず応答する

もし私たちが宇宙人と出会ったら・・・？

変化なし臆病

協力的

拒否的

なぜこんなことができる？ 道徳？本能？

おおよそ、状況に応じて “適応” できるんじゃないか？例）相手のことは知らないのに、困ってたら協力的に。

*環境応答を表現型可塑性という

とりあえず内部を考えてみる。（どうせ化学反応とか光とかなので）

とりあえず簡単な実験生態系で

で、とりあえず内部入れた数式を作ってみる。

大腸菌ですら、「初めての出会い」に応答して増殖できる

変化の後は説明できるけど、変化までは内部を考えないとダメ

超とりあえずの簡単モデル（D級？）

IleIle

「初めてへの表現型可塑性」が、中身を考えると当たり前に。（個の概念）

B級モデルのメッセージとりあえず、やってみるとウケはいい。

*Public good自然選択

利己的

生物自体に何かがある⇒構造に注目！

利益(コスト)

利益

協力的

相利共生崩壊

?!

Sachs 2006 TrendEcoEvo実は協力系は進化的に不利 （例：相利共生）

＊実験進化→Publicでも滅ばない、むしろ関係強化（?!）ただし理由はよくわからない・・・。

＊現在の理解＝“相手が限定 (非Public)”Nowak 2006 ScienceWest 2007 CurrBiol

Shou 2007 PNASHillesland 2010 PNASBEACON (Evolution in Action)

28

(構造由来がいえたら性善説？ 思ってたより)

またまた構造を考えてみる

内部大自由度 小自由度相互作用

29

Hosoda 2011 PlosOneHosoda 2011 BioBugs

最も単純な人工共生で調べる

２種類の遺伝子組み換え大腸菌

互いに必須な共生

・・・

実験室内進化

やはり滅ばない！ ～1000世代

0.001mm

進化による変化

Ile

Leu

Δ効率上昇↑ ＞ Δ協力減少↓

一見して利己的。 実は全体として協力的！ （簡単すぎ）

→じゃあなぜ滅ばず進化した？

こんな利己的でなぜ滅ばない？

祖先

進化

・受賞“Evolution in action”・to be submitted

1/5

x5

なぜ滅ばないのか？

包括制御遺伝子

中制御遺伝子

各反応の担い手

タンパク質DNA,RNA…

生物の基本構造

KEGG database

Biocyc

・様々なデータベース・細菌細胞の完全数理モデル化

(Karr 2012 Cell)

注目：複数の要素が必要。 多数の遺伝子に効く遺伝子。32

タンパク質

制御

アミノ酸

A C D E F G H I K L M N P Q R S T V W Y

アミノ酸

使用

漏洩 複数種が必要

注目する構造的要素

全体に効く遺伝子

→速いけど雑な最適化

多数種の相互作用で常に環境が変動→最適化の妨げ（それぞれの方向へ）

機能

無駄■を無くす＝完全自己中

こうして無駄を無くせないことを、実験・理論的に示す。

遺伝子配列の変化

ざっくり動いた（分化っぽくもあるが）

細胞内状態変化(全遺伝子発現量)

進化元

元進化

結果進化による内部の変化

やっぱり全体に効く遺伝子（高次ノード）

新しく始めること

思いっきり複雑系で