I forum del martedì dell’Ospedale S.EugenioI forum del martedì dell’Ospedale S.EugenioMartedì 10 novembre 2009Martedì 10 novembre 2009

NOVITA’ NELLA DIAGNOSI E NOVITA’ NELLA DIAGNOSI E TRATTAMENTO DEI TUMORI TRATTAMENTO DEI TUMORI

DEL COLONDEL COLON

Spunti da un caso clinicoSpunti da un caso clinico

V. Bellini – UOC Oncologia MedicaV. Bellini – UOC Oncologia Medica

Chi siamo

Olivia Bacciu

Vincenzo Bellini

Anna Maria D’Ottavio

Nicoletta Gioacchini

Maurizio Lalle

Mauro Minelli

Paola Tarantini

DirettoreMauro Antimi

Quesiti: nell'era dei “trattamenti intelligenti”

• Siamo in grado di migliorare la guaribilità Siamo in grado di migliorare la guaribilità dei tumori del colon radicalmente operati?dei tumori del colon radicalmente operati?

• Siamo in grado di migliorare la Siamo in grado di migliorare la sopravvivenza nei pazienti affetti da sopravvivenza nei pazienti affetti da tumore del colon avanzato?tumore del colon avanzato?

Caso clinicoCaso clinico

• Donna di 63 anni affetta da perdite ematiche rettali Donna di 63 anni affetta da perdite ematiche rettali intermittenti nelle ultime 3 settimaneintermittenti nelle ultime 3 settimane

• AnamnesiAnamnesi• Diabete mellito tipo II negli ultimi 20 anniDiabete mellito tipo II negli ultimi 20 anni

• Obesità (BMI: 32)Obesità (BMI: 32)

• Stile di vitaStile di vita• Sedentario (<30’ di attività fisica/sett)Sedentario (<30’ di attività fisica/sett)

• Dieta ricca di carni rosse (5-6vv/sett)Dieta ricca di carni rosse (5-6vv/sett)

Fattori di rischio del tumore del Fattori di rischio del tumore del colon-rettocolon-retto

rischiorischio rischiorischio

ScreeningScreening Storia familiareStoria familiare StatineStatine

EsercizioEsercizio IBDIBD FibreFibre

CalcioCalcioVitamina DVitamina D

DiabeteDiabete Indice glicemicoIndice glicemico

ASAASA ObesitàObesità Frutta/VegetaliFrutta/Vegetali

PostmenopausaPostmenopausa Carne rossaCarne rossaDieta occidentaleDieta occidentale

Acido FolicoAcido Folico AlcoolAlcool

FumoFumo

IBD = irritable bowel disease.IBD = irritable bowel disease.

Courtesy of Jeffrey A. Meyerhardt, MD, MPH.Courtesy of Jeffrey A. Meyerhardt, MD, MPH.

CellulaCellula

normalenormale

AumentoAumento

crescitacrescita

cellularecellulare

AdenomaAdenoma

II

AdenomaAdenoma

IIIIII

AdenomaAdenoma

IIII

CancroCancro

(() Fumo) Fumo (() ASA) ASA

(() Folati) Folati

(() Metionina) Metionina

(() Alcool) Alcool

(() Attività fisica) Attività fisica

(() Peso) Peso

(() carni rosse) carni rosse

APCAPC

mutationmutation

MutazioneMutazione

K-rasK-ras PerditaPerdita

DCCDCC

Mutazione Mutazione P53P53

IperespressioneIperespressione

COX-2COX-2 MSIMSI Perdita Perdita p27p27

Oncogenesi del tumore del colon rettoOncogenesi del tumore del colon retto

• T/C T/A/P negativa per malattia metastatica

• La rettocolonscopia rivela un tumore del sigma

• Il paziente si sottopone a resezione anteriore del retto VLA

• E.I.:

• Adenocarcinoma 4.5-cm G3

• Interessante la parete a tutto spessore

• 2 / 16 N+

• T3 N1 M0 (stadio IIIB)

Il caso continua…Il caso continua…

Tumori del colon retto:Tumori del colon retto: stadio III (C)stadio III (C)

• Il tumore coinvolge i Il tumore coinvolge i linfonodi regionalilinfonodi regionali

Sopravvivenza a 5 anni:Sopravvivenza a 5 anni:25-60%25-60%

a)a) sisi

b)b) nono

E' indicato un trattamento post-operatorio E' indicato un trattamento post-operatorio (chemioterapia adiuvante) che migliori le (chemioterapia adiuvante) che migliori le

probabilità di guarigione di questo gruppo di probabilità di guarigione di questo gruppo di pazienti?pazienti?

chemioterapia adiuvantechemioterapia adiuvante= terapia precauzionale= terapia precauzionale

......è un trattamento medico instaurato dopo un è un trattamento medico instaurato dopo un intervento chirurgico radicale, avente lo scopo di intervento chirurgico radicale, avente lo scopo di eradicare le micrometastasi responsabili delle eradicare le micrometastasi responsabili delle riprese di malattia ed aumentare la percentuale di riprese di malattia ed aumentare la percentuale di guarigione...guarigione...

Razionale per il trattamento adiuvanteRazionale per il trattamento adiuvantenello stadio IIInello stadio III

Reprinted from Greene FL, et al. Reprinted from Greene FL, et al. Ann Surg.Ann Surg. 2002;236:416, with permission from 2002;236:416, with permission from Lippincott Williams & Wilkins.Lippincott Williams & Wilkins.

Sola chirurgiaSola chirurgia Chirurgia + chemioterapia adiuvanteChirurgia + chemioterapia adiuvante

a)a) sisi

E' indicato un trattamento adiuvante?E' indicato un trattamento adiuvante?

FOLFOX 4 FOLFOX 4

Capecitabina Capecitabina

5-FU/LV 5-FU/LV

Il trattamento va iniziato entro le 4-8 settimane Il trattamento va iniziato entro le 4-8 settimane dall’intervento e durare 6 mesi.dall’intervento e durare 6 mesi.

Quale trattamento adiuvante ?Quale trattamento adiuvante ?

Evoluzione del trattamento adiuvanteEvoluzione del trattamento adiuvante

1990 5-FU + levamisolo > sola osservazione 1990 5-FU + levamisolo > sola osservazione

1994 5-FU + LV > sola osservazione 1994 5-FU + LV > sola osservazione

1998 5-FU + LV > 5-FU + levamisolo1998 5-FU + LV > 5-FU + levamisolo

1998 6 m 5-FU + LV = 12 m 5-FU + LV1998 6 m 5-FU + LV = 12 m 5-FU + LV

1998 Levamisolo = inutile1998 Levamisolo = inutile

1998 HD LV = LD LV1998 HD LV = LD LV

1998 shedula settimanale = mensile1998 shedula settimanale = mensile

2001 anziana = giovane 2001 anziana = giovane

2003 5-FU bolo = 5-FU infusione 2003 5-FU bolo = 5-FU infusione continuacontinua

2004 MOSAIC & X-ACT2004 MOSAIC & X-ACT

Capecitabina adiuvanteCapecitabina adiuvanteX-ACT TrialX-ACT Trial

Capecitabine Capecitabine 1250 mg/m BID 1250 mg/m BID days 1–14, q3wkdays 1–14, q3wk24 weeks24 weeks

Stage III colon cancerStage III colon cancer N = 1987 N = 1987

RRAANNDDOOMMIIZZEE

Courtesy of Christopher Twelves, MD.Courtesy of Christopher Twelves, MD.

Mayo Clinic regimen Mayo Clinic regimen IV 5-FU/LVIV 5-FU/LV6 cycles6 cycles

Primary endpoint: Primary endpoint: equivalence in equivalence in disease-free disease-free

survival (DFS)survival (DFS)

Efficace almeno quanto il 5-FU ma meno tossico e Efficace almeno quanto il 5-FU ma meno tossico e somministrabile per via oralesomministrabile per via orale

(OS:(OS: 68%68% v/s 71% p.06)v/s 71% p.06)

Overall survival (6 y)Overall survival (6 y) 79%79% 76%76% .06.06

Stage III Stage III 73%73% 69%69% .03.03

Stage II Stage II 87%87% 87%87% .99.99

Più efficace del 5-FU, limitatamente alle forme N+ Più efficace del 5-FU, limitatamente alle forme N+ (stadi III). Oggi lo standard di trattamento adiuvante. E (stadi III). Oggi lo standard di trattamento adiuvante. E

la tossicità?la tossicità?

Courtesy of Aimery de Gramont, MD.Courtesy of Aimery de Gramont, MD.

MOSAICMOSAIC Oxaliplatino adiuvanteOxaliplatino adiuvante

FOLFOX4FOLFOX4

Stage II (40%) and III (60%)Stage II (40%) and III (60%)colon cancercolon cancerN = 2246 N = 2246

RRAANNDDOOMMIIZZEE LV5FU2LV5FU2

Primary endpoint: Primary endpoint:

Disease-free survival (DFS)Disease-free survival (DFS)

La tossicità dello schema è accettabile: La tossicità dello schema è accettabile:

?FOLFIRI 2

2,8 %IFL (Saltz) 1

0,5 %FOLFOX4 5

0,5 %De Gramont 4

1,0 %Mayo Clinic 3

Treatment related mortality

Regimen

4 André, New England Journal of Medicine 2004; 350: 2343-235

5 André, New England Journal of Medicine 2004; 350: 2343-235

3 Saltz, ASCO 2004; abstract 3500

2 not yet reported

1 Saltz, ASCO 2004; abstract 3500

In the adjuvant setting, schedules In the adjuvant setting, schedules with high with high

risk of treatment related deathrisk of treatment related death are ethically are ethically

poorly convincing...poorly convincing...

Ma la nostra paziente pone qualche problema Ma la nostra paziente pone qualche problema clinico specificoclinico specifico

• E' diabetica:E' diabetica:

• Nei diabetici è stata osservata una predisposizione Nei diabetici è stata osservata una predisposizione a sviluppare la neuropatia da chemioterapia a sviluppare la neuropatia da chemioterapia 11

• 1 studio mostra un aumentato rischio di recidiva di 1 studio mostra un aumentato rischio di recidiva di malattia nei diabetici malattia nei diabetici 22

• E' obesa:E' obesa:

• L’obesità sembra correlata ad una peggiore L’obesità sembra correlata ad una peggiore prognosi della neoplasia prognosi della neoplasia 33

•Quasthoff S, et al. Quasthoff S, et al. J Neurol.J Neurol. 2002;249:9. 2. Meyerhardt JA, et al. 2002;249:9. 2. Meyerhardt JA, et al. J Clin Oncol.J Clin Oncol. 2003;21:433. 2003;21:433.3. Haydon AM, et al. 3. Haydon AM, et al. Gut.Gut. 2006;55:62. 2006;55:62.

Il caso continua…Il caso continua…

• La paziente riceve 9 cicli di terapia secondo La paziente riceve 9 cicli di terapia secondo schema FOLFOX 4, ma mostra neuropatia G2 schema FOLFOX 4, ma mostra neuropatia G2 persistentepersistente

• Completa il trattamento adiuvante con Completa il trattamento adiuvante con Capecitabina per ulteriori 2 cicli Capecitabina per ulteriori 2 cicli

• La neuropatia si riduce a G1 in 6 mesi e La neuropatia si riduce a G1 in 6 mesi e regredisce del tutto entro 1 annoregredisce del tutto entro 1 anno

a)a) Follow-up comprendente C/T, endoscopia ed Follow-up comprendente C/T, endoscopia ed esame clinico periodicoesame clinico periodico

b)b) Incremento dell’attività fisicaIncremento dell’attività fisica

c)c) Riduzione delle carni rosse nella dieta e degli Riduzione delle carni rosse nella dieta e degli zuccheri semplicizuccheri semplici

Alla paziente viene raccomandato:Alla paziente viene raccomandato:

Il caso continua…

• La paziente aumenta l’attività fisica

• La T/C > 3 m è negativa

• A 14 m, il CEA sale da 2.0 a 7.4

• La T/C rivela 5 lesioni epatiche da 18 a La T/C rivela 5 lesioni epatiche da 18 a 35mm, bilobari35mm, bilobari

• La neuropatia si è risolta completamenteLa neuropatia si è risolta completamente

• Il chirurgo esclude l’operabilitàIl chirurgo esclude l’operabilità

Metastasi epaticheMetastasi epatiche

• 15% resecabili immediatamente15% resecabili immediatamente

• 50% inoperabili (pz candidati a sola terapia 50% inoperabili (pz candidati a sola terapia medica=inguaribili)medica=inguaribili)

• 35% resecabili marginalmente. Le lesioni vanno 35% resecabili marginalmente. Le lesioni vanno ridotte con un trattamento medico preoperatorioridotte con un trattamento medico preoperatorio

• (25-35% dei casi):(25-35% dei casi):

La sopravvivenza a 5 aa dei resecati dopo terapia La sopravvivenza a 5 aa dei resecati dopo terapia medica medica (neoadiuvante) (neoadiuvante) = Resecabili ab initio = Resecabili ab initio

40%40%~~

a)a) Chemioterapia da sola?Chemioterapia da sola?

b)b) Chemioterapia + terapia biologica?Chemioterapia + terapia biologica?

c)c) Trial clinico?Trial clinico?

La nostra paziente viene giudicata La nostra paziente viene giudicata inoperabile: quale terapia medica?inoperabile: quale terapia medica?

Quali trattamenti sono oggi disponibili nella malattia Quali trattamenti sono oggi disponibili nella malattia avanzata?avanzata?

Median overall survivalMedian overall survival

IrinotecanIrinotecan5-FU5-FU

CetuximabCetuximabOxaliplatinOxaliplatin

CapecitabineCapecitabine

BestBest supportive care (BSC)supportive care (BSC)

BevacizumabBevacizumab

3030

2525

2020

1515

1010

55

0019801980 19851985 19901990 19951995 20022002 20052005

MonthsMonths

Confronto di efficacia degli schemi chemioterapiciConfronto di efficacia degli schemi chemioterapici

Regime N RR (%) TTP (Mo)

OS (Mo)

Tournigand FOLFIRI 109 56 8.5 21.5

FOLFOX 111 54 8.1 20.6

Gruppo Oncologico Dell’Italia

FOLFIRI 164 31 7 14

FOLFOX 172 34 7 15

Hellenic Oncology Group3

IFL 147 33 8.9 17.6

FLOX 148 32 7.6 17.4

CALGB 802034 FOLFIRI 58 36 8.4 18.5

FOLFOX 58 40 9.8 20.8

Ma disponiamo di terapie biologicheMa disponiamo di terapie biologiche

• Bevacizumab: anti-VEGFBevacizumab: anti-VEGF

• Cetuximab: inibitore dell'EGFR Cetuximab: inibitore dell'EGFR

• Panitumumab: inibitore dell'EGFR Panitumumab: inibitore dell'EGFR

BevacizumabBevacizumabHumanized to avoid immunogenicity Humanized to avoid immunogenicity

93% human, 7% murine93% human, 7% murine

Regression

Normalization

1

2

Inhibition3

Early effect Later effect

Slide courtesy of A. Venook, MD. Illustration courtesy of Genentech BioOncology.

1 g > anti VEGF

500 µm

2 g > anti VEGF 7 g > anti VEGF

basale

Rapida ricrescita dei vasi dopo sospensione dell'anti

VEGF

* Different from baseline P < 0.05

0

10

20

30

40

50

60

Densità

vasi (%)

Baseline0 1 2 4 7 147 days after end of treatment

Untreated RIP-Tag2 tumor

7-day treatment

PECAM-1

Bevacizumab: quali vantaggi?Bevacizumab: quali vantaggi?P

rob

abili

ty o

f su

rviv

alP

rob

abili

ty o

f su

rviv

al

1.01.0

0.80.8

0.60.6

0.40.4

0.20.2

0000 1010 2020 3030 4040

Survival (monthsSurvival (months))

CHT + BevaCHT + Beva

Sola CHTSola CHT

CI = confidence intervalCI = confidence interval Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

15.615.6 20.320.3

Ruolo Fisiologico del VEGF

EC, endothelial cell; VEGF, vascular endothelial growth factor; vWF, von Willebrand factor

1. Verheul MHW and Pinedo HM. Nat Rev Cancer. 2007;7:475-485.

Bevacizumab: quali svantaggi?Bevacizumab: quali svantaggi?

• Ipertensione (60%–67%; severa, 7%–10%)Ipertensione (60%–67%; severa, 7%–10%)

• Eventi Tromboembolici (3.8%)Eventi Tromboembolici (3.8%)

• Perforazioni gastrointestinali (fino al 6% Perforazioni gastrointestinali (fino al 6% nei non resecati)nei non resecati)

• Complicanze chirurgiche (interv > 6 sett)Complicanze chirurgiche (interv > 6 sett)

• Manifestazioni emorragiche (4%)Manifestazioni emorragiche (4%)

il caso continuail caso continua

• La paziente viene arruolata in uno studio clinicoLa paziente viene arruolata in uno studio clinico

• Viene assegnata al braccio con solo BevacizumabViene assegnata al braccio con solo Bevacizumab

• Buona tolleranzaBuona tolleranza

• La sua T/C iniziale mostra malattia stabile La sua T/C iniziale mostra malattia stabile

• Dopo 7 m progressione di malattia: incremento di n° e Dopo 7 m progressione di malattia: incremento di n° e volume delle lesioni epatiche e comparsa di lesioni volume delle lesioni epatiche e comparsa di lesioni polmonari multiple >1 cmpolmonari multiple >1 cm

a) Sola Chemioterapia

b) Chemioterapia + Terapia biologica?

Quale trattamento offrire alla nostra paziente?Quale trattamento offrire alla nostra paziente?

Effetti dell’attivazione di EGFREffetti dell’attivazione di EGFR

Available at http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:EGFR_signaling_pathway.png

ERBITUX

ERBITUXERBITUXmeccanismo di azionemeccanismo di azione

ERBITUX ha ERBITUX ha

dimostrato dimostrato

sinergismo con sinergismo con

chemio e chemio e

radioterapiaradioterapia

Courtesy of José Baselga (modified).

ASCO definisce ERBITUX ASCO definisce ERBITUX “il maggior progresso del 2008" “il maggior progresso del 2008"

Personalized medicine: ... “KRAS status and colon cancer treatment: A multinational team of investigators found that in patients with newly diagnosed advanced colorectal cancer, adding the monoclonal antibody cetuximab to chemotherapy was beneficial only when tumors contained the normal (wild-type) form of the gene KRAS ... These findings will help guide treatment for each patient, increasing efficacy while eliminating unnecessary adverse effects in those who will not benefit from the treatment.”

November 2008:“Determination of KRAS gene status of either the primary tumor or the site of metastasis should be part of the pre-treatment work-up for all patients diagnosed with mCRC.”

Studio CRYSTALStudio CRYSTAL

Riduzione rischio morte

19%

23.5 vs 20 mesi

K-RAS & CetuximabK-RAS & Cetuximab

• Reprinted from Khambata-Ford S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237, with permission from theAmerican Society of Clinical Oncology.

• Reprinted from Lievre A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:374-379, with permission from the American Society of Clinical Oncology.

PSF con cetuximab utilizzato come linea tardiva in monoterapia

Cetuximab + irinotecan > PD con irinotecan

Un altro anti EGFR: il Panitumumab

Reprinted from Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1658-1664, with permission from the American Society of Clinical Oncology.

Tossicità cutanea degli anti EGFRTossicità cutanea degli anti EGFR

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Descriptionof severe cases

THERAPY SUGGESTIONS

Postinflammatory effectsAcne-like rash

Paronychia

Dry skin

Topical anti-acne creams (drying effect)

+/- tetracyclines

+/- antihistamines

Pruritus

Pulse dye laser EmollientsHydrocolloid dressing

or

Propylene glycol+/-acetylsalicylate

Antiseptic soaks

Silver nitrate (pyogenic granuloma)

Fissures

Il caso finisce qui

la paziente risulta EGFR+/K-RAS wte viene avviata a terapia di II linea con

Chemioterapia (irinotecan) + Anti EGFR (cetuximab)…..........

Nuovi farmaci, nuovi costi?Nuovi farmaci, nuovi costi?

Colon vecchi e nuovi schemiColon vecchi e nuovi schemiCosto 3 accessi per chemioterapiaCosto 3 accessi per chemioterapia

(rimborso a tariffa DRG di Day-Hospital Regione Veneto (rimborso a tariffa DRG di Day-Hospital Regione Veneto pari a € 1.800)pari a € 1.800)

De-Gramont (5-FU i.c., LV): De-Gramont (5-FU i.c., LV): € 89€ 89

Fluoro-Folati (5-FU, LV): Fluoro-Folati (5-FU, LV): € 80 € 80

FOLFOX (OXALIPLATINO, 5-FU i.c., LV ): FOLFOX (OXALIPLATINO, 5-FU i.c., LV ): € 1.167€ 1.167

Superficie corporea standard 1.70 m²Superficie corporea standard 1.70 m²

Terapie biologiche: costi prevedibiliTerapie biologiche: costi prevedibili

Avastin (bevacizumab)Avastin (bevacizumab)

€ € 29.288 / anno29.288 / anno (€ 1.126 / singola somministrazione) (€ 1.126 / singola somministrazione)

Erbitux (cetuximab)Erbitux (cetuximab)

€ € 36.869 anno36.869 anno (€ 768 singola somministrazione) (€ 768 singola somministrazione)

Costi prevedibili con Avastin (Bevacizumab)

Prevedendo 150 nuovi casi annui di neoplasia del Prevedendo 150 nuovi casi annui di neoplasia del colon presso una U.O. di Oncologia Medica Italianacolon presso una U.O. di Oncologia Medica Italiana

Prevedendo circa 40 pazienti annualmente trattati con Prevedendo circa 40 pazienti annualmente trattati con Avastin (Bevacizumab) si ha una spesa pari a circa:Avastin (Bevacizumab) si ha una spesa pari a circa:

€ € 1.200.000/anno1.200.000/anno

Conclusioni: si può migliorare la guaribilità Conclusioni: si può migliorare la guaribilità della malattia radicalmente operata?della malattia radicalmente operata?

• Modifiche dello stile di vita possono migliorare la Modifiche dello stile di vita possono migliorare la guaribilità della malattiaguaribilità della malattia

• La chemioterapia adiuvante aumenta la La chemioterapia adiuvante aumenta la guaribilità nello stadio IIIguaribilità nello stadio III

• Il vantaggio della terapia adiuvante nello stadio II Il vantaggio della terapia adiuvante nello stadio II rimane incertorimane incerto

Conclusioni: si può migliorare la Conclusioni: si può migliorare la sopravvivenza nella malattia avanzata?sopravvivenza nella malattia avanzata?

Gli attuali schemi di chemioterapia migliorano la Gli attuali schemi di chemioterapia migliorano la sopravvivenza (20 mesi)sopravvivenza (20 mesi)

Gli agenti biologici migliorano ulteriormente i Gli agenti biologici migliorano ulteriormente i risultati (sopravvivenza > 24 mesi)risultati (sopravvivenza > 24 mesi)

La terapia medica può rendere resecabili le La terapia medica può rendere resecabili le metastasi epatiche e polmonari (con possibile metastasi epatiche e polmonari (con possibile guarigione: 40% sopravvivenza a 5 anni)guarigione: 40% sopravvivenza a 5 anni)

conclusioniconclusioni

• L’individuazione di fattori predittivi di risposta (K-L’individuazione di fattori predittivi di risposta (K-RAS) è necessaria anche perché:RAS) è necessaria anche perché:

• gli agenti biologici ed i nuovi farmaci hanno gli agenti biologici ed i nuovi farmaci hanno aumentato i costi e le tossicità dei trattamentiaumentato i costi e le tossicità dei trattamenti

L‘era della “tailored therapy” nei tumori del L‘era della “tailored therapy” nei tumori del colon-retto è cominciatacolon-retto è cominciata

Grazie

Sembra che la natura sia in grado di darci solo malattie piuttosto brevi

la medicina ha inventato l'arte di prolungarle.

Marcel Proust

IL CARCINOMA RENALE IL CARCINOMA RENALE METASTATICOMETASTATICO

Nuove opportunità e nuove sfideNuove opportunità e nuove sfide

Brugarolas J. N Engl J Med 2007;356:185-187

Pathways molecolari e terapie biologiche nei tumori a cellule renali

03/11/09

I fattori di rischio associati a una ridotta sopravvivenza, nella classificazione MSKCC, sono:

• Bassi livelli sierici di emoglobina (< 13 maschi; < 11,5 femmine)• Elevati livelli sierici (corretti) di calcio (> 10 mg/dl)• Elevati livelli sierici di lattato-deidrogenasi (>200 U/L)• Scarso status di performance (< 80% Karnofsky)• Intervallo inferiore a 1 anno tra diagnosi e trattamento

3 categorie di rischio prognostico 0 fattori di rischio = Favorevole1,2 fattori di rischio = Intermedio ≥3 fattori di rischio = Sfavorevole

RCC METASTATICO (mRCC):CLASSIFICAZIONE MSKCC

• Classificazione del rischio secondo i criteri MSKCC

(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)

Motzer RJ et al JCO 2004

Final Overall SurvivalFinal Overall Survival

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Ov

era

ll S

urv

iva

l P

rob

ab

ilit

y

Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: 23.0 - 32.9)IFN- (n=375)

Median: 21.8 months (95% CI: 17.9 - 26.9)

Hazard Ratio = 0.821(95% CI: 0.673 - 1.001)p =0.051 (Log-rank)

375 44 / 326 38 / 283 48 / 229 42 / 180 14 / 61 4 / 2nDeath/nRisk Sunit

375 61 / 295 46 / 242 52 / 187 25 / 149 15 / 53 1 / 1nDeath/nRisk IFN-

Total DeathSunitinib 190IFN- 200

Figlin RA et al, ASCO 2008

Probability of survival

Patients at risk (n)IFN + Bevacizumab 327 278 237 194 157 124 84 27IFN + placebo 322 262 216 177 141 113 78 22

21.3 23.3

0 6 12 18 24 30 36 42Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

IFN + Bevacizumab (n=327)IFN + placebo (n=322)HR=0.86 (95% CI: 0.72–1.04)p=0.1291 (stratified*)

*Stratified by Motzer score and region

1Escudier, et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5020)

Interferon + BevacizumabInterferon + Bevacizumab

Cosa dicono le Linee Guida

MANAGEMENT DEGLI EAMANAGEMENT DEGLI EA DiarreaDiarrea IpertensioneIpertensione IpotiroidismoIpotiroidismo FatigueFatigue HF SyndromeHF Syndrome LVEFLVEF NeutropeniaNeutropenia TrombocitopeniTrombocitopeniaa

03/11/09

Type ofAdverse Event

Motzer NEJM 2007

Demetri Lancet 2006

Diarrhoea 53% 52%

Fatigue 51% 58%

Nausea 44% 47%

Stomatitis/oesophagitis

25% 30%

Vomiting 24% 30%

Hypertension 24% 15%

Dermatologic Manifestations HFSR

20% 19%

Decline in LVEF 10% 0%

Motzer RJ. N Engl J Med 2007;356:115-24

Ipotiroidismo

American Thyroid Association (ATA), the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) and the Endocrine Society

Ipotiroidismo

Grado Common Toxicity Criteria

1 AsintomaticoTSH elevato

2 SintomaticoNecessita terapia sostitutiva

3 Ospedalizzazione per manifestazioni cliniche di ipotiroidismo.

4 Coma mixedematoso

03/11/09

Ipotiroidismo da sunitinib:

L'ipotiroidismo si manifesta con una frequenza 10 vv la

popolazione generale

Dopo la sospensione del sunitinib il TSH ritorna ai valori

normali in circa 60 gg (transitorio)

Possibili cause:

interferenza con l'up-take dello iodio

regressione dei capillari della tiroide da anti VEGF

interferenza con il metabolismo di T4/T3

L'autoimmunità non sembra implicata (non incremento di

autoanticorpi)

•

03/11/09 Wolter P Asco 2008

Hypothyroidism: Management

Hand–foot skin reaction

Grade Common Toxicity Criteria

Modified criteria

1 Minimal skin changes or dermatitis (e.g., erythema) without pain

Numbness, dysaesthesia, paraesthesia, tingling, painless swelling, erythema or discomfort of hands or feet, which does not disrupt patient’s normal activities

2 Skin changes (e.g., peeling, blisters, bleeding, oedema) or pain, not interfering with function

One or more of the following symptoms: painful erythema, swelling, hyperkeratosis of the hands or feet, discomfort affecting the patient’s normal activities

3 Ulcerative dermatitis or skin changes with pain interfering with function

One or more of the following symptoms: moist desquamation, ulceration, blistering, hyperkeratosis, severe pain of the hands and feet, severe discomfort that causes the patient to be unable to work or perform daily activities

Hand–foot skin reaction: Management

NCI CTCAE v. 3.0

Hand–foot skin reaction: Management

Tsai KY, JCO 2006Porta et al; Clin Exp Med (2007) 7:127–134

Conclusioni

Negli ultimi anni il trattamento del carcinoma renale Negli ultimi anni il trattamento del carcinoma renale avanzato si è arricchito dall’introduzione di almeno 4 avanzato si è arricchito dall’introduzione di almeno 4 targeted therapiestargeted therapies

La PFS è passata dai 2-3 mesi della BSC ed i 5 del La PFS è passata dai 2-3 mesi della BSC ed i 5 del trattamento con citochine a quasi 1 anno con una trattamento con citochine a quasi 1 anno con una sopravvivenza di circa 2 annisopravvivenza di circa 2 anni

Il trattamento va selezionato in base a classe di rischio, Il trattamento va selezionato in base a classe di rischio, età, comorbidità, precedenti trattamentietà, comorbidità, precedenti trattamenti

I nuovi farmaci hanno aperto nuove frontiere ma anche I nuovi farmaci hanno aperto nuove frontiere ma anche nuove sfide in termini di sostenibilità economica e tossicitànuove sfide in termini di sostenibilità economica e tossicità

Grazie

Sembra che la natura sia in grado di darci solo malattie piuttosto brevi

la medicina ha inventato l'arte di prolungarle.

Marcel Proust