Tugas Bimbingan

Benzodiazepin

Diajukan untuk Melengkapi Tugas dan Memenuhi Syarat dalam Menjalani Kepaniteraan Klinik Senior pada Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Jiwa

Program Studi Pendidikan Dokter Universitas Syiah KualaRumah Sakit Jiwa Banda Aceh

Oleh:Aulia RachmanPanji Anugerah

Ridha Chaharsyah Mulya

Pembimbing :dr. Rina Hastuti Lubis, Sp.KJ

BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN JIWAFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SYIAH KUALA

BLUD RUMAH SAKIT dr. ZAINOEL ABIDINBANDA ACEH

2015Pendahuluan

1

Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP).

Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau

kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu menyebabkan hilangnya kesadaran, keadaan

anestesi, koma, dan mati.

Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan respons terhadap

rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan

mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur yang menyerupai tidur

fisiologis.

Efek sedasi juga merupakan efek samping beberapa golongan obat lain yang tidak

termasuk obat golongan depresan SSP. Walaupun obat tersebut merupakan penekanan SSP,

secara tersendiri obat tersebut memperlihatkan efek yang lebih spesifik pada dosis yang jauh

lebih kecil daripada dosis yang dibutuhkan untuk mendepresi SSP secara umum.

Beberapa obat dalam golongan hipnotik dan sedative, khususnya golongan

benzodiazepine diindikasikan juga sebagai pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas (anticemas),

dan sebagai penginduksi anestesi.

Definisi

Benzodizepin merupakan salah satu obat yang bekerja di system saraf pusat, bersifat hipnotik dan

sedative. Hipnotik dan sedative merupakan golongan obat antidepresi susunan saraf pusat (SSP).

Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau

kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma atau

mati. Pada dosis terapi, obat sedative menekan aktifitas mental, menurunkan respons terhadap

rangsangan emosi sehingga menenangkan.

Indikasi& Posologi

Penggunaan untuk terapi atau indikasi serta posologi (cara pemberian/bentuk sediaan), dan

dosis) beberapa benzodiazepine yang ada di pasaran dapat dilihat pada tabel berikut :

Nama obat Bentuk Penggunaan Keterangan t ½ (jam) Dosis (mg)

2

(nama Dagang) sediaan Terapi (sebagai contoh)

Hipnotik-sedatif

Alprazolam(XANAX)

Oral Ansietas Gejala putus obat yang terjadi cukup berat

12,0 ± 2,0 --

Klorodiazepoksid(LIBRIUM)

Oral, im, iv

Ansietas, penanganan ketergantungan alcohol, anestesi premedikasi

Lama kerja panjang, akibat metabolit aktifnya, dan menurun secara bertahap

10,0 ± 3,4 5,0 – 100,0; 1-3 x/hari

Klonazepam(KLONOPIN)

Oral Gejala bangkitan, tambahan terapi pada mania akut, dan kelainan pergerakan tertentu

Terjadi toleransi terhadap efek antikonvulsi

23,0 ± 5,0 --

Klorazepat(TRAXENE)

Oral AnsietasGejala bangkitan

Prodrug; aktif setelah diubah menjadi nordazepam

2,0 ± 0,9 3,75 – 20,0;2-4 x/hari

Diazepam(VALIUM)

Oral, Iv, Im, rectal

Ansietas, status epilepsy, relaksasi otot, anestesi pre medikasi.

Prototip benzodiazepine

43,0 ± 13,0

5,0 – 10,03-4 x/hari

Estazolam(PROZOM)

oral Insomnia Efek sampingnya menyerupai triazolam

10,0 ± 24,0

1,0 – 2,0

Flurazepam(DALMANE)

Oral Insomnia Pada penggunaan kronik terjadi akumulasi metabolit aktif

74,0 ± 24,0

15,0 – 30,0

Halazepam (PAXIPAM)

Oral Ansietas Aktif terutama sebab diubah jadi metabolit nordazepam

14,0 --

Lorazepam(ATIVAN)

Oral, im, iv

Ansietas, anestesi, pre medikasi

Hanya dimetabolisme lewat konjugasi

14,0 ± 5,0 2,0 – 4,0

Midazolam(VERSED)

Iv, im Pre anestesi dan intraoperatif-

Benzodiazepin yang sangat

1,9 ± 0,6 -- *

3

anestesi cepat diinaktifkan

Oksazepam(SERAX)

Oral ansietas Hanya dimetabolisme lewat konjugasi

8,0 ± 2,4 15,0 – 30,0; **3-4 x/hari

Quazepam (DORAL)

Oral Insomnia Pada penggunaan kronik terjadi akumulasi metabolit aktif

39.0 7,5 – 15,0

Temazepam(RESTORIL)

Oral Insomnia Hanya dimetabolisme lewat konjugasi

11,0 ± 6,0 7,5 – 30,0

Triazolam(HALCION)

Oral insomsia Benzodiazepine yang sangat cepat diinaktifkan : dapat menimbulkan gangguan di siang hari.

2,9 ± 1,0 0,125 – 0,25

Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu paruhnya, dan

tidak selalu sesuia dengan indikasi yang dipasarkan. Benzodiazepin yang bermanfaat sebagai

antikonvulsi harus memiliki waktu paruh yang panjang, dan dibutuhkan cepat masuk ke dalam

otak agar dapat mengatasi status epilepsi secara cepat. Benzodiazepin dengan waktu paruh yang

pendek diperlukan sebagai hipnotik, walaupun memiliki kelemahan yaitu peningkatan

penyalahgunaan dan dan berat gejala putus obat setelah penggunaannya secara kronik. Sebagai

ansietas, benzodiazepine harus memiliki waktu paruh yang panjang, meskipun disertai risiko

neuropsikologik disebabkan akumulasi obat.

Farmakodinamik

Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan

efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot,

dan antikonvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer :

vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi benzodiazepine tertentu secara IV, dan

blockade neuromuscular yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi.

4

Susunan Saraf Pusat. Walaupun benzodiazepine mempengaruhi semua tingkatan aktivitas

saraf, namun beberapa derivate benzodiazepine pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari

derivate yang lain. Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf sekuat

golongan barbiturate atau anestesi umum. Peningkatan dosis benzodiazepine menyebabkan

depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hypnosis, dan dari hypnosis ke stupor, keadaan ini

sering dinyatakan sebagai efek ansetesia, tapi obat golongan ini tidak benar-benar

memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien tetap bertahan dan

relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Beberapa benzodiazepine

menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan gerak otot normal, obat ini mengurangi kekakuan

pada pasien cerebral palsy. Efek relaksasi otot diazepam 10 kali lebih selektif dibandingkan

meprobamat, namun tingkat selektifitas ini tidak jelas terlihat pada manusia.

Farmakokinetik

Sifat farmakokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi

penggunaannya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Golongan benzodiazepine

menurut lama kerjanya dapat dibagi dalam 4 golongan : 1) senyawa yang bekerja sangat cepat;

2) senyawa yang bekerja cepat, dengan t ½ kurang dari 6 jam, termasuk dalam golongan ini

triazolam dan nonbenzodazepine : zolpidem dan zolpiklon, 3) senyawa yang bekerja sedang,

dengan t ½ antara 6-24 jam, termasuk golongan ini yaitu estazolam dan temazepam; dan 4)

senyawa yang bekerja dengan t ½ lebih lama dari 24 jam, termasuk golongan ini yaitu

flurazepam, diazepam dan quazepam. Benzodiazepine dan metabolit aktifnya terikat pada protein

plasma. Kekuatan ikatannya berhubungan dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70%

(alprazolam) sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSF) kira-kira sama

dengan kadar obat bebas dalam plasma. Metabolisme benzodiazepine terjadi dalam tiga tahap,

yaitu : 1) desalkilasi; 2) hidroksilasi; 3) konjugasi.

Efek Samping

Benzodiazepin dosis hipnotik pada kadar puncak dapat menimbulkan efek samping berikut :

a. kepala ringan

b. malas/tak bermotivasi

c. lamban

5

d. inkordiansi motorik

e. ataksia

f. gangguan fungsi mental dan psikomotorik

g. gangguan koordinasi berpikir

h. bingung

i. disaritria

j. amnesia anterograd

Kemampuan motorik lebih dipengaruhi dibandingkan kemampuan berpikir. Semua efek

tersebut dapat sangat mempengaruhi keterampilan mengemudi dan kemampuan psikomotor

lainnya. Interaksi dengan etanol dapat menimbulkan depresi berat. Efek residual terlihat pada

beberapa benzodiazepine dan berhubungan erat dengan dosis yang diberikan. Intensitas dan

insiden intoksikasi SSP umumnya meningkat sesuai dengan usia pasien; farmakokinetik dan

farmakodinamik obat.

Efek samping lain yang relatif lebih umum terjadi ialah lemas, sakit kepala, pandangan

kabur, vertigo, mual, dan muntah diare, nyeri epigastrik, nyeri sendiri, nyeri dada, dan pada

beberapa pasien dapat mengalami inkontinensia. Benzodiazepin dengan efek antikonvulsi

kadang-kadang malah meningkatkan frekuensi bangkitan pada pasien epilepsy. Perubahan pola

tidur pasien juga dapat terjadi pada pemberian hipnotik –benzodiazepin.

Efek Samping Penghentian Obat

Putus zat benzodiazepine adalah penghentian (pengurangan) penggunaan benzodiazepine

yang telah berlangsug lama dan memanjang. Keparahan sindrom putus zat yang disebabkan oleh

benzodiazepine bervariasi secara signifikan tergantung dosis rata-rata dan dosis penggunaan, tapi

sindrom putus zat ringan bahkan dapat terjadi setelah penggunaan jangka pendek benzodiazepine

dosis relatif rendah. Sindrom putus zat yang signifikan mungkin terjadi pada penghentian dosis,

contohnya dalam kisaran 40 mg sehari untuk diazepam, meski 10 sampai 20 mg sehari, bila

dikonsumsi selama sebulan, juga dapat mengakibatkan sindrom putus zat bila pemberian obat

dihentikan. Awitan gejala putus zat biasanya terjadi 2 sampai 3 hari setelah penghentian

penggunaan, tapi dengan obat kerja lama, seperti diazepam, latensi sebelum awitan mungkin 5

sampai 6 hari.

6

Gejala putus zat benzodiazepine : insomnia, mual dan muntah, tampak lemah, letih dan

dizzines, takikardi, tekanan darah meningkat, ansietas, depresi, iritabel, tremor kasar pada

tangan, lidah dan kelopak mata, kadang terjadi, agitas,

Gejala lainnya meliputi disforia, intoleransi terhadap cahaya terang dan suara keras,

gangguan persepsi singkat (ilusi atau halusinasi visual, taktil atau auditorik), tinnitus, fatigue,

depersonalisasi dan derealisasi, pandangan kabur, kedutan otot (biasanya pada dosis diazepam 50

mg per hari atau lebih). Gejala yang jarang terjadi tetapi membutuhkan perhatian khusus setelah

putus zat seperti hipotensi ortostatik, kejang (biasanya terjadi pada penggunaan benzodiazepine

bersama dengan alkohol) dan timbulnya delirium.

Metabolisme dan Interaksi Obat

Metabolisme hati menyangkut biotransformasi semua benzodiazepin. Dua jalur utama

yang terlibat adalah oksidasi mikrosomal, termasuk N-dealkilasi atau hidroksilasi alifatik, dan

konjugasi oleh glucuronides yang diekskresikan dalam urin. Pola dan tingkat metabolisme

tergantung pada obat yang dikonsumsi individu. Untuk benzodiazepine dengan kelompok

substituen pada posisi 1 atau 2 cincin diazepine, tahap pertama dari metabolisme melibatkan

penghapusan substituen dengan pembentukan biologis N-desalkylated dari compunds aktif.

Nordiazepam merupakan metabolit utama untuk biotransformasi clorazepate, diazepam,

halazepam dan prazepam.

3-OG benzodiazepin -oxazepam, lorazepam dan temazepam-oleh group 3-OHvirtue, bisa

langsung terkonjugasi. Metabolit glukuronida yang farmakologi inaktif dan diekskresikan dalam

urin.The 7-nitro, clonazepam, dan nitrazepam, dimetabolisme oleh reduksigroup 7-nitro untuk

membentuk amina aktif yang kemudian diasetilasi sebelum diekskresikan. Alprazolam dan

triazolam dimetabolisme oleh hidroksilasi awal dari kelompok metil pada cincin triazolo

menyatu. Midazolam dengan cepat dimetabolisme, terutama oleh hidroksilasi awal dari group

metil pada cincin imidazolo menyatu. Karena benzodiazepin tampaknya tidak menginduksi

sintesis enzim hati mikrosomal hati, pemberian jangka panjang biasanya tidak memicu

peningkatan metabolismeobat lain atau benzodiazepin. Oksidasi (yang menghasilkan metabolit

aktif) dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti usia, gangguan hati dan inhibisi enzim hati oleh obat

lain (cimetidine, kontrasepsi oral, isoniazid, fenitoin, propanolol, disulfiram). Konjugasi

dipengaruhi oleh faktor tersebut, dan karena itu, benzodiazepin metabolit oleh konjugasi lebih

7

aman untuk digunakan pada orang tua atau pada pasien dengan penyakit hati. Insufisiensi ginjal

dapat mengganggu ekskresi metabolit glucoronide menyebabkan akumulasi , tetapi ini belum

terbukti memiliki konsekuensi farmakologikarena metabolit inaktif. Meskipun benzodiazepin

tidak berbahaya pada keadaan overdosis ketika dikonsumsi, mereka berpotensiterhadap

efekdepresi CNS lainnya (misalnya Alkohol) dan terkadang memiliki efek letal.

Kesimpulan

Benzodiazepine adalah kelas obat yang memiliki anxiolytic, hipnotis, muscle relaxant dan

sifat antikonvulsan. Mereka telah digunakan klinisidi seluruh dunia selama lebih dari tiga dekade

dalam pengobatan gejala kecemasan dan gangguan, insomnia, dan berbagai penggunaan medis

lainnya.

Benzodiazepin banyak digunakan oleh pria dan wanita, dan orang-orang dari segala usia.

Wanita menggunakannya sekitar dua kali lebih sering, dan penggunaan meningkat secara

substansial di antara populasi lansia. Gunakan pada anak relatif jarang. Sekitar satu setengah

penggunaan benzodiazepine dalam pengobatan gangguan mental, dan sekitar satu-setengah

untuk masalah medis umum.

Benzodiazepin diindikasikan untuk mengobati gangguan kecemasan, induksi tidur,

relexation otot dan penarikan alkohol. Dalam pengobatan tersebut umumnya harus jangka

pendek (yaitu kurang dari tiga puluh hari). Benzodiazepin efektif untuk beberapa gangguan

kecemasan persisten (dan kadang-kadang kronis), termasuk gangguan panik dan gangguan

kecemasan umum. Benzodiazepine sebagai mood stabiliser juga sangat efektif dalam pengobatan

kecemasan, agitasi, dan insomnia terkait dengan depresi berat.

Secara umum, profil efek samping untuk benzodiazepin jinak, dan kematian akibat

overdosis sangat jarang bila tidak ada hal lain yang terlibat. Efek samping yang umum termasuk

rasa kantuk dan sedasi, gangguan psikomotor, dan gangguan kognitif.

Benzodiazepin biasanya tidak direkomendasi selama kehamilan, especiallly di trisemester

pertama, dan harus digunakan hanya dengan indikasi yang ketat.

8

Daftar Pustaka

1. Gunawan dkk. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Gaya Baru, 2007.

2. Departemen Kesehatan. Pedoman deteksi dini gangguan jiwa bagi petugas puskesmas. Jakarta : Departemen Kesehatan, 2003.

3. Kaplan & Sadock, Buku Ajar Psikiatri Klinis. Jakarta : EGC, 2010

4. Kepmenkes RI. Pedoman Penatalaksanaan Medik Gangguan Penggunaan NAPZA. Jakarta : Direktorat Jenderal Bina Pelayanan Medik Kementrian Kesehatan RI, 2010.

9