benzodiazepinas
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BENZODIAZEPINAS
MRI ELVIA RODRIGUEZ
FARMACODINAMIA
ESPECTRO FARMACOLÓGICO DE LOS LIGANDOS, TRES TIPOS
Los agonistas (midazolam) alteran la conformación del receptor GABA A de modo que aumenta la afinidad del GABA y, por tanto la abertura del canal de cloro.
•Los agonistas y los antagonistas se unen a una zona común (o al menos se superponen) y establecen uniones reversibles con el receptor. Esta unión induce el efecto de los agonistas ( ansiolítico, hipnótico y anticonvulsionante)
Los antagonistas (el flumazenilo) ocupan el receptor de las benzodiacepinas pero no producen ninguna actividad y bloquean el efecto tanto de los agonistas como de los agonistas inversos. Estos últimos reducen la eficacia de la transmisión sináptica GABA-adrenergica, y como el GABA es inhibitorio, el resultado de la inhibición del GABA es una estimulación del SNC la potencia del ligando viene determinada por su afinidad al receptor.•y bloquean el efecto tanto de los agonistas como de los agonistas inversos
Los agonistas inversos reducen la eficacia de la transmisión sináptica GABA-adrenergica como el GABA es inhibitorio, el resultado de la inhibición del GABA es una estimulación del SNC la potencia del ligando viene determinada por su afinidad al receptor.
El GABA un aminoácido neutro, es tal vez el principal transmisor inhibitorio en el SNC, el GABA hiperpolariza a las neuronas a través de multiples receptores.
La ocupación de los receptores por las BDZ, impediría que una proteína especifica
la gabamodulina, bloqueara la acción del GABA que aumentaría la frecuencia de apertura de los canales de cloro con la consiguiente hiperpolarizaciòn
LOS RECEPTORES GABA Los receptores GABA A y GABA B son hallados en la membrana pre y post
sinápticael receptor GABA B tiene una proteína G ligada a los canales de calcio o potasio
,, los receptores GABA A son receptores de tipo canales compuerta-ligando, tipificados, unidos a un ligando que puede ser un neurotransmisor o una
droga agonista, alostericamente controla la apertura o cierre del canal ionico en una escala de tiempo de milisegundos
. Estos receptores poseen una estructura pentamerica con sus 5 subunidades
emergiendo perpendicularmente de la membrana celular alrededor de un
núcleo central relativamente hidrofilico, el canal iónico
Los receptores GABA A contienen una combinación de tres clases homologas de subunidades, α, β y ϒ, aunque han
sido identificadas en cierto tipo de neuronas subunidades δ y ρ.
Cada subunidad se encuentra en el SNC en varias isoformas, contándose 6
subunidades α, tres β, tres ϒ y una δ. Cada subunidad posee una cadena α helicoidal hidrofóbica que atraviesa la bicapa lipídica de la membrana celular. Estas cadenas de transmembrana son
clasificadas de M1 a M4
RECEPTORES DE LAS BDZ
Las BDZ aumentan la corriente del canal
aumentando tanto la apertura como la frecuencia
de las aperturas
pero el promedio de apertura y la duración no
están aumentados, también aumentan la probabilidad de apertura del canal GABA A
en ráfagas de larga duración
El sistema límbico es la estructura donde mayor número de receptores de
BDZ se encuentran
CLASIFICACION
De acuerdo a la vida media beta o semivida de excreción
DE ACCION PROLONGADA: clonazepam, clorazepato, diazepam, ketazolam, flurazepam, (tienen vida media mayor a 24 horas)
DE ACCION INTERMEDIA: alprazolam, bromazepam, lorazepam, nitrazepam. (estas drogas tienen una vida media que va de 12 a 24 horas)
DE ACCION CORTA: midazolam, triazolam, quazepam (tienen uma vida media inferior a 6 horas)
De acuerdo a su mayor selectividad por un tipo de receptor:
Principalmente ansiolíticas: diazepam, bromazepam, clordiazepoxido, klobazam, ketazolam, lorazepam, alprazolam, oxacepam, clorazepato.
Principalmente hipnóticas: nitrazepam, flurazepam, flunitrazepam, midazolam, triazolam, lormetazepam.
Principalmente anticonvulsionantes: clonazepam, diazepam, lorazepam.
CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS Cada ml de la solución de diazepam
contiene: 0,4 ml de propilenglicol 0,1 ml de etanol 0,015 ml de alcohol bencílico Benzoato sódico/acido benzoico en agua
para inyección (pH6,2 a 6,9)
La solución de lorazepam: 1. 0,18ml polietilenglicol con alcohol
bencílico al 2% como conservante
La solución de midazolam: (el mas liposoluble en vivo, el anillo imidazolico del midazolam es responsable de su estabilidad en solución y de su metabolismo rápido)
2. 1-5 mg/ml de midazolam 3. Cloruro sódico al 0,8% 4. Edetato disodico al 0,01% 5. Alcohol bencílico al 1%
METABOLISMObiotransformación se produce en el HIGADO
Oxidación microsom
al hepáticoConjugaci
ón con glucuronid
o
FACT
ORES
El anillo imidazol fusionado del midazolam, se oxida
rápidamente en el hígado, mas rápido que el grupo metileno del
anillo diazepina,
el midazolam tiene mayor aclaramiento hepático que el
diazepam
El aclaramiento del diazepam con la edad y con el tabaco
EL CONSUMO HABITUAL DEL ALCOHOL EL ACLARAMIENTO
DEL MIDAZOLAM
METABOLITOS METABOLITOS El diazepam (activos), el oxazepam
y el desmetildiazepam
midazolamEl α-hidroximidazolan (potencia clínica estimada de el 20-30%)
El lorazepam 5 metabolitos, se conjugan con glucuronido, inactivos, hidrosolubles y se excretan por el riñon con rapidez.
FARMACOCINETICA
Duracion prolongada diazepam vida media mayor a 24 horas
es de 0,2-0,5 ml/kg/min Edad avanzada, obesidad
Intermedia duracion lorazepam vida media 12-24 hrses de 0,8-1,8 ml/kg/min
corta duración (midazolam) VIDA MEDIA INFERIOR A 6HRS El aclaramiento del midazolam es de 6-11 mg/kg/min (523 ml/min, con una semivida de 98
min, α-hidroximidazolan 618ml/min, con una semivida de 69 min)
Edad avanzada, periodos prolongados, obesidad
OTRA CLASIFICACION
Principalmente ansiolíticas
• diazepam• Bromazepam • Lorazepam• Ketazolam• Alprazolam
Principalmente hipnóticas
• Midazolam• Triazolam• Flunitrazepam• flurazepam
Principalmente anticonvulsionant
es• Clonazepam • Diazepam• lorazepam
FARMACOLOGIA
propiedades, hipnóticas, sedante, ansiolíticas, amnésicas,
anticonvulsionantes y relajantes musculares centrales
Unión benzodiazepinas a su receptor: gran
afinidad, esteroespecifica,
saturable, el orden de afinidad de
unión al receptor
lorazepam > midazolam>diazep
am
midazolam 3-6 veces mas potente
diazepam, y el lorazepam es 5-10 veces mas potente
diazepam.
MECANISMO DE ACCION la sedación, la amnesia anterógrada y las propiedades anticonvulsionantes• mediadas por receptores GABA A α1
propiedades ansiolíticas y de relajación muscular• receptores GABA A α2
efecto del fármaco depende del nivel sanguíneo, a partir de los datos de concentración plasmática • ocupación del receptor de benzodiazepinas de menos del
20% puede bastar para producir efecto ansiolítico, • la sedación se observa con ocupación del 30-50%• pérdida de conciencia requiere una ocupación de 60% o
más.
El receptor de las benzodiazepinas se encuentra
mas concentrando bulbo olfatorio, la
corteza cerebral, el cerebelo, el
hipocampo, la sustancia negra y el coliculo inferior
a menor densidad,
también se encuentran en
el nucleo estriado, la
zona inferior del tronco del
encéfalo
medula espinal
pueden tener un importante
papel en la analgesia.
El inicio y la duración de un bolo intravenoso (liposolubilidad)
el diazepam tienen un inicio de acción
mas rápido (en general 30-60 seg)
lorazepam ( 60-120 segundos)
La semivida de equilibrio
estacionario entre la concentración plasmática y el
efecto en el EEG del midazolam es de
unos 2-3 min y no se ve afectada por la
edad. potencia intrínseca 6 veces
mayor.
VIAS DE ADMINISTRACION
La administración sublingual,
intrarrectal, o intranasalpermiten
una absorción rápida en menos de 20 min,
ya que evitan el primer paso hepático.
En pacientes hipovolémicos,
gerontes y obesos, se debe comenzar con dosis bajas, de 0,1 mg o menos y
evaluar la respuesta.
VÍA ORAL Dosis 0,20 a 0,50 mg/kg/dosis.el comienzo de acción es evidente entre los 10 y 20 min. Hay dos factores principales, la difusión dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gástrico, que
regulan la absorción gastrointestinal. Otros factores son el grado de ionización del
fármaco, la solubilidad en lípidos y el tamaño molecular.
En un medio acido, los fármacos acidos se encuentran no
ionizados, por lo tanto, se favorece su absorción. En un medio alcalino (intestino), los fármacos básicos se absorben
con mayor rapidez.
Luego de la administración oral, del midazolam el pico máximo de concentración plasmática
ocurre entre los 45 a 60 min de la ingesta.
VÍA NASAL
La dosis de midazolam por esta vía es de 0,30 mg/kg como volumen máximo de un ml repartido en ambas fosas nasales. Por esta vía se absorben rápidamente
drogas liposolubles, el comienzo de acción se
puede ver a los 5 min, el máximo a los 15 min y
decrece alrededor de los 30 minutos para disminuir
a los 60 min.
VÍA INTRAMUSCULAR
Es dolorosa, se utilizan dosis de 0,15 mg/kg, logrando un efecto de
sedación entre los 7 a 10 min, llegando a su cenit a los 30 min
para disminuir a los 60 min.
VÍA RECTAL
Las posibilidades de absorción masiva son mayores, es traumatica,
errática y poco segura.
VÍA INTRAVENOSA
La dosis que utilizamos es de 0,05mg/kg, pudiendo incrementar la dosis, 0,01 mg/kg cada 5 min, aparición de los efectos 3 a 5 min, acción persiste aproximadamente 30 min
EFECTO EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
SNC
Reducen el consumo metabólico cerebral de oxigeno y el flujo sanguíneo cerebral en función de la dosis. El midazolam a 0,15mg/kg, indujo el sueño y redujo el flujo sanguíneo cerebral en un 34%trazado del EEG 10 mg de midazolam intravenoso:Aparición de actividad beta a 22 Hz a los 15-30 segundosA los 60 segundos aparacion de un segundo ritmo beta a 15 Hz.
El ritmo alfa 30 minutos y pasados 60 minutos actividad rítmico beta-resistente.
EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO
SR
Producen una depresión respiratoria central dependiente de la dosis. El lorazepam (2,5 mg) vc y de la FR similar a la del diazepam (10mgLa máxima depresión respiratoria con el midazolam (0,13- 0,2 mg/kg) es rápida (en torno a 3 minutos) y durante 60-120 min se mantiene una depresión significativa.
ACCION RELAJANTE MUSCULAR
Producen relajación de la fibra muscular estriada como resultados de la inhibición de los reflejos polisinapticos a nivel supraespinal y de una inhibición también medular, no actúan sobre la unión neuromuscular, no influyen sobre la dosis de relajante muscular.
INTERACCIONES
Las BDZ tiene efecto inhibidor sobre la acción farmacológica de la levodopa, se puede potenciar la acción de las BDZ si se administra junto a depresores del SNC, acido valproico, cimetidina, estrógenos, heparina, disulfiram, digoxina, eritromicina, antiácidos, diltiazem. Si se administra de forma concomitante BDZ con alcohol etílico o fenitoina pueden potenciarse mutuamente sus efectos farmacológicos.
USOSEl inicio del efecto es más rápido con el midazolam con el que suele alcanzarse el efecto máximo 2-3 minutos. La duración depende de la dosis que se emplee
SEDACION INTRAVENOSA
•Una dosis única I.V. de midazolam (0.02mk/kg) combinado con una única dosis de fentanilo I.V. (1 ug/kg) antes de la realizacion de una cesaría es una practica segura
SEDACION POR VÍA ORAL
•Diazepam a dosis de 5-15mg para conseguir sedación preoperatoria en adultos. Midazolam en formulación oral para pacientes pediátricos 0,5mg/kg y una preparación parenteral de 0,5mg/ml, que se mezcla con 10 mg de paracetamol.
Midazolam Diazepam Lorazepam Inducción 0,05- 0,15 mg/kg 0,3-0,5 mg/kg 0,1 mg/kg Mantenimiento 0,05mg/kg cuando
sea necesario 1 ug/kg/min
0,1 mg/kg cuando sea necesario
0,02 mg/kg cuando sea necesario
Sedación 0,5-1 mg repetidos 0,07mg/kg I.M.
2 mg repetidos 0,25 mg repetidos
En un paciente joven, el midazolam (0,2mg/kg administrado en 5-15 segundos) induce a la
anestesia en 28 segundos.
Mientras que el diazepam (0,5mg/kg administradosen 5-15 segundos) 39 segundos..
Los mayores de 55 años y aquellos con un estado físico III ASA reducción del 20% o mas
de la dosis de inducción del midazolam.
La dosis de inducción habitual del midazolam en enfermos premedicados es de 0,05-0,15 mg/kg.
midazolam junto a otros anestésicos (coinduccion) se produce SINERGISMO, y la
dosis de inducción es menor de 0,1mg/kg, se observa cuando se usa con opioides o con otros
hipnóticos, como el tiopental o el propofol.
con el midazolam se requiere menos opioides,
(0,6mg/kg) disminuye la concentración alveolar mínima necesaria de los anestésicos
inhalatorios.
El periodo de anestesia después de la cirugía es de 1-2 horas se obtiene con un bolo de dosis de carga de 0,05-0,15 mg/kg y una
infusión continua de 0,25-1 ug/kg min.
PROFILAXIS NAUSEAS Y VOMITOS En mujeres sometidas a cirugías del
oído medio, la administración de 0,075 mg/kg I.V. de midazolam tras la inducción reduce la incidencia de vomitos. La administración de 0,05mg/kg I.V. de midazolam reduce la incidencia de vomitosen niños tras cirugía de estrabismo.
EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES
El problema mas grave con el midazolam es la depresión respiratoria. Con el midazolam y el lorazepam es la irritación venosa y la tromboflebitis
BIBLIOGRAFIA: 1)MILLER, ANESTESIA, séptima edición,
ed. EL SEVIER, Pp. 500-507 2) Jorge Aldrete, FARMACOLOGIA para
anestesiologos, intensivistas, emergentologos y medicina del dolor, 1º edición, CORPUS editorial, Pp 57- 63