Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA.

www.juliomoizeszowicz.com.ar http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz

HISTORIA DEL USO E INDICACIONES DE LAS BENZODIAZEPINAS

O B J E T I V O:

UTILIDAD DEL TRATAMIENTO DE LA

ANSIEDAD CON BENZODIAZEPINAS, EN LOS ÚLTIMOS 50 AÑOS

(se analizan las evidencias médicas de categoría A, B y C)

1 • NEUROSIS

• ANGUSTIA

• ANSIEDAD

5 CONCLUSIONES

2 DESCUBRIMIENTO de BZ

3

MECANISMOS DE ACCIÓN Y ACCIONES CLÍNICAS

4 SEGURIDAD

William Cullen (1710-1790)

William Cullen (1769)

NEUROSIS

Trastornos sensoriales y motores causados por enfermedades del sistema nervioso.

Se usa para referirse a trastornos mentales que distorsionan el pensamiento racional y el funcionamiento a nivel social, familiar y laboral adecuado de las personas.

GRAN NEUROSIS

ó HISTERIA J. M. CHARCOT (1890)

… el cerebro histérico no está enfermo, pero ciertas regiones son sede de una actividad anormal y, determinados circuitos parecen encontrarse transitoriamente bloqueados por una especie de parálisis funcional …

A N G U S T I A Sigmund Freud (1856-1939)

Es la sensación producida por la acumulación de un estímulo endógeno diverso…

ANGUSTIA AUTOMÁTICA:

Excitación no representada.

ANGUSTIA SEÑAL:

Excitación incorporada. Representada en el circuito psíquico (discrimina el peligro, favorece el uso de

medidas apropiadas).

Latín:

Alemán:

Inglés:

Francés:

“angustus”: angosto, ahogado , estrecho

“eng”: constreñido, restringido, opresión visceral; “angst” : angustia, miedo, susto;

“anxiety, anguish”: ansiedad;

“angoisse/anxiété”: ahogo somático/visceral

DEL: “ Sobre la

justificación de separar de la

neurastenia un determinado

síndrome en calidad de “neurosis de

angustia” (1895)

ANGUSTIA ó ANSIEDAD… …por aprensiones y preocupaciones psíquicas excesivas (anticipación aprensiva) con dificultad para controlar la preocupación…

– Inquietud o sensación de estar atrapado

– Fácilmente fatigado

– Dificultad de concentrarse

– Irritabilidad

– Tensión muscular

– Alteraciones del sueño

Estado de ánimo

caracterizado por:

D S

M 5

¿Preocupación excesiva por cosas

pequeñas?

• Pánico (300.01)

• Ansiedad Generalizada (300.02)

• Ansiedad Social (300.23)

• Agorafobia (300.22)

¿Preocupación excesiva por síntomas somáticos?

• Tr. de Síntomas Somáticos (300.82);

• Tr. de Ansiedad por Enfermedad (300.7);

• Tr. de Conversión (300.11) (tr. de sínt. neurológicos funcionales)

D S

M 5

ANGUSTIA ó ANSIEDAD… … por aprensiones y preocupaciones psíquicas excesivas (anticipación aprensiva) con dificultad para controlar los síntomas somáticos, con o sin alteraciones de las funciones motoras o sensitivas…

•Personalidad Tipo “A”

Rosenman, Friedman:

"A predictive study of coronary heart disease"JAMA, 1964.

¿Historia de enfermedades psicosomáticas:

insuficiencia coronaria, trast. cardiovasculares?

"Hombre de acción": excesiva ambición, agresividad,

impaciencia.

ANGUSTIA ó ANSIEDAD… …sin aprensiones y preocupaciones psíquicas por futuros sucesos…

• Bullying (acoso escolar)

•Mobbing (acoso laboral)

• Stalking (acoso social)

¿Preocupación excesiva por síntomas que acechan?

…con aprensiones a sentir acoso, persecución, molestia de manera persistente con intrusiones o comunicaciones reiteradas realizadas por un conocido/a, que implica

repetido contacto visual o físico, que produce miedo...

ANGUSTIA ó ANSIEDAD…

• Burn out médico

…con deseos de buscar nuevas sensaciones…:

Sensation Seeking Behavior (conductas desinhibidas con

riesgos innecesarios)

…con deseos de buscar nuevos placeres o emocionaes…:

Emotion Seeking Behavior (conductas sin riesgos para sí o

terceros)

ANGUSTIA ó ANSIEDAD…

Estrés (glucocorticoides)

(síndrome general de adaptación) Cargas alostáticas (sind. metab, HPA, etc.)

(estabilidad a través del cambio)

Mc Ewen

ERIC KANDEL Nobel Medicina 2000

CONTROL LONG-TERM

SENSITIZATION LONG-TERM

HABITUATION

Resiliencia (memoria genética) (Adaptarse y volver a nivel anterior)

Corteza cingulada

CIRCUITOS EMOCIONALES DE ANSIEDAD

Corteza Prefrontal

Hipotálamo (eje HPA, CRH, Ocitocina, Vasopresina-arginina, Serotonina, Somatostatina)

Hipocampo

Amígdala (responde a

estímulos positivos y negativos y “caras

temerosas”)

Glutamato DA, NA

Serotonina

Dopamina Adrenalina

GABA

Glutamato

Acetilcolina

N. Accumbes (responde a las

recompensas, como el dinero y “caras felices”)

Sincronización

temporal

bilateral de

ambos fronto -

parietales

Fronto-

parietal

derecho

Fronto-

parietal

izquierdo

RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR funcional (ej.: normal c/estimulación auditiva)

Derecho Izquierdo

ampl

itud

fase

frecuencia

Iglesia Vayá M.: “Conectividad cerebral…”;www.nitcr.org/C. de excelencia Imagen Biomédica, Barcelona, 2013

Músculos de las expresiones faciales

Mueca de disgusto

IRA: Fruncimiento de la entreceja

SONRISA

0.6

0.4

0.2

0.0

-0.2

-0.4

-0.6

RMNf Amígdala izquierda

Monk CS: ”Amigdala and nucleus accumbes activation to emotional facial…”; American J Psychaitry 2008; 165: 90-98

0.6

0.4

0.2

0.0

-0.2

-0.4

-0.6

RMNf Núcleo Accumbens izq.

Bajo riesgo (sin padres depresivos n: 17)

Alto riesgo (con padres depresivos) n: 22)

FELICIDAD INDIFERENCIA TEMOR

Fu C.: “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“ Neurobiology of Disease 2013; (52) 75–83

RESPUESTA A PSICOFÁRMACOS (RMNf)

Activación de corteza cingulada:

Predicción de buena respuesta

Activación de la amígdala derecha, estriado y corteza cingulada:

Predicción de mala respuesta

“Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress” Wittstein, Thiemann, et . al. New England j Medicine 2005; 352: 539-548

RMN con necrosis de IAM (control)

Miocarditis con insuficiencia cardíaca por emoción aguda (n: 19)

(Síndrome del corazón roto, takotsubo cardiomyopathy)

RMN con Akinesia miocárdica

“Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress” Wittstein, Thiemann, et . al. 2005; 352: 539-548

Muerte de la madre Accidente de auto Reunión sorpresa Reunión sorpresa Muerte del padre Muerte del marido Muerte de un amigo Muerte del padre Muerte de la madre Miedo a un proc. Discusión Muerte de un amigo Declaración en un juzgado Miedo a morir ahogado Miedo a hablar en público Muerte del marido Asalto a mano armada Noticia trágica Muerte de un hijo

HPA, Tabaquismo HPA, Colesterol HPA, Tabaquismo, Colesterol HPA HPA, Historia familiar HPA, Historia familiar Tabaco HPA Colesterol, Historia familiar Colesterol Tabaquismo HPA, Colesterol, Diabetes HPA. Colesterol Ninguno Ninguno HPA, Tabaquismo, Diabetes, HPA, Tabaquismo, Colesterol, Ninguno HPA

F 62 F 63 F 48 F 60 F 66 F 77 F 52 F 52 F 32 F 61 F 66 F 87 M 69 F 50 F 71 F 76 F 65 F 27 F 71

12 1 4 2 5 6 2 5 1 1 2 1 2 2 1 2 2 3 6

Riesgo MIOCARDIOPÁTICO Tipo de

ESTRESOR EMOCIONAL antes del evento

Sexo- Edad

Horas post

evento

“Escalas psicométricas de automedición y técnicas Proyectivas de la personalidad del enfermo coronario” Aptecar, Vazquez, Moizeszowicz 1977, 45: 295-306

0

5

10

15

20

25

30

35

40

E. Depresión de Zung (de autoadministración)

E. Ansiedad de Taylor (de autoadministración)

% p

ac. c

on

pu

nta

jes

aum

enta

do

s en

las

Esca

las

Controles (n=40)

Coronarios estables (n=77)

Coronarios inestables (n=57) 25-40% IAM

…en pacientes panicosos se libera adrenalina en el miocardio…”

800

600

400

200

0

-200

Adrenalina Noradrenalina

Pacientes panicosos (n:13) (Estímulo: estrés por Cálculo aritmético)

“Sympathetic activity In patients with panic … ”Wilkinson et. al, Arch G Psyquiatry 1998; 55: 511-520

VARIACIÓN DE CONCENTRACIÓN DE CATECOLAMINAS EN PACIENTES PANICOSOS

Determinaciones por cateterismo cardíaco (ng/min)

Adrenalina Noradrenalina

Pacientes pánicosos C/ataque de pánico (n: 4) (Estímulo: estrés por Cálculo aritmético)

800

600

400

200

0

-200

Receptores glucocorticoides (GR- mRNA en hipocampo dorsal)

Factor de liberador de ACTH (CRH-mRNA en el núcleo paraventricular del hipotálamo)

Roedores que recibieron nulo maternaje

(carentes de lamidos y acicalamientos al nacer), cuando son madres adultas repiten las conductas aprendidas:

No cuidan a sus crías y sus hijas desarrollan alteraciones genéticas.

EPIGENÉTICA: TRANSMISIÓN NO GENÓMICA DE CONDUCTA ADQUIRIDA

“Nongenomic Transmission Across generations of maternal behaviors…” Meaney et al 1999; 286: 1155-1158

CO

RTI

SOL

EN S

ALI

VA

(U

G/D

L)

(n: 2

82

NIÑ

OS)

Sin estrés maternal

Anterior a 4.5 años

A los 4.5 años

Ambos períodos

“Maternal Stress Beginning In infancy…” Essex et. Al. 2002; 52:776

NIVELES DE CORTISOL EN NIÑOS CON EXPOSICIÓN AL ESTRÉS MATERNAL (n: 453 madres)

ESCALAS DE ESTRÉS MATERNAL: (DEPRESIÓN, IRA, CRISIS DE PAREJA Y/O ECONÓMICA, SOBRECARGA EMOCIONAL MATERNAL)

*Diferencia significativa entre sin/con estrés maternal

*

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

Kessler: British J. Pscyhiatry 1996, 168: 17-30.

Comorbilidad entre Depresión y Trastornos de Ansiedad

• Ansiedad:

• Fobia social:

• TAG:

• Agorafobia:

• Pánico:

58,0 %

27,1 %

17,2 %

16,3 %

9,9 %

Pacientes, a lo largo de la vida, con Depresión Mayor

reportaron:

• TAG:

• Pánico:

• Agorafobia:

• Ansiedad:

• Fobia social:

47,8 %

40,8 %

33,3 %

29,5 %

29,4 %

Pacientes, a lo largo de la vida, con:

Reportaron Depresión Mayor

“Principales preocupaciones en Argentina” (20.204 encuestados, año 2013)

(http://www.infobae.com/2013/11/02/1520861-la-inseguridad-y-la-inflacion-son-las-principales-preocupaciones-los-argentinos)

0 10 20 30 40

Inseguridad

Desempleo

Inflación-economía

Corrupción

Educación

%

Leo Sternbach 1908-2005

“La sustancia posee efectos hipnóticos y sedantes en los ratones, similares a los del meprobamato. En los gatos es dos veces más potente en lo relativo a la relajación muscular y diez veces más potente en el bloqueo del reflejo muscular flexor...”

Ro 5-0690:

JAMA Marzo, 1960 Vol 172, No. 11

Clordiazepóxido

Eugene Roberts

GABA

BENZODIAZEPINAS

POTENCIA DE LAS ACCIONES DE BENZODIAZEPINAS EN ROEDORES

Phenobarbital Diazepam (Ro5-2807)

Clonazepam (Ro5-4023)

Flunitrazepam (Ro5-4200)

1.000

100

10

1

0.10

mg/kg oral

(log.)

Anticonvulsiva (Dosis Efectiva 50 de convulsión al pentilentetrazol)

Coordinación de equilibrio y actividad motora (Rendimiento en el rodillo giratorio)

Antiagresiva (Prueba de no-confrontación)

Anticonvulsiva al electroshock máximo

Hipnótica

Dosis Letal 50

Acciones clínicas

Sedante

Ansiolítica

Anticonvulsiva

Miorrelajante

Hipnófora

Amnésica

Acción deshinibidora de conductas estresantes

Acción anti-agresiva

Receptor GABA

Corteza, hipotálamo

Amígdala Hipocampo

Corteza

SRA

SRA

SRA, hipocampo

Corteza Corteza

ACCIONES CLÍNICAS EN HUMANOS DE LAS BENZODIAZEPINAS

BZD de eliminación larga (40-200 hs) BZD de eliminac. intermedia (20-40hs)

BZD de eliminación corta (5-20 hs)

BZD de eliminac. ultracorta (1-1,5 hs)

http://www.monografias.com/trabajos96/sintesis-benzodiacepinas/sintesis-benzodiacepinas.shtml

1980

MEJ

OR

ÍA

Clordiazepóxido (n: 111) Diazepan (n: 118)

“Review: antidepressants plus benzodiazepines lead to fewer dropouts and less depression severity at weeks in mayor depression”. Furukawa, Streiner et al 2001, 4: 45-46

METANÁLISIS DE LA COMBINACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS CON BENZODIAZEPINAS

(Base Cochrane)

EVALUACIÓN AD

Abandonos del tratamiento

33 % 22 %

AD + BZ

Mejoría de la depresión (<50% a la 4º semana)

37 % 52 %

Abandonos por efectos adversos

14 % 7 %

• 976 pacientes

• Sólo AD o combinados

• AD: Tricíclicos, fluoxetina, mianserina

• BZ: Triazolam, alprazolam, diazepam, clonazepam, hipnóticos

• 8 semanas

• EVALUACIÓN: Mejoría de la depresión, abandono de tratamientos

0 4 7 10 14 21 28 35 42 56

25

20

15

10

5

0

E. H

amilt

on

-D

Días

Días sin Clonazepam

Fluoxetina + Placebo

(n:40)

Fluoxetina + Clonazepam

(n:40)

MAYOR EFICACIA DE LA COMBINACION DE IRSS + BZ EN LA DM

“Short-term augmentation of fluoxetine with clonazepam In the treatment of depression: a double-blind study” Smith, American J Psyquiatry 1998, 155:1339-1345

POTENCIACIÓN CON BZ EN PACIENTES REFRACTARIOS A ANTIDEPRESIVOS (n: 367)

Semanas de tratamiento

ANSIEDAD SOCIAL

Pollack, Am J Psych 2014 171: 44-53

Sco

res

en E

. de

An

sied

ad

soci

al d

e Li

ebo

wit

z

80

70

60

50

40

Sertralina + placebo (n: 59)

Sertralina + clonazepam (n: 63)

Venlafaxina (n: 59)

10 11 12 13 14 16 18 20 22

… la terapia cognitivo-conductual resulta un tratamiento efectivo para la reducción

de la ansiedad (n: 3.551)… la combinación con psicofármacos resultó ser mas efectiva (n: 7.725) … las mejores drogas estudiadas

fueron la s BZD y los antidepresivos…

DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN DEL CRH EN EL LOCUS COERULEUS EN ROEDORES

TRATADAS CON ALPRAZOLAM

CR

F (p

g/m

g p

rote

ína)

Tiempo (minutos post-inyección)

0 30 60 90 120 150 180 210 240

Control

Alprazolam (1 mg/kg, SC)

50

40

30

20

10

0

“Chronic administration of the Triazolobenzodiazpine Alprazolam…, Skelton K; Nemeroff D.: J Neuroscience 2000; 20: 1240-1248

Epidemiology of Benzodiazepine Prescribing and Use

Marcella H. Sorg, Gerry Mugford

CANADÁ n: 250.000 En 100.000 visitas:

Alprazolam 34% Clonazepam 18%

BZ solas 23% En combninación 77 %

Con alcohol 28%

0

10

20

30

40

50

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+

Muj…

ESPAÑA Utilización de ansiolíticos

e hipnóticos en el Sistema de Salud de

España

0

10

20

30

40

50

0-9 10-19

20-29

30-39

40-49

50-59

60-69

70-79

80+

Mujeres Hombres

años

%

“Are Benzodiazepines still the medicaction of choice for …”, Bruce y col. 2003; 160: 1432-1438

IRSS BZ IRSS + BZ

TENDENCIAS DE TRATAMIENTO EN LA ANSIEDAD

(Harvard/Brown Anxiety Research Proyect, 1989-2001)

60

50

40

30

20

10

0

1º semana

5 años

10 años

% d

e p

acie

nte

s

443 pacientes

Ej. Test de memoria audioverbal de André Rey (RAVLT), luego de 10 años de BZ

Se le lee al paciente una lista de 12 palabras desconexas entre sí, 5 veces, y se le pide:

1. Recuerdo libre inmediato (a corto plazo)

2. Recuerdo libre diferido (después de 20 minutos)

3. Reconocimiento de las palabras (a los 20 minutos debe reconocer las palabras en una planilla mezcladas con otras).

Cazou. Europ J Cl Pharmacology 2011; 67: 1045-1052

Vieillissement, Santé, Travail (Envejecimineto, Salud, Trabajo)

-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 -0.8 -0.6 -0.4 0 0.2 0.4 0.6 -0.2

HOMBRES MUJERES

BZ USO OCASIONAL BZ USO PROLONGADO

2. Recuerdo libre diferido verbal

3. Reconocimiento verbal

WAISS Subtest de digito-

simbolo

STENBERG: Test de atención

selectiva

PRUEBAS COGNITIVAS DESPUÉS DE 10 AÑOS DEL USO DE BENZODIAZEPINAS

Cazou. Europ J Cl Pharmacology 2011; 67: 1045-1052

RAVLT 1. Recuerdo libre inmediato verbal

Ej.: paciente depresivo con tr. en la memoria (Test de memoria audioverbal de André Rey, RAVLT)

0 Tiempo (hs)

% d

el d

ecre

men

to d

el t

est

viso

-mo

tor

10 20 30 40 50

100

80

60

40

20

0

-20

100

10 mg

2 mg

“Pharmacoki netics and Psychomotor Performance Wright et. al. 1997; 37:321 COGNICIÓN Y BZ SEGÚN LAS DOSIS

ALPRAZOLAM VS. PLACEBO (n: 25)

4 mg

8 mg

Placebo

Trends in Pharmacological Sciences November 2012, Vol. 33, No. 11 Review

Anxioselective anxiolytics: on a quest for the

Holy Grail

Feature Review

Phil Skolnick Division of Pharmacotherapies and Medical Consequences of Drug Abuse, National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health, 6001 Executive Boulevard, Suite 4123, Bethesda, MD 20892, USA

RECURRENCIA DE TRASTORNOS DE ANSIEDAD (n: 711, incluye a recuperados de su inicio y

a la comorbilidad de depresión)

Pro

bab

ilid

ad d

e re

curr

enci

a

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 2 4 6 8 1 3 5 7 10 12 9 11

Años Recuperación: sin síntomas molestos 8 semanas consecutivas

Recurrencia: síntomas 6 meses después de la recuperación

Dep. Mayor (n: 110)

12 años después

Pánico c/agor (n: 142)

TAG (n: 79)

Pánico (n: 49)

Ansiedad social (n: 49)

“Influence of psychiatric Comorbidity on recovery…”, Bruce y col. American J Psych 2005; 162: 1179-1187

Conclusiones TRATAMIENTO CON BZ

2 El uso combinado de BZ + Ad previene la aparición de los efectos ansiogénicos de los IRSS y disminuye los abandonos del tratamiento.

1 Los estudios del N° de prescripciones y de metanálisis han demostrado que las BZ siguen siendo fármacos de eficacia y utilidad en el tratamiento de los tr. de ansiedad.

4 En adultos mayores se debe vigilar la ingesta de alcohol, la presencia de trastornos cognitivos leves de la edad, dado el efecto potenciador amnésico de las BZ (en especial las de acción corta, en el sexo femenino).

El tratamiento en el largo plazo no ocasiona necesidad de aumento de dosis (efecto no-adictivo).

3