benzodiazépines et hypnoques - ch-rouffach.fr · midazolam (hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en...
TRANSCRIPT
![Page 1: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/1.jpg)
Benzodiazépines et Hypno0ques
DrLucStaner
![Page 2: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/2.jpg)
Benzodiazépines ?
• Uncyclebenzène+uncyclediazépine• Aussiappelés:
• Tranquillisantsmineurs• Anxioly?ques
• Historique:• 1955:Sternbach(Hoffmann-LaRoche)->Librium®(Chlordiazepoxide)• 1960:Valium®(Diazepam)• 70s:médicamentslesplusprescritsaumonde• 80s:risquededépendanceclairementiden?fié• 90s:an?dépresseurspourtroublesanxieuxet«Z-drugs»commehypno?que
• Moded’ac?on:poten?a?ondelaneurotransmissionGABA• Effets:Séda?on,Anxiolyse,Myorelaxa?on,Amnésie,Seuilépilep?querehaussé
![Page 3: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/3.jpg)
Benzène + Diazépine
![Page 4: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/4.jpg)
DCI Tmax(h) T½(h) 10mgDZP= Métabolites Indica?onANSM(autresu?lisa?ons)
Alprazolam(Xanax®) 1-2 10-20 0,5-1mg non Anxioly?que
Bromazepam(Lexomil®) 1-3 20-40 6mg oui Anxioly?que
Clobazam(Urbanyl®) 1-3 36-82 - oui Anxioly?que(an?convulsivant)
Clorazepate(Tranxene®) 1 32-152 20mg Nordazepam Anxioly?que
Clonazepam(Rivotril®) 1-4 20-50 0,25-0,5mg non An?convulsivant(mvtspériodiques,TCSP)
Clo?azepam(Veratran®) 1-3 6-18 - non Anxioly?que
Diazepam(Valium®) 1-1,5 36-200 10mg Nordazepam Anxioly?que(an?convulsivant,myorelaxant)
Estazolam(Nuctalon®) 1-1,5 10-31 - non Hypno?que
Loflazépated’éthyle(Victan®) 2,5-3 73-119 - non Anxioly?que
Loprazolam(Havlane®) 0,5-4 9-20 1,5mg non Hypno?que
Lorazepam(Temesta®) 2-4 9,5-20 1mg non Anxioly?que(hypno?que)
Lormetazepam(Noctamide®) 0,5-2 10 1mg non Hypno?que
Midazolam(Hypnovel®) 0,5-1 1,5-2,5 4mg(enIV) non An?convulsivant,Séda?onvigile,Anesthésie
Nitrazepam(Mogadon®) 0,5-3 17-48 10mg non Hypno?que
Nordazepam(Nordaz®) - 30-150 - Oxazepam Anxioly?que
Oxazepam(Seresta®) 3-4 4-11 15mg non Anxioly?que
Prazepam(Lysanxia®) 2-6 36-200 15mg Nordazepam Anxioly?que
Temazepam(Normison®) 0,5-3 4-10 20mg non Hypno?que
![Page 5: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/5.jpg)
DCI Tmax(h) T½(h) 10mgDZP= Métabolites Indica?onANSM(autresu?lisa?ons)
Midazolam(Hypnovel®) 0,5-1 1,5-2,5 4mg(enIV) non An?convulsivant,Séda?onvigile,Anesthésie
Lormetazepam(Noctamide®) 0,5-2 10 1mg non Hypno?que
Nitrazepam(Mogadon®) 0,5-3 17-48 10mg non Hypno?que
Temazepam(Normison®) 0,5-3 4-10 20mg non Hypno?que
Loprazolam(Havlane®) 0,5-4 9-20 1,5mg non Hypno?que
Clorazepate(Tranxene®) 1 32-152 20mg Nordazepam Anxioly?que
Diazepam(Valium®) 1-1,5 36-200 10mg Nordazepam Anxioly?que(an?convulsivant,myorelaxant)
Estazolam(Nuctalon®) 1-1,5 10-31 - non Hypno?que
Alprazolam(Xanax®) 1-2 10-20 0,5-1mg non Anxioly?que
Nordazepam(Nordaz®) 1-2 30-150 - Oxazepam Anxioly?que
Bromazepam(Lexomil®) 1-3 20-40 6mg oui Anxioly?que
Clobazam(Urbanyl®) 1-3 36-82 - oui Anxioly?que(an?convulsivant)
Clo?azepam(Veratran®) 1-3 6-18 - non Anxioly?que
Clonazepam(Rivotril®) 1-4 20-50 0,25-0,5mg non An?convulsivant(mvtspériodiques,TCSP)
Lorazepam(Temesta®) 2-4 9,5-20 1mg non Anxioly?que(hypno?que)
Loflazépated’éthyle(Victan®) 2,5-3 73-119 - non Anxioly?que
Prazepam(Lysanxia®) 2-6 36-200 15mg Nordazepam Anxioly?que
Oxazepam(Seresta®) 3-4 4-11 15mg non Anxioly?que
![Page 6: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/6.jpg)
DCI Tmax(h) T½(h) 10mgDZP= Métabolites Indica?onANSM(autresu?lisa?ons)
Midazolam(Hypnovel®) 0,5-1 1,5-2,5 4mg(enIV) non An?convulsivant,Séda?onvigile,Anesthésie
Temazepam(Normison®) 0,5-3 4-10 20mg non Hypno?que
Oxazepam(Seresta®) 3-4 4-11 15mg non Anxioly?que
Clo?azepam(Veratran®) 1-3 6-18 - non Anxioly?que
Lormetazepam(Noctamide®) 0,5-2 10 1mg non Hypno?que
Loprazolam(Havlane®) 0,5-4 9-20 1,5mg non Hypno?que
Lorazepam(Temesta®) 2-4 9,5-20 1mg non Anxioly?que(hypno?que)
Alprazolam(Xanax®) 1-2 10-20 0,5-1mg non Anxioly?que
Estazolam(Nuctalon®) 1-1,5 10-31 - non Hypno?que
Nitrazepam(Mogadon®) 0,5-3 17-48 10mg non Hypno?que
Bromazepam(Lexomil®) 1-3 20-40 6mg oui Anxioly?que
Clonazepam(Rivotril®) 1-4 20-50 0,25-0,5mg non An?convulsivant(mvtspériodiques,TCSP)
Clobazam(Urbanyl®) 1-3 36-82 - oui Anxioly?que(an?convulsivant)
Loflazépated’éthyle(Victan®) 2,5-3 73-119 - non Anxioly?que
Nordazepam(Nordaz®) 1-2 30-150 - Oxazepam Anxioly?que
Clorazepate(Tranxene®) 1 32-152 20mg Nordazepam Anxioly?que
Diazepam(Valium®) 1-1,5 36-200 10mg Nordazepam Anxioly?que(an?convulsivant,myorelaxant)
Prazepam(Lysanxia®) 2-6 36-200 15mg Nordazepam Anxioly?que
![Page 7: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/7.jpg)
![Page 8: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/8.jpg)
Transmission GABAergique
• GABA:acidegammaaminobutyrique• 30%dessynapsesu?lisentleGABA• Neurotransmeheurinhibiteur(diminueleniveaud’excita?ondesneurones)• EffetduGABAviadesrécepteursGABAa(ionotrope)etGABAb(métabotrope)
![Page 9: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/9.jpg)
Le GABA est synthé0sé à par0r d’un acide aminé, le glutamate L’enzyme impliquée est la glutamine décarboxylase (GAD) Le GABA est ensuite stocké dans des vésicules synap0ques Le GABA est libéré dans la fente synap0que lors du poten0el d’ac0on
![Page 10: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/10.jpg)
Le GABA libéré dans la fente synap0que se fixe sur les récepteurs GABA du neurone post-synap0que Un transporteur du GABA capture l’excès de GABA libéré dans la fente synap0que
![Page 11: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/11.jpg)
Le récepteur GABAa se compose de 5 sous-unités qui forment un canal permePant l’entrée du chlore dans le neurone Le récepteur GABAa comporte en plus du site de fixa0on du GABA d’autres sites de fixa0on dont celui des benzodiazépines
![Page 12: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/12.jpg)
Le vrai visage du récepteur GABAa
![Page 13: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/13.jpg)
Benzodiazépine = modulateur GABAa
![Page 14: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/14.jpg)
Résultats de la modula0on GABAa par les BZD
Effetscliniques
• Anxiolyse• Séda?on• Effetan?convulsivant• Myorelaxa?on• Effetamnésiant
Indica?onsthérapeu?ques
• Troublesanxieux(TP-TAG),anxiétéaigue• Insomnie,séda?onpréopératoire• Epilepsie• Sevragealcool• Contracturemusculaire• Agita?on(+an?psycho?que)• Certainesparasomnies
![Page 15: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/15.jpg)
Benzodiazépines : mode d’administra0on
Administra?onorale• Formessolides:tous• Formesliquides• Diazepam(Valium®)• Prazepam(Lysanxia®)
Administra?onparentérale• IMouIVlent
• Clonazepam(Rivotril®)• Clorazepate(Tranxene®)• Diazepam(Valium®)• Midazolam(Hypnovel®)
![Page 16: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/16.jpg)
Effets secondaires
• Liésàlaséda?on:diminu?onduniveaud’éveil,troubledelaconcentra?on,somnolence,endormissementauvolant• Liésàlamyorelaxa?on:faiblessemusculaire,incoordina?onmotrice,chute• Liésàl’effetamnésiant:troublescogni?fs(interfèreavecl’acquisi?onetlaconsolida?ondenouvellestracesmnésiques)• Effetdépressogèneenu?lisa?onprolongée• Réac?onparadoxale(1%):effetpro-convulsivantchezl’épilep?que,agression,violence,impulsivité,irritabilité,comportementsuicidaire• Enu?lisa?onprolongée,aggrava?ondessymptômesauparavantsouscontrôlecommel’anxiétéoul’insomnie• Problèmedetolérance,dedépendanceetdesevrage• Associa?onscontroverséesavecladémenced’Alzheimer,lesinfec?onsrespiratoires,lecanceretlapancréa?te
![Page 17: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/17.jpg)
Contre-indica0on et précau0on d’emploi
• Risquededépressionrespiratoire:• CIabsoluedansl’insuffisancerespiratoireavérée• CIrela?vedanslamyasthénie,leBPCOsansinsuffisancerespiratoire,lesapnéesdusommeil,labronchitechronique,l’insuffisancehépa?que
• Augmenta?ondurisquederéac?onparadoxalechezlespa?entsprésentantdestroublesdelapersonnalitétypeborderlineouunretardmental• Risquemajora?onidéa?onsuicidairedansladépression• Augmenta?ondurisqued’overdosefatalechezlespa?entsprésentantdesantécédentsd’abusd’alcool,d’opiacésoudebarbituriques• U?lisa?oncontroverséechezlafemmeenceinte(fentepala?ne?)etlesujetâgé(pourlesu?lisa?onsprolongées,lerapportbénéfice/risquedevientinsuffisant)
![Page 18: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/18.jpg)
Interac0ons médicamenteuses
• Interac?onspharmacociné?quesviacytochromeP450• Inducteur(diminueeffet):millepertuis,rifampicine,carbamazepine(Tegretol®),phenytoine(Dilan?n®)• Inhibiteur(augmenteeffet):contracep?fs,certainsan?bio?ques,an?dépresseurs,an?fongiques• BenzodiazépinesnonmétaboliséesparleP450:lorazepam(Temesta®)+oxazepam(Seresta®)
• Interac?onspharmacodynamiques• viarécepteurGABAa:effetaddi?fdesBZD,del’alcooletdesbarbituriques• autres:poten?el’effetdetouslesdépresseursrespiratoires(dontopiacés)
![Page 19: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/19.jpg)
Décès par surdosage (U.S.)
![Page 20: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/20.jpg)
Décès par surdosage (U.S.)
![Page 21: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/21.jpg)
Surdosage
• UK:BZDresponsablede3,8%desdécèsprovoquéparl’inges?ond’unseulpsychotrope• Toxicitéaugmentéesipriseconcomitantealcool,opiacés,ouan?dépresseurs• Personneâgéeplussensible• Signescliniques:somnolence,difficultéd’élocu?on,nystagmus,ataxie,hypotension,coma,dépressionrespiratoire,arrêtcardiorespiratoire• An?dote(antagonistedesrécepteursauxbenzodiazépine)=flumazemil(Annexate®):ahen?onàlare-séda?onetauxrisquesdecrisesconvulsivesetd’arythmiecardiaque
![Page 22: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/22.jpg)
Tolérance – Dépendance - Sevrage
• Tolérance:desprocessusneuroadapta?fs(down-regula?onGABAa)entraînentunediminun?ondel’efficacitédelaBDZ;pourobtenirlemêmeeffet,ilfautaugmenterladose• Dépendance:malgréladiminu?ondesGABAa,l’effetinhibiteurduGABApersistegrâceàlapoten?a?ondelaBDZ.Sil’ontentedediminuerladosedeBDZ,l’inhibi?onGABAdevientinsuffisanteetlessymptômesréapparaissent.• Sevrage:unarrêtbrutaldelaBDZdémasquel’insuffisancedel’inhibi?onGABA(carplusassezdeGABAa);apparaissentalorsdessymptômesd’hyperexitabiliténeuronale(dontconvulsion)
![Page 23: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/23.jpg)
Sevrage
• Symptômeslesplusfréquents:insomnie,problemesgastro-intes?naux,tremblement,agita?on,anxiété,crampesmusculaires,irritabilité,suda?on• Traitement:diminu?onprogressivedeladosedebenzodiazépine(en1à2semainesenmilieuhospitalier;peutprendreplusd’uneannéeenambulatoire)• Difficultédusevragefonc?ondeladoseu?lisée,deladuréedelapriseetdutypedebenzodiazépine(plusdifficilesidemi-viecourte)• U?lisa?onfréquentedudiazepam(Valium®)ouduprazepam(Lysanxia®)sousformeliquide(longuedemi-vieetpossibilitédemieuxgérerladiminu?ondeladose)
![Page 24: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/24.jpg)
Sommeil«normal»
• Durée:6à9heures/jour– <6heures:pe?tdormeur(ouinsomnie!)– >9heures:grosdormeur(ouhypersomnie!)
• Architecturedusommeil«normal»:– Sommeilnon-paradoxal
• Stade1(N1)+Stade2(N2):sommeilléger• Stades3+4(N3):sommeilprofond(«àondeslentes»)
– Sommeilparadoxal
![Page 25: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/25.jpg)
Lesommeildébuteparenviron80minutesdesommeilnon-paradoxal(stades1à4)suivide10minutesdesommeilparadoxal
Aucoursdelanuit,3à6cyclesde90minutesdesommeilainsiconstituésesuccèdent
Laquantitédesommeilnon-paradoxaldiminueauprofitdusommeilparadoxalaucoursdescyclessuccessifs
Architecturedusommeil
![Page 26: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/26.jpg)
Saper et al., Nature 2005
Groupe de neurones favorisant le sommeil
Groupes de neurones favorisant l’éveil
![Page 27: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/27.jpg)
Mécanismesderégulationdusommeil
Eveil
Sommeil
Facteurshoméostatiques
«besoindesommeil»
Facteursenvironnementaux
Facteurscircadiens
«chronotype»
Age
Demandessociétales
Lumière
![Page 28: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/28.jpg)
Insomnie Insomnie«primaire»• Insomniepsychophysiologique• Insomnieparadoxale• Mauvaisehygiènedesommeil
Insomnie«secondaire»• Àunautretroubledusommeil• Àunepathologiepsychiatrique• Àunepathologiesoma?que• Àl’usagedemédicamentsoudesubstances
Critère1:troubleini?a?onet/oumain?endusommeilCritère2:conséquencesdiurnesCritère3:aumoinstroisfoisparsemaineCritère4:pendantaumoinstroismois
![Page 29: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/29.jpg)
L’insomnieenchiffre
• Critères«objec?fs»pourdéfinirl’insomnie*– Latenceendormissement>30min– Tempséveilintra-sommeil>30min– Eveilterminal>30minavantl’heurehabituelleduréveil
– Tempstotaldesommeil<6h30min
• Prévalencedusymptômeinsomnie:+/-33%
• Prévalencedudiagnos?c:6à10%(=troubledusommeilleplusfréquent).
• Sex-ra?o:1hommepour1.5femme.
• Comorbiditéavecuntroublemental:40-50%
*Misenévidencedansuneoudeuxnuits(consécu?ves)de8hdepolysomnographieprécédéesd’unenuitd’habitua?on
![Page 30: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/30.jpg)
Insomniecomorbideàuntroublemental
• L’insomnierequiertundiagnos?caddi?onnelautroublementalsielleestsuffisammentsévèrepourjus?fier,àelleseule,unepriseencharge.
• Undiagnos?cd’insomnienes’appliquepassiletraitementefficacedelapathologiepsychiatriquerésoutlessymptômesd’insomnie.
• Comorbiditéslesplusfréquentes:– Troublesdépressifs– Troublesanxieux– Troublesbipolaires– Troublesdel’usagedesubstancesoudemédicaments(donthypno?ques!)
– Troublespsycho?ques
![Page 31: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/32.jpg)
Insomnie:quiddelaPSG?
1°Suspiciond’unautretroubledusommeil2°Chronicité–Résistanceautraitement3°Persistancedel’insomniemalgrérésolu?ondutroublepsychiatrique
![Page 33: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/33.jpg)
1°Lesmonoamines(5HT-NA)inhibentlesommeilparadoxal2°Undéficitmonoaminergiqueestprésentdanscertainesdépressions3°Laplupartdesan?dépresseursfavorisentlatransmissionmonoaminergiqueetinhibentlesommeilparadoxal
![Page 34: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/34.jpg)
Insomnie:Stratégiesthérapeu?ques
• Traitementsmédicamenteux:– Hypno?quesnon-BDZ:zolpidem,zopiclone– Hypno?quesBDZ:nitrazepam,lormetazepam,temazepam,loprazolam,
estazolam– AutresBDZ:bromazepam,lorazepam,prazepam,oxazepam– An?histaminiques:doxylamine,alimemazine,prometazine– Melatonine:effetchronobio?que;hypno?queefficacesidéficit
endogène(>65ans)– An?dépresseursséda?fs:amitriptyline,doxepine,trimipramine,
mianserine,mirtazapine,agoméla?ne• Traitementsnon-médicamenteux:
– Règlesd’hygièneveille-sommeil– Thérapiecogni?veetcomportementale– Sophrologie-Relaxa?on– Restric?ondutempspasséaulit– Psychothérapie
![Page 35: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/35.jpg)
Caractéris0ques pharmacodynamiques et pharmacociné0ques des hypno0ques ayant obtenu une AMM dans le traitement de l'insomnie
Nom Mécanismed’ac?on PosologieAMM1 tmax t1/2
Alimémazine(Théralène5mg,0.05et4gr/100ml) An?histaminiqueH1 5-20mg(0.25-0.5mg/kg) 1.5-3.5h 5-8h
Doxylamine(Donormyl15mg) An?histaminiqueH1 7.5-30mg 2h 10h
Estazolam(Nuctalon2mg) ModulateurGABAa 1-2mg 2h 10-24h
Hydroxyzine(Atarax0.2gr/100ml) An?histaminiqueH1 1mg/kg2 2h 4-29h3
Lormetazepam(Noctamide1et2mg) ModulateurGABAa 1-2mg 1-3h 10-15h
Loprazolam(Havlane1mg) ModulateurGABAa 0.5-1mg 1-2h 8-12h
Mélatonineretard(Circadin2mg) AgonisteMT1/MT2 2mg 3h 3.5-4h
Nitrazepam(Mogadon5mg) ModulateurGABAa 2.5-5mg 2h 25-35h
Promethazine(Phenergan25mg) An?histaminiqueH1 25-50mg 1.5-3h 10-15h
Temazepam(Normison10et20mg) ModulateurGABAa 10-20mg 0.8-2h 10-15h
Zolpidem(S?lnox10mg) Modulateurα1GABAa 5-10mg 0.5-1h 2-4h
Zopiclone(Imovane3.75et7.5mg) Modulateurα1GABAa 3.75-7,5mg 1.5-2h 4-6h
1Encasd'AMM,lesposologiesenfantsontindiquéesenmg/kg/j;2pasd'AMMchezl'adulte;3varieenfonc?ondel'âge(4hà1an,11hà14ansentre13et20hchezl'adulte,29hchezlesujetâgé)
![Page 36: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/36.jpg)
Modulateurs GABAa
Sous type % BDZ Z Activité
α1 β2 γ2 60 +++ +++ Sédation, Amnésie Anticonvulsivant
α2 β3 γ2 15-20 +++ + Anxiolyse
α3 βn γ2 10-15 +++ + Myorelaxation
Les BDZ potentient la transmission GABAa via un site de reconnaissance aux BDZ située sur le GABRA
Les hypnotiques Z se fixent plus spécifiquement sur le sous-type α1β2γ2 du GABRA
![Page 37: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/37.jpg)
Hypno0ques GABAergiques
• Benzodiazépineversusmodulateurα1GABRA(ZolpidemetZopiclone):• Pasd’avantagesp/rauxBDZpourcequiconcernel’amnésieetladépendance.• Avantagepharmacociné?quesurtoutpourlezolpidem
• Efficacité:• PSG:effetmodeste(réduc?ond’unedizainedeminutesdelalatenced’endormissementetaugmenta?ond’environuneheuredutempstotaldesommeil
• Effetsubjec?fplusmarqué• Effetssecondaires:
• altéra?onscogni?ves• induc?ondecomportementcomplexependantlesommeil• effetsrésiduelslema?n• risqueaccrudechutechezlapersonneâgée• dépendanceencasd’u?lisa?onprolongée
• AvisHAS:SMRfaible->duréemaximaledeprescrip?on4semaine(15jpourzolpidem)
![Page 38: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/38.jpg)
Psychopharmacologie du Sommeil
! Pharmacologie de l’insomnie ! Favoriser le sommeil : molécules
GABAergiques ! Inhiber l’éveil : Antagonistes H1 et Ox ! Modifier le timing : agonistes de la
mélatonine
![Page 39: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/39.jpg)
Hypno0ques an0histaminergiques
• Peudedonnéesvalidentl'u?lisa?ond'an?histaminiquedansl'insomnie!• MaisAMMpourtroisd'entreeux(prométhazine,alimemazineethydroxyzine)etunquatrièmeestenventelibreavecceheindica?on(doxylamine).Alimémazineethydroxyzinesontlesseulshypno?quesayantobtenuuneAMMdansl'insomniedel'enfantdeplusde3ans
• AntagonistesH1nonspécifiques!Aussiantagonistecholinergique(cons?pa?on,réten?onurinaire,troubledel'accommoda?on)dopaminergique(symptômesextra-pyramidaux)etadrénergique(hypotension)=>moinsbonnetolérance
• Longt1/2=>effetsrésiduelslema?n• Risquesd’allongementduQTc• Avantage:neprésententpaslesrisquesdepharmacodépendancedesmodulateursGABAa• AvisHAS:SMRfaible
• hypno?quesdedeuxièmeinten?on• àprescrireavecprécau?ondansl'insomniedusujetâgé• Prescrip?onlimitéeà4semaines
![Page 40: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/40.jpg)
Autres psychotropes u0lisés comme hypno0ques • Prescrip?onhorsAMM!• Induc?ondusommeilparunmécanismeGABAergique:touteslesbenzodiazépinesetcertainsan?épilep?ques(gabapen?ne,?agabine,prégabaline)
• Inhibi?ond’unoudeplusieurssystèmesd'éveil:certainsan?dépresseursetlaplupartdesan?psycho?ques.• An?dépresseursàpoten?alitéséda?ve:tri-ettétracyliques(amitriptyline,doxépine,miansérine,mirtazapine,
trimipramine)prescritsàfaibledose(5-25%d'unedoseefficacedansladépression).• An?psycho?ques:
• cyamémazineetloxapinesontu?lisésàfaibledosecommehypno?quesurunebasetotalementempirique.• an?psycho?quesatypiques:effetsmieuxdocumentésetplusieursétudesontmontréquecesmolécules,etpar?culièrementla
qué?apinesontfréquemmentprescritesàfaibledosedansl’insomnie
• Indica?onsiinsomnieestcomorbided'untroublepsychiatriqueouneurologique• Prescrip?onmoinsjus?fiéesiinsomnienoncomorbide:
• manqueouabsencedepreuvesd'efficacitédanscetyped'insomnie• t1/2et/outmaxnonappropriéaveceffetretardéetrisquedesomnolencediurne• risquededépendancepourlesGABAergiques• risqued’augmenta?onduQTceteffetssecondairessemblablesàceuxdécritspourleshypno?quesan?histaminiquespour
lesan?psycho?quesetlesan?dépresseurs
![Page 41: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/41.jpg)
Silenor ® : Doxépine (3 et 6 mg)
➲ Effet anti-H1 exclusif si dose < 25 mg
➲ Indication : trouble du maintien du sommeil
➲ Bien toléré à cette dose, pas d’effets résiduels
➲ Hypnotique ne figurant pas sur liste CSA
➲ Doxépine = Quitaxon ® , Cp sécable 10 mg
![Page 42: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/42.jpg)
Antagonistes de l’orexine
1. Système limbique (stimuli émotionnel)
2. Horloge biologique (rythmes circadiens)
3. Signaux métaboliques (satiété/faim)
1 2
3
![Page 43: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/43.jpg)
Survorexant (Belsomra ®) ➲ Approbation FDA en 2014 (5,10,15 & 20 mg) ➲ Améliore continuité du sommeil (dose/dep) en augmentant principalement le
SP ➲ N’altère pas l’analyse spectrale du NREM et du REM ➲ Pas de potentiel addictif constaté, ni d’effets posturaux ou neurovégétatifs ➲ Somnolence, céphalées et cauchemars (ts dose/dep) ➲ Peut provoquer paralysies du sommeil (40 mg), hallucinations hypnagogiques,
somnolence diurne et idéation suicidaire (80 mg) ➲ Cataplexie ?
![Page 44: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/44.jpg)
Psychopharmacologie du Sommeil
! Pharmacologie de l’insomnie ! Favoriser le sommeil : molécules
GABAergiques ! Inhiber l’éveil : Antagonistes H1 et Ox ! Modifier le timing : agonistes de la
mélatonine
![Page 45: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/45.jpg)
Melatonin receptor agonists
Melatonin-PR Ramelteon Agomelatine
Tamiselteon TIK-301
![Page 46: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/46.jpg)
Hypno0ques mélatoninergiques
• Effethypno?que:fonc?ondelaproduc?onendogènedemélatonineetdut1/2duproduit• Mélatonine:t1/2+/-45min=>MélatonineLP(Circadin®)commehypno?que• Circadin®:seultraitementmélatoninergiqueayantobtenuuneAMMpourletraitementdel’insomnie(àpar?rde55ans)• HAS:SMRfaibleessen?ellementpourdesraisonsd’efficacitémodesteplutôtquedesécuritéd’u?lisa?on(pasd’effetsrésiduelsniderisquededépendance)• Effetchronobio?que:aumoins15jdetraitement,priseàheurefixed’unemélatonineàac?onimmédiate• Mélatonine(<2mg)àac?onimmédiateenventelibreenpharmacie,parfoiscombinéeàd'autressubstances(Novanuit®,Valdispert®);mélatonine>2mgenprescrip?onmagistrale=ordonnance• Avecousansordonnance,pasderemboursementpourlamélatonine
![Page 47: Benzodiazépines et Hypnoques - ch-rouffach.fr · Midazolam (Hypnovel ®) 0,5-1 1,5-2,5 4 mg (en IV) non An?convulsivant, Sédaon vigile, Anesthésie Nitrazepam (Mogadon ®) 0,5-3](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013117/5d1b4feb88c993283c8cd81c/html5/thumbnails/47.jpg)