151207_LL

Beviljade Projekt 2015

Populärvetenskaplig beskrivning

Projekt DIA2015-007, Marc Pilon, Göteborgs Universitet Projekttitel Klarläggning av adiponektin-receptorer molekylära effekter genom studier i C.elegans Projektsammanfattning Fetma ökar på ett alarmerande sätt över hela världen med konsekvensen att typ 2 diabetes också ökar i ungefär samma takt. Människans kropp utsöndrar hormoner som reglerar aptit och hur fett lagras som energi. Ett av de viktigaste hormonerna produceras av fettvävnad och kallas för ”adiponektin”. När energi som lagras i fett förbränns, producerar fettcellerna adiponektin som då beger sig till hjärnan där det reglerar aptiten, samt till levern och muskelceller där det stimulerar förbränning av lagrad energi i dessa vävnader. En systemisk effekt av adiponektin är att insulin sensitiviteten ökar i de flesta organ som studeras. Eftersom adiponektin spelar en så pass viktig roll i fettmetabolism studeras det idag mycket intensivt. Dock är själva mekanismen för hur det fungerar ännu okänd, exakt hur signalerar adiponektin till cellerna och påverkar dem att öka förbränningen och insulin sensitiviteten? Nematoden C.elegans har liksom människan receptorer för adiponektin och genom att studera dessa i masken hoppas vi kunna upptäcka exakt hur adiponektin fungerar på en molekylär nivå och även identifiera små molekyler som kan påverka adiponektinets signalering.

Projekt DIA2015-008, Agneta Holmäng, Göteborgs Universitet Projekttitel Identifiering av nya biomarkörer/riskfaktorer och mekanismer för utveckling av graviditetsdiabetes och typ 2 diabetes efter graviditet. Projektsammanfattning Allt fler gravida kvinnor uppvisar övervikt och fetma (ca 38 % i Sverige), vilket innebär en ökad risk att utveckla graviditetsdiabetes (GDM). Förekomsten av GDM i Sverige (1.7%) har rapporterats vara 0.8-4.3% där variationen förklaras av stora skillnader beträffande lokala kriterier för screening och diagnostik. Kvinnor med GDM har även en ökad förekomst av typ 2 diabetes (T2D) inom 5-år (30%) efter sin förlossning. Båda sjukdomarna kännetecknas av nedsatt vävnadskänslighet för och defekter i frisättning och produktion av insulin. Det finns en nära koppling mellan arvsanlagen för de båda sjukdomarna men samtidigt finns det också individuella skillnader i risken att insjukna. Vår hypotes är att detta kan förklaras av yttre påverkan ex.vis. fetma, fettets fördelning och fettcellernas egenskaper som i sin tur ger upphov till förändringar i metabolism av fett, socker och protein som leder till insulin resistens och inflammation. Detta påverkar det epigenetiska mönstret som i sin tur förändrar genuttrycket (aktiverar eller tystar) och på så vis fungerar som en länk mellan arvet och miljön. Vårt mål är

151207_LL

att kartlägga dessa mönster genom att undersöka (insulin produktion och -känslighet, blodprover, kroppssammansättning, fettvävsprov) kvinnor (542 st) som haft GDM för 5-års sedan samt de som nyinsjuknar (130/år) i GDM i Gbg och följa dessa framåt i tiden. Resultaten hoppas vi kan användas för ökad kunskap och identifiering av okända biomarkörer/riskfaktorer för att utveckla GDM/T2D.

Projekt DIA2015-012, Charlotte Ling, Lunds Universitet Projekttitel Betydelsen av epigenetik vid uppkomst, utveckling och behandling av typ 2 diabetes Projektsammanfattning Antalet personer med typ 2 diabetes (T2D) ökar snabbt på grund av att vi lever längre, rör på oss mindre och äter mer onyttig mat. Fysisk aktivitet och hälsosam diet minskar risken för T2D hos personer med hög sjukdomsrisk. Eftersom det går att förebygga T2D så är behovet av att identifiera personer med hög sjukdomsrisk stort. Vårt mål är därför att identifiera markörer som kan förutspå risken för T2D. Metformin är den vanligaste medicinen för behandling av T2D. Men alla som behandlas med metformin svarar inte på medicinen och deras blodsocker förblir högt. Det ökar risken för hjärt-kärlsjukdom. För att ge optimal behandling är det viktigt att identifiera markörer som förutspår om diabetiker kommer svara på behandling eller ej. Arv och miljö påverkar uppkomsten av T2D. I detta samspel finner vi epigenetik, en form av minne som finns i alla kroppens celler och som knyter samman cellens historia med dess framtida öde. Vår kunskap om epigenetikens inverkan på T2D är ännu begränsad, men den kan ha stor betydelse då den kopplar samman hur arvsmassan påverkas av miljöfaktorer. Målsättningen med projektet är att studera betydelsen av epigenetik vid uppkomst, utveckling och behandling av T2D. Vi planerar att: 1. Utveckla blodbaserade epigenetiska markörer som förutspår T2D. 2. Utveckla blodbaserade epigenetiska markörer som förutspår diabetikers respons på läkemedelsbehandling. 3. Validera våra resultat och verifiera att det går att använda epigenetiska markörer inom sjukvården.

Projekt DIA2015-015, Anna Blom, Lunds Universitet Projekttitel Rollen av komplementkomponenter i pankreatiska öar Projektsammanfattning Detta projekt strävar att förstå mekanismer bakom vårt helt oväntade fynd att en del av vårt försvarsystem mot infektioner finns inuti pankreatiska betaceller och påverkar deras viktigaste funktioner. Detta kan även ge en djupare förståelse av underliggande mekanismer för en av våra vanligaste svåra folksjukdomar, typ 2 diabetes. Vi utsätts ständigt för sjukdomsframkallande mikroorganismer. Men tack vare bl.a. ett medfött försvar leder det inte alltid till infektion. En del av detta försvar går under namnet komplementsystemet, och denna del omfattar ett 40-tal proteiner som finns t ex i stora mängder i blodet där de försvarar

151207_LL

kroppen mot attacker från exempelvis virus och bakterier. Det nyskapande i vårt projekt rör kopplingen mellan komplementsystemet och pankreatiska betaceller samt diabetes. En unik aspekt är vi kartlägger komplementsystem utanför blodet, inuti celler i kroppens organ med mål att finna dess intracellulära funktioner. Vi kommer att undersöka sådana nya komplementfunktioner i betaceller vars viktigaste funktion är att producera insulin för att hålla blodsockret på en jämn nivå efter måltid. Denna process är störd vid typ 2 diabetes. Vi hoppas att förstå bättre hur grundläggande mekanismer i betaceller påverkas av komplementproteiner vilket i längden kan ha praktiska kliniska tillämpningar.

Projekt DIA2015-016, Nils Wierup, Lunds Universitet Projekttitel Fetmaoperation kan leda till nya läkemedel mot åldersdiabetes. Projektsammanfattning Åldersdiabetes (T2D) är en folksjukdom utan botemedel. Det är vedertaget att T2D patienter som genomgår fetmaoperation, s.k. gastric bypass (GBP) tillfrisknar i 80% av fallen. Mekanismen bakom detta fenomen är hittills okänd, men våra och andras studier tyder på att GBP sänker blodsockret oberoende av både viktminskning och måltidsstorlek. Vi kommer att dra nytta av faktumet att GBP botar T2D för att hitta nya botande, behandlingsprinciper för sjukdomen. Vi genomför 4 studier av T2D patienter som genomgår GBP. Dessutom har vi skapat en experimentell modell för GBP på grisar. Genom analyser av DNA från 2000 GBP patienter hoppas vi få svar på hur våra gener påverkar utfallet av GBP med avseende på T2D. I en studie av vävnadsprover undersöks hur GBP påverkar regleringen av gener och om GBP leder till förändrad epigenetisk reglering.Vi kommer även att göra en direkt jämförelse av hur minskat energiintag och GBP skiljer sig åt med avseende på ämnesomsättning och hormonnivåer i blodet. Vi undersöker om GBP orsakar förändrad blodförsörjning till bukspottkörtel och lever, och om detta i sin tur leder till minskade blodsockernivåer. Faktumet att T2D patienter blir friska efter GBP gör att vi har en utmärkt modell för att hitta botemedel mot sjukdomen. Om vi kan hitta de faktorer som förändras efter operationen, kan vi i framtiden efterlikna dessa med nya läkemedel mot T2D.

Projekt DIA2015-017, Soffia Gudbjörnsdottir, Göteborgs Universitet Projekttitel Patientens perspektiv i Nationella Diabetesregistret Projektsammanfattning Det är viktigt att öka kunskapen om hur personer med diabetes upplever sin situation. Nationella Diabetesregistret (NDR) är ett viktigt verktyg för att se om diabetesvården gör ett bra jobb och för att veta vad diabetesvården behöver göra bättre. NDR behöver också bli bättre. Vi behöver också veta vad patienten tycker. NDR har därför utvecklat en ny enkät som kallas för ”Enkät till dig som har diabetes”. Enkäten har frågor om hur personer med diabetes mår och har det med sin diabetes. Det finns också frågor om vad man tycker om stödet från diabetesvården. För att testa om enkäten fungerar på ett bra sätt och för att kunna se hur personer med diabetes svarar på enkäten och om det finns grupper som kan behöva annorlunda eller mer hjälp från diabetesvården, så kommer enkäten att skickas till 5000

151207_LL

personer över hela landet under hösten 2015. Vi behöver också tillsammans med patienter och personal undersöka hur enkäten på bästa sätt ska kunna användas i vården.

Projekt DIA2015-022, Johnny Ludvigsson, Linköpings Universitet Projekttitel Nydanande sätt att försöka bevara kvarvarande insulinsekretion vid Typ 1 diabetes. Projektsammanfattning Trots daglig intensiv behandling leder T1D till både livshotande akuta komplikationer och på sikt invalidiserande skador. Om kvarvarande insulinsekretion kan bevaras blir sjukdomen mildare. Vi vill göra världens första immunintervention vid Typ 1 diabetes (T1D) där ett så k auto-antigen, som angrips av det egna immunförsvaret, kombineras med andra typer av immunmodulation, bl.a. den första studie där man behandlar T1D med att injicera auto-antigen direkt i lymfkörtel. GAD-vaccination gav lovande resultat i så k Fas II-studier och tecken på toleransutveckling i immunförsvaret. men Fas III studie gav otillräcklig effekt. I DIABGAD kombineras GAD med Vitamin D och Ibuprofen. 64 patienter deltar sen maj-2014. Nästa steg är att i en öppen studie (EDCR) med 20 patienter byta ut Ibuprofen mot Etanercept, ett läkemedel som används vid behandling av ex reumatiska sjukdomar. 6 patienter deltar. hittills inga problem. Både studierna görs vid 10 barnkliniker i Sverige. Uppföljning 30 månader DIAGNODE är ett pilotprojekt där vi vill studera säkerhet, effekt på immunförsvar och förmåga att bilda insulin hos 5 vuxna patienter med T1D (4 deltar). Vi sprutar 4 mikrog GAD-alum direkt i lymfkörtel Dag 30,60,90 + ger Vitamin D 2000 enh/dag Dag 0-90 Om resultaten faller väl ut kommer DIAGNODE att utvidgas med fler patienter. Betydelse: Skulle vi lyckas rädda viss kvarvarande insulinsekretion, så vore det ett stort framsteg till stor klinisk nytta för patienter och kanske ett steg mot bot.

Projekt DIA2015-027, Erik Gylfe, Uppsala Universitet Projekttitel Frisättningsmekanismer för de Langerhanska öhormonen. Projektsammanfattning Brist på blodsockersänkande insulin kännetecknar de flesta former av diabetes. Hyperglykemi är en viktig orsak till komplikationer som fotsår, njurskada och blindhet. Vid diabetes förvärras hyperglykemin av sockerhöjande glukagon och nya rön tyder på att diabetes inte skulle utvecklas utan glukagon. Glukagon frisätter glukos från levern vid låga blodsockerhalter. Även denna funktion är störd hos diabetiker, vilket bidrar till att sockret kan sjunka alltför mycket efter insulininjektion och i värsta fall orsaka dödsfall. Insulin och glukagon frisätts från de Langerhanska öarnas beta- och alfaceller. Där finns även deltaceller som frisätter somatostatin, en lokal hämmare av såväl insulin som glukagon. Glukos inducerar pulserande frisättningen av alla 3 hormonerna från humana öar och insulin och somatostatin pulserar i takt medan glukagon pulserar i mottakt. Resulterande variationer i insulin/glukagonkvot styr leverns lagring och produktion av glukos. Hos diabetiker minskar insulin- och glukagonvariationerna blir oberoende av varandra.

151207_LL

I den aktuella ansökan undersöks hur pulserande frisättning av insulin och glukagon uppkommer kopplas till varandra. Vi studerar om de signaler som leder till insulinpulserna delvis beror på hittills okända processer. Vi undersöker hur alfacellerna vid hypoglykemi själva reglerar sin glukagonfrisättning och vad som orsakar att de frisätter för mycket glukos vid hyperglykemi.

Projekt DIA2015-028, Jan Borén, Göteborgs Universitet Projekttitel Ectopic Lipid Accumulation in the Liver and Heart. Projektsammanfattning Den ökande globala fetmaepidemin är ett allvarligt hot mot både samtida och framtida hälsa. Just nu är detta mest ett problem i den rika västvärlden, men den snabbaste ökningen sker i utvecklingsländerna. De flesta känner även till att det är följdsjukdomarna till fetma, såsom typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom, som belastar sjukvården allt hårdare. Däremot är det få som vet att det inte är kroppsfettet i sig som är ett hälsohot, utan snarare när fett inlagras i vävnader som inte är tänkta att lagra fett, som lever och hjärta. Fettlever (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) är ett tillstånd som ofta uppstår vid överdrivet intag av fett. Det kännetecknas av sjuklig ansamling av lipider i levern, och förknippas med ett tillstånd som kallas dyslipidemi och är den viktigaste faktorn bakom utveckling av ateroskleros. NAFLD förekommer hos var fjärde vuxen i västvärlden, och hos nio av tio feta individer, vilket ger en antydan om problemets nästan ofattbara dimensioner. Man behöver inte vara fet för att lida av NAFLD, även om det är vanligast. Allt mer fokus riktas på fettansamling i hjärtat, då det finns belägg för att denna leder till ökad hjärtdöd, inte minst hos patienter med typ 2 diabetes. I detta projekt studerar vi hur fettansamling uppkommer i hjärta och lever, och dess komplikationer med målsättning att bättre förstå hur vi skall förebygga dessa sjukdomar.

Projekt DIA2015-029, Sergiu Catrina, Karolinska Institutet Projekttitel Kliniska och molekylära studier rörande disregleringen av svaret till hypoxi i uppkomsten av diabeteskomplikationer Projektsammanfattning Diabeteskomplikationer är ett enormt hälsoproblem och det är viktigt att identifiera de bakomliggande mekanismerna i syfte att utveckla bättre terapeutiska strategier. Dagens terapi som inriktar sig mot det höga blodsockret är tyvärr endast delvis effektiv och det finns därför ett stort behov att identifiera och adressera nya patogena mekanismer för att förbättra prognosen för diabeteskomplikationer. Vi har identifierat att hög socker nivå hämmar HIF som är en central mekanism för anpassing till låg syre koncentrationer (hypoxi) och det viset bidrar till utveckling av diabeteskomplikationer. Vi kommer att i detalj karakterisera dessa signalsystem för att kunna förebygga komplikationsutveckling. Mekanistiska studier kommer att först genomföras i cellförsök och vidare testas på olika djurmodeller för diabeteskomplikationer såsom njurskada, sårläkning och sjukdom i hjärtats kranskärl. Den kliniska relevansen av HIF-systemet för diabetiska komplikationer kommer även att studeras

151207_LL

klinisk genom aktivering av kroppenssvar till hypoxi (antingen syre-beroende i hyperbarkammare eller syre-oberoende genom behandling med deferoxamin). Vi kommer också att testa värdet av två potentiella biomarkörer för diabeteskomplikationer: en genvariant av HIF-1 (Pro582Ser) och miR210 som regleras exklusivt av HIF och som kan mätas direkt i plasma. Vårt mål är att vidare använda denna kunskap för att identifiera nya terapeutiska mål och biomarkörer.

Projekt DIA2015-030, Cecilia Holm Wallenberg, Lunds Universitet Projekttitel Gallsyrors roll för utveckling av typ 2 diabetes Projektsammanfattning Gallsyror är mest kända för sin roll i absorptionen av fett i magtarmkanalen. Utöver denna roll har senaste årens forskning visat att de gallsyror som cirkulerar i blodet har metabola effekter som relaterar till frisättningen och känsligheten för insulin. Vidare skulle en förändring av gallsyrapoolens sammansättning kunna vara en förklaring till att operationer som reducerar magsäckens storlek ofta kurerar typ 2 diabetes långt före en viktminskning sker. Det är således möjligt att modifiering av gallsyrapoolens sammansättning skulle kunna vara ett sätt att i framtiden behandla diabetes. Detta skulle kunna ske antingen farmakologiskt eller via födan. Att i detalj förstå hur gallsyror påverkar frisättningen av och känsligheten för insulin är således angeläget. I detta projekt avser vi att använda två olika angreppssätt för att bidra till ny kunskap i detta fält. Dels kommer vi att studera en musmodell som helt och hållet saknar en av de huvudsakliga gallsyrorna och studera vilka effekter detta får för insulinkänslighet och insulinfrisättning. Dels kommer vi att systematiskt kartlägga enskilda gallsyrors, samt blandningar av gallsyrors, effekt på insulinfrisättningen.

Projekt DIA2015-031, Åsa Hörnsten, Umeå Universitet Projekttitel Personcentrerad egenvårdssupport vid typ 2 diabetes i primärvården via digitala verktyg och kanaler - en e-Hälsa-intervention Projektsammanfattning I en krympande ekonomi och med en växande grupp personer som behöver vård och behandling för typ 2 diabetes är e-hälsa både en utmaning och en möjlighet. Projektet som utgår från personcentrerad vård syftar till att utveckla och genomföra en intervention bestående av egenvårdsstöd via digitala kanaler och verktyg. Dessa handlar bl a om ett webbtest för att identifiera vårdbehov, samt baserat på detta webbtest en rekommendation av olika appar för självmonitorering och egenvårdskontroll, och/eller interaktion med andra patienter via s.k. diskussionsforum eller med diabetessköterska, dietist eller fysioterapeut via mail eller videokonferens. Vi ser denna utveckling som ett bra komplement till direkta kontakter eftersom frekvensen kan vara tätare utan att det behöver bli mer kostnadskrävande. En viktig målsättning är dock att interventionen utformas så att både patienter och vårdare känner sig bekväma med tillämpningen, annars kommer en framtida implementering i större skala sannolikt inte att lyckas. I ett första steg har därför distriktssköterskor som arbetar med diabetes intervjuats i fokusgrupper. Resultatet visade att de känner stor ambivalens inför

151207_LL

arbete med e-Hälsa, som beskrivs vara en del i ett "digitalt kaos" i vårdarbetet. Patientintervjuer pågår fortfarande och tidiga resultat visar att de är mer positiva än distriktssköterskorna vilket är hoppfullt. Om interventionen planeras väl och lyckas tillför resultatet viktiga kunskaper om egenvårdsstöd vid typ 2 diabetes.

Projekt DIA2015-032, Anna Krook, Karolinska Institutet Projekttitel Skelettmuskelns insulinkänslighet Projektsammanfattning Förekomsten av typ 2-diabetes ökar i Sverige, såväl som i resten av världen, och drabbar ca 5 % av befolkningen i Sverige. Detta medför betydande kostnader för samhället som helhet, och lidande för individen. Hos personer med typ 2-diabetes, föreligger störningar i såväl insulinfrisättning som insulinproduktion. Skelettmuskulaturen är ett viktigt målorgan för insulinets metabola effekter, och ett nedsatt insulinsvar i muskeln bidrar till utveckling av typ 2 diabetes. Olika cirkulerande faktorer påverkar kroppens insulinkänslighet och glukosmetabolism, och förhöjda nivåer av olika inflammatoriska markörer har påvisats i blodet hos personer med typ 2 diabetes. Vi har tidigare visat att för skelettmuskeln visar olika svar när den utsätts för inflammatoriska cytokiner. Till exempel sö ökar interleukin 6 och interleukin 13 muskelns glukosmetabolism, medan tumör nekrosfaktor alpha hämmar. I denna forskningsansökan kommer vi att studera olika cirkulerande faktorer som är förändrade hos personer med typ 2 diabetes och hur dessa påverkar muskeln. Vi vill också undersöka om faktorer och ämnen som produceras av muskeln i sig påverkar kroppens metabolism. Till exempel vet vi att fysisk aktivitet har en skyddande effekt vid typ 2 diabetes och att det leder till ökad insulinkänslighet – och vår hypotes är att vid träning så frisätts olika skyddande faktorer från muskeln till cirkulationen.

Projekt DIA2015-033, Ulf Hedin, Karolinska Institutet Projekttitel Diabetisk vengraft sjukdom Projektsammanfattning Patienter med diabetes har en förhöjd risk att utveckla koronar och perifer kärlsjukdom, den debuterar även tidigare i livet och med en accelererad utveckling till mer avancerade stadier. Läkningsprocesserna i blodkärlen som är aktiva efter kärlkirurgiska behandlingsingrepp såsom "ballongvidgning" eller en "bypass" operation är störda hos individer med diabetes, vilket leder till att ingreppen oftare måste göras om hos diabetiker i jämförelse med icke-diabetiker. Målsättnings med projektet är därför att utröna de mekanismer som kontrollerar läkningsprocessen i kärlväggen vilket kan leda till utveckling av behandlingsmetoder som förbättrar prevention samt medicinsk- och kirurgiskterapi av patienter med hjärt- kärlsjukdom och diabetes. Detta kommer att göra genom att studera celler i labb, använda oss av djurmodeller där vi simulerar en by-pass operation samt i venmaterial från diabetespatienter med perifer kärlsjukdom.

151207_LL

Samtidigt som man ser en trend till att kardiovaskulär sjukdom minskar i världen, så ökar antalet människor som lider av diabetes kraftigt. I kliniska sammanhang måste man därför förbereda sig på att möta patienter som lider av båda komplikationerna. Projekten syftar därför till att öka kunskapen om mekanismerna bakomliggande kärlväggens läkning vid diabetes, då den idag är bristfällig. Denna kunskapslucka drabbar patienter med diabetes som har en ökad risk för komplikationer efter kärlkirurgi.

Projekt DIA2015-034, Dan Holmberg, Lunds Universitet Projekttitel Kartläggning av grundläggande leukocytfunktioner vid autoimmun diabetes och thyroideasjukdom Projektsammanfattning Målet med projektet är att kartlägga hur grundläggande cellfunktioner som intracellulär signalering och cellmigration påverkas av olika genvarianter som associerats med de två vanligaste endokrina, autoimmuna sjukdomarna, typ 1 diabetes (T1D) och autoimmun thyroidea-sjukdom (AITD). Ett flertal av de gener som associerats med T1D och AITD är knutna till reglering av immunsystemets celler. I det föreslagna projektet avser vi att studera dessa processer i olika typer av leukocyter som isolerats från friska individer som bär sjukdomsassocierade eller icke-associerade genvarianter. Målet är att fastställa om och hur dessa bidrar till sjukdomsutveckling samt hur de reglerar leukocyters normala funktion. Projektet bygger på tillgång till familje- och fall/kontrollmaterial som etablerats av de sökande. Detta erbjuder en unik källa till humant biologiskt material och utgör grunden för att kunna fastställa orsakssamband mellan identifierade genvarianter och deras effekt på leukocytfunktion. Ett framgångsrikt genomfört projekt kommer att kunna ge grundläggande insikter i hur normala immuncellers funktion kontrolleras och hur genetiska faktorer som associerats med T1D och AITD bidrar till sjukdomsutvecklingen genom att påverka dessa reaktionsvägar.

Projekt DIA2015-035, Karin Lindkvist, Lunds Universitet Projekttitel Bakteriella toxiners roll för utveckling av metabola sjukdomar. Projektsammanfattning Man vet att inflammation och sammansättningen av tarmflorans bakterier kan bidra till utveckling av metabola sjukdomar. Barn som har stora mängder gula stafylokocker i tarmen löper större risk att utveckla fetma. De molekylära sambanden mellan dessa två fenomen, ökad mängd stafylokocker och fetma, är däremot oklar. Gula stafylokocker utsöndrar giftiga toxiner som kallas superantigener. Superantigener är kända för att störa kroppens immunförsvar. Vi har, tillsammans med kollegor, nyligen upptäckt en ny roll för dessa toxiner i fett celler. Vi har funnit att superantigener kan påverka signalvägarna för insulin och kan därmed medföra ett felaktigt socker upptag som ofta leder till metabola sjukdomar såsom typ 2 diabetes. Därmed har vi upptäckt en ny koppling mellan tarmens bakterieflora och metabola sjukdomar, via toxiner som utsöndras av bakterier. Vi vill nu studera i detalj hur superantigenerna påverkar

151207_LL

fettcellerna, detta planerar vi att göra genom att kombinera strukturbiologi med mikroskopi på mänskliga fettceller.

Projekt DIA2015-036, Ulf Smith, Göteborgs Universitet Projekttitel Gremlin1 - en ny molekyl som kopplar fetma med Typ 2-diabetes Projektsammanfattning Övervikt och fetma är de vanligaste orsakerna till insulinresistens och Typ 2-diabetes. Vi har identifierat en ny molekyl (Gremlin1) som frisätts av fettcellerna och som inhiberar såväl fettupplagring som normal insulineffekt. Vi ska i denna ansökan undersöka hur Gremlin1 regleras och mekanismerna för dess insulinantagonistiska effekt. Vi ska också studera hur lipiderna transporteras över kärlväggen och kopplingen mellan endotel (=kärl) celler och fettväven.

Projekt DIA2015-037, Marju Orho-Melander, Lunds Universitet Projekttitel Kardiometabola sjukdomar och cancer: samspel mellan genetik, tarmflora, blodbiomarkörer och diet Projektsammanfattning Hjärt-kärlsjukdom (CVD), typ 2-diabetes (T2D) och fetma, gemensamt kallade kardiometabola sjukdomar (CMD), samt cancer utgör de stora folksjukdomarna och de vanligaste dödsorsakerna. Forskningen kring dessa sjukdomar finansieras och studeras, med få undantag, separat utan att man till fullo drar nytta av den kunskap som finns kring gemensamma orsakssamband. Syftet är att undersöka faktorer som kopplar på och av CMD och cancer, samt förstå samspelet mellan tarmflora, kost och genetiska förutsättningar i en omfattande populationsbaserad, studie med avsikt att utforma individanpassade sjukdomsförebyggande strategier. Vi undersöker: 1. Orsakssamband mellan genetiska riskfaktorer associerade med CMD och framtida förekomst av T2D, CVD och olika cancerformer i en stor studie (30,000 individer i 15 år). 2. Hur mikrofloran i tarm och mun regleras av kost, tarm-mättnadspeptider, genetik och släkthistoria för T2D, CVD och cancer och hur dessa relaterar till kardiometabola sjukdomsegenskaper och cancerrisk i en flergenerationsstudie (5000 individer). 3. Vilken roll kost och gen-kost-samspel har för betydelse för kardiometabola sjukdomar, cancer och dödlighet. 4. Baserad på resultat från studierna 1-3 ovan, vi konstruerar genotyp-, biomarkör- och tarmflorabaserade kost-interventionsstudier. Detta tvärvetenskapliga projekt bidrar till en större förståelse av de grundläggande sjukdomsmekanismerna och gör det möjligt att förebygga och behandla individer med hög risk för CMD och cancer

151207_LL

Projekt DIA2015-038, Katarina Hjelm, Linköpings Universitet Projekttitel Utveckling, genomförande och utvärdering av en modell för vård och utbildning av utlandsfödda personer med Typ 2 diabetes. Projektsammanfattning Diabetes typ 2 är en världsomfattande epidemi främst drabbande sårbara grupper som invandrare/flyktingar. Våra tidigare studier har visat skillnader i uppfattningar om hälsa/sjukdom mellan utlands-och svenskfödda personer. Svensk vård har inte upplevts svara mot utlandsfödda personers behov. Syfte: att i samverkan med vårdpersonal utveckla, testa/utvärdera en modell för undervisning/omhändertagande i en interventionsstudie med 3 års uppföljning. Antagandena att utlandsfödda med typ 2 diabetes har lägre kunskaper/riskmedvetenhet om sjukdomen vilket inverkar på benägenheten att utföra egenvård och att undervisning utgående från individen kan ändra detta, testas. En intervjuundersökning (tolk vid behov) och HbA1C värde av samtliga kända utlandsfödda med typ 2 diabetes och lika många svenskar (200/200) genomförs som utgångspunkt för modellutveckling/planering av deltagare i en interventionsstudie (ca 80 deltag) där deltagarna antingen får vård/undervisning enligt den nya modellen eller på vanligt sätt. Undervisningen genomförs med tolk och videofilmas för studium av kommunikationen. Resultatet följs med samma metod som i utgångspunkten samt gruppintervjuer, efter avslutad undervisning, och 3 månader, 1 och 3 år därefter. Studier saknas, nationellt/internationellt, där undervisning av personer med utländsk härkomst utvärderats liksom bevis för vilken undervisningsmetod som ger bäst effekt och behövs då Sverige är mångkulturellt med ökande kontakter med utlandsfödda i vården.

Projekt DIA2015-041, Nikolay Oskolkov, Lunds Universitet Projekttitel Bortom GWAS: upptäcka "den saknade ärftlighet" och nya läkemedelsmål för att bota och förutsäga risken av typ 2 diabetes (T2D) Projektsammanfattning Typ 2 diabetes (T2D) är en polygenisk komplex metabolisk sjukdom som representerar >90% av alla fall av diabetes mellitus och ökar snabbt i prevalens och incidens i hela världen från 371 miljoner människor med T2D i 2014 till 552 miljoner i 2030. Det har varit allmänt erkänt att T2D har en betydande genetisk bidrag med ärftlighet uppskattningar som varierar från 26% till 70% i olika studier. Det är dock svårt att avgöra tillförlitligt det genetiska bidraget till T2D på grund av många störfaktorer som miljö och epigenetik. Genom-bred associationsstudier (GWAS) startade en ny era i genetik av T2D och har kunnat identifiera >100 genetiska loci i samband med T2D; men dessa loci förklarar tillsammans bara ~10% av T2D ärftlighet; därför kan de knappast användas för tillförlitlig tidig risk förutsägelse av T2D. Bristen på kunskap om de underliggande genetiska orsakerna till T2D kallas ofta "den saknade ärftlighet". Det är därför av stor vikt att identifiera nya läkemedels inriktningsbar loci av T2D som kan sprida ljus över "den saknade ärftlighet" och skapa en modell för tidig förutsägelse av risken för T2D. Det främsta syftet med detta förslag är att hitta ett effektivt sätt bortom GWAS att välja/identifiera läkemedels inriktningsbar kausala genetiska varianter som förklarar maximalt T2D fenotypisk

151207_LL

variation och därmed bygga ett tillförlitlig prediktiv betyg för risken för T2D vilket utan tvivel kommer att vara av enorm klinisk användning.

Projekt DIA2015-042, Anna Lindholm Olinder, Karolinska Institutet Projekttitel Personcentrerad vård till barn och ungdomar med typ 1 diabetes Projektsammanfattning Det finns ca 7000 barn och ungdomar med diabetes i Sverige. Behandling med insulin ges med flera dagliga injektioner eller med insulinpump. Rekommenderad nivå för glukoskontroll, mätt som HbA1c, är < 58 mmol/mol. Otillfredsställande glukoskontroll ökar risken för diabetesrelaterade komplikationer. Trots tekniska framsteg inom diabetesbehandlingen når mindre än 50 % av barn och ungdomar med typ 1 diabetes rekommenderat HbA1c-mål. Oavsett behandlingstyp är ett aktivt engagemang från patienten och dennes vårdgivare avgörande för möjligheten att uppnå god glukoskontroll. Det saknas kunskaper om effekten av olika undervisningsformer, och behovet av att studera och utvärdera olika undervisningsmetoder är stort. I detta projekt avser vi att utvärdera en teoribaserad undervisningsmetod, GSD, i två randomiserade interventionsstudier. GSD syftar till att stärka patientens egen förmåga att hantera sin diabetes. I en studie används GSD i grupper med tonåringar som startar insulinpump och deras föräldrar. I den andra studien utvärderas GSD till unga flickor tillsammans med deras föräldrar. I projektet ingår också en översättning av ett instrument för skattning av behandlingstillfredsställelse hos ungdomar och deras föräldrar. I en tvärsnittsstudie undersöks sedan behandlingstillfredsställelse hos patienter i åldern 0-20 år och deras vårdgivare, samt eventuella korrelationer mellan behandlingstillfredsställelse och glukoskontroll, behandlingstyp, diabetesduration, hälsa och livskvalitet.

Projekt DIA2015-045, Unn-Britt Johansson, Sophiahemmet Högskola Projekttitel Fysisk aktivitet för personer med typ 2 diabetes eller prediabetes (SophiaStepStudy). En utvärdering av ett strukturerat livsstilsprogram på två intensitetsnivåer för ökad fysisk aktivitet i jämförelse med sedvanlig diabetesvård. Projektsammanfattning Idag har studier visat att utövande av regelbunden fysisk aktivitet kan minska risken för hjärt-kärlssjukdom, typ 2-diabetes, övervikt och förtida död. Fysisk aktivitet en viktig del av behandlingen vid typ 2-diabetes och förväntas bidra till god metabol kontroll vilket sannolikt även minskar utvecklingen av diabetiska senkomplikationer. Studier talar för att användning av stegräknare ökar andelen av fysisk aktivitet på ett tillfredsställande sätt. Syftet med studien är att utvärdera en grupp- och individbaserad fysisk aktivitetsintervention med två olika intensiteter i interventionen gentemot sedvanlig vård hos personer med typ 2-diabetes och prediabetes. Grupp A erhåller en grupp- och individbaserad intensiv intervention i form av ett strukturerat livsstilsprogram för ökad fysisk aktivitet och som leds av diabetessjuksköterska och folkhälsonutritionist samt en stegräknarintervention, Grupp B erhåller en stegräknarintervention för ökad fysisk aktivitet. Interventionen utförs under 1 år och sedan vidtar vidmakthållandeprogrammet som utförs vid 12 månader, 18 månader och 24 månader.

151207_LL

Grupp C är en matchad kontrollgrupp som erhåller sedvanlig vård. Under studien utförs blodprovstagning och patienterna besvarar enkät. Hälso- och sjukvården bör genom ett systematiskt arbetssätt öka sina insatser för att via evidensbaserade metoder stödja individer till att förändra sina levnadsvanor.

Projekt DIA2015-046, Anders Tengholm, Uppsala Universitet Projekttitel Signalering under β-cellens plasmamembran Projektsammanfattning Insulinfrisättningen från bukspottkörtelns ß-celler styrs av glukos och andra näringsämnen, hormoner och nervsignalsubstanser genom ett intrikat samspel mellan olika budbärarämnen och signalproteiner. Cellmembranet spelar en central roll i denna reglering. Där finns jonkanaler, mottagarmolekyler och tillhörande adapterproteiner och enzymer och det är där som sekretkornen med insulin frisätter sitt innehåll till omgivningen. Projektets mål är att klarlägga signaleringen vid cellmembranet under normala förhållanden och att identifiera störningar som påverkar insulinsekretionen vid typ 2-diabetes. Signalering och insulinfrisättning kommer att visualiseras i ß-celler med olika fluorescerande markörer och avancerad mikroskopi för högupplöst avbildning i levande celler. Bland annat kommer samspelet mellan de mest centrala budbärarämnena ATP, kalciumjoner och cAMP att belysas. Ny teknik kommer att utvecklas för att visualisera insulinfrisättningsprocessen i enskilda ß-celler. Signalering och insulinfrisättning från friska ß-celler kommer att jämföras med resultat från ß-celler från olika modeller av typ 2-diabetes. Ökad kunskap om samspelet mellan olika budbärare och signalproteiner i de insulinfrisättande cellerna är en förutsättning för att förstå mekanismerna som leder till typ 2-diabetes och för att finna nya läkemedel eller förbättrade strategier för behandling av sjukdomen.

Projekt DIA2015-047, Peter Spégel, Lunds Universitet Projekttitel Prediktion, prognos och klassificering av typ 2 diabetes: Från metaboliter i cirkulation till endokrin cellfunktion Projektsammanfattning I detta projekt avser vi att karaktärisera störningar i ämnesomsättningen som uppkommer vid typ-2 diabetes (T2D). Idag diagnostiseras T2D genom mätning av ett enda ämne, glukos. Samtidigt är sjukdomen karaktäriserad av förändringar i 100-tals ämnen i ämnesomsättningen. Vi avser att leta efter ämnen som på ett tidigt skede, innan blodsockernivån ökar, kan förutse utveckling av T2D. Vidare kommer vi att studera hur nivåerna av dessa ämnen förändras vid utveckling av T2D samt hur de skiljer sig åt mellan personer med olika former av diabetes. Slutligen kommer vi att undersöka hur dessa ämnen påverkar funktionen hos de insulinfrisättande β-cellerna. Idag vet man att förhöjda nivåer av socker och fettsyror i blodet skadar dessa celler. Men, skadorna är troligen sekundära, då nivåerna av dessa ämnen framförallt ökar efter T2D diagnos. Vi avser därför att studera hur ämnen, vars nivåer i blodet ökar innan T2D diagnostiseras, på funktionen hos de insulinfrisättande β-cellerna. Dessa studier hoppas vi ska ge ledtrådar till varför insulinfrisättningen störs och T2D utvecklas.

151207_LL

Sammanfattningsvis avser vi studera förändringar i ämnesomsättningen som kan förutse T2D och användas för att följa utvecklingen av sjukdomen. Vidare kommer vi att studera hur dessa förändringar påverkar insulinfrisättningen. Vår stora förhoppning är att vi genom dessa studier ska kunna identifiera nya mål för prevention av T2D.

Projekt DIA2015-049, Hindrik Mulder, Lunds Universitet Projekttitel Reglering av hormonfrisättning från Langerhanska öar Projektsammanfattning Bukspottkörtelns β-celler spelar en avgörande roll för utveckling av typ 2-diabetes (T2D). De ansvarar för sviktande insulinfrisättning, som resulterar i hyperglykemi i insulinresistenta individer. Vi avser att studera hur β-celler går från normal till rubbad funktion vid T2D. För att förstå detta kommer vi att identifiera gener och metabola vägar ansvariga för denna utveckling. Detta möjliggörs av bioinformatiska, integrerade analyser som spänner över gener, mRNA, proteiner, metaboliter till kliniska och funktionella data; dessa har samlats i en unik databas över humana pankreatiska öar. Vi kommer särskilt att studera sjukdomsalstrande mekanismer kopplade till T2D riskgenerna MTNR1B och TFB1M, vilka tidigare beskrivits av oss. För detta ändamål kommer vi att använda inducerade pluripotenta stamceller och humana insulin-producerande celler. Genom-redigering kommer att användas för att inducera eller reversera sjukdomsalstrande processer kopplade till dessa diabetesgener. Slutligen kommer vi att fortsätta mekanistiska studier av TFB1M, som reglerar nivåer av mitokondriella proteiner, i en klinisk studie och TFB2M, en mitokondriell transkriptionsfaktor, i knock out-möss och insulin-producerande celler. För funktionella analyser, använder vi RNA-sekvensering, genom-redigering, metabolisk profilering och analys, samt cellulära avbildningsmetoder. Vårt arbete kan ge nya insikter i hur T2D utvecklas och leda till identifiering av nya terapeutiska mål för sjukdomen.

Projekt DIA2015-050, Yihai Cao, Karolinska Institutet Projekttitel Angiogenes i fettvävnad: Ett nytt koncept för behandling av fetma och typ 2 diabetes Projektsammanfattning Fetma och dess relaterade sjukdomar utgör det största hotet mot den globala hälsan. Enligt en rapport från Världshälsoorganisationen för 3 år sedan fanns det mer än 1,5 miljarder överviktiga vuxna, varav minst 400 miljoner var kliniskt feta. Även om blodkärlstillväxt har studerats ingående vid andra sjukdomar såsom cancer, har rollen av blodkärlstillväxt i fetma och metabola sjukdomar förblivit ett outforskat område. Detta projekt syftar till att studera de grundläggande mekanismer som ligger bakom blodkärls-relaterade förändringar av fettceller och dess metabolism. Det övergripande målet är att finna ytterligare bevis för konceptet av behandling genom förändring av blodkärl för behandling av fetma och dess relaterade metabola sjukdomar. Stort fokus för vårt projekt har delen där vi vill studera aktivering av brunt fett, samt övergång från vit fettvävnad till brun fettvävnad. Vi har upptäckt en ny parakrin signalväg genom vilken endotelceller kontrollerar funktioner hos fettceller. Genetiskt förändrade musmodeller, farmakologiska metoder och olika sjukdomsmodeller ingår i vår

151207_LL

planerade forskningsplan som del i att utföra olika vinst-av-funktion och förlust-av-funktionsexperiment. Viktigt är att vi kommer att studera effekten av olika blodkärlsmodulerande faktorer i regleringen av insulinkänslighet. Om projektet lyckas skulle vårt innovativa tillvägagångssätt kunna ligga till grund för ett paradigmskifte för behandling av fetma och typ 2-diabetes.

Projekt DIA2015-052, Juleen Zierath, Karolinska Institutet Projekttitel Epigenomisk kontroll och molekylär karakterisering av insulin resistens vid diabetes Projektsammanfattning Typ 2 diabetes uppstår genom att kroppens vävnader får en stark resistens mot hormonet insulin samt även en nedsatt produktion av insulin i bukspottkörteln. Både ärftliga faktorer och livsstilsfaktorer kan orsaka insulinresistens men dessa faktorer är ännu inte klarlagda. Vi kommer att identifiera gener och proteiner som bidrar till utveckling av insulinresistens i human skelettmuskel, den största vävnaden i kroppen, samt mekanismer för hur generna kan påverkas av livsstilsfaktorer såsom träning. Genom att förutsättningslöst undersöka två olika processer för hur miljön och livsstilsfaktorer/träning kan påverka generna kan vi hitta gener som påverkar insulinresistensen i cellerna. De processer vi skall fokusera på är epigenetiska förändringar såsom DNA metylering och mikroRNA. Genom att titta på alla DNA metyleringar som förekommer i insulinresistens kan vi hitta gener som är påverkade. Att därutöver kartlägga alla förändringar av mikroRNA vid insulinresistens ger ytterligare gener som kan ha betydelse för utveckling av Typ 2 diabetes. Slutligen kommer vi att validera de identifierade generna ovan genom att undersöka deras funktion på insulinkänslighet i musmodeller för Typ 2 diabetes. Genom information om vilka gener som påverkats möjliggörs framtida utveckling av nya läkemedel samt nya diet- och träningsprogram för att behandla och förhindra uppkomst av Typ 2 diabetes.

Projekt DIA2015-053, Karin Stenkula, Lunds Universitet Projekttitel Betydelse av MKL2 för fettcellsfunktion, potentiellt mål för läkemedelsutveckling mot typ 2 diabetes Projektsammanfattning Typ 2 diabetes och fetma kännetecknas av en insulinresistens, vilket innebär att trots att insulin frisätts så svarar inte målcellerna som de ska, vilket leder till ett försämrat glukosupptag. Vad som orsakar insulinresistens och därmed typ 2 diabetes är ännu oklart, man vet dock att fettvävens funktion inverkar på hela kroppens metabola status. Insulin binder in till specifika insulinreceptorer, som leder till förflyttning av intracellulära glukostransportörer (GLUT4) ut till cellytan, där glukosupptag sker. Med en speciell mikroskopimetod, TIRFM, kan man studera biologiska processer som sker innanför plasmamembranet i levande celler, något som är svårt att urskilja med vanlig mikroskopi. Jag kommer att använda TIRFM för att leta efter molekyler som kan förbättra GLUT4 translokeringen i fettceller. Vidare vill vi undersöka vilka mekanismer som leder till försämrad fettcellsfunktion, och om aktiviteten hos MKL2, en transkriptionsfaktor som reglerar uttryck av

151207_LL

membranproteiner, hänger samman med försämrad fettinlagring och celltillväxt. Parallellt är vi också mycket intresserade av att matematiskt modellera kring våra data för att bättre förstå sambanden mellan de olika molekylära mekanismerna. Sammantaget är min forskning av största vikt för att finna faktorer som inverkar på fettcellens funktion, både normalt och vid insulinresistens, vilket är nödvändigt för att förbättra behandling och utveckling av nya läkemedel mot diabetes.

Projekt DIA2015-055, Eckardt Treuter, Karolinska Institutet Projekttitel Hur förändringar i epigenomet i samspel med inflammation kan orsaka diabetes: från musmodeller till nya behandlingsstrategier. Projektsammanfattning De sjukdomsrelaterade sambandet mellan metabolism och inflammation betecknas som metaflammation och är idag en grundläggande riskfaktor för utveckling av metabola sjukdomar såsom fetma och diabetes. Senare års forskning tyder på att även förändringar inom epigenomet, genom kromatinmodifieringar kopplat till genuttryck, spelar en avgörande roll. Våra studier syftar till att bättre förstå hur epigenomiska processer formar en metaflammatorisk sjukdomsmiljö, och vice versa, och kan leda till diabetes. Vi försöker besvara dessa frågor genom att studera coregulatorer (proteiner som kan modifiera kromatin och genuttryck) i knockout möss, i mänskliga vävnader och i isolerade celltyper. Vi kommer att tillämpa moderna genom-inriktade strategier, särskilt ChIP-sekvensering, för att kartlägga epigenomet i olika sjukdomsförlopp. Vi hoppas att våra forskningsresultat kommer att bidra till en djupare förståelse av de invecklade sambanden mellan metabolism, inflammation och diabetes på molekylär och fysiologisk nivå. Förutom biomedicinsk grundforskning planerar vi att utöka våra kliniska samarbeten. GPS2 komplexet är ett av de första exemplen på en anti-inflammatorisk coregulator vars uttryck och funktion i mänsklig fettvävnad påverkas av metabol sjukdomsstatus. Detta skulle kunna leda till terapeutiska möjligheter att motverka metaflammation genom att återställa komplexets funktion och därmed hämma utveckling av diabetes.

Projekt DIA2015-059, Annika Rosengren, Göteborgs Universitet Projekttitel Hur kan överrisken för kardiovaskulär sjukdom och förtidig död hos yngre med diabetes påverkas? Projektsammanfattning Unga personer med typ 1 diabetes har en kraftig överrisk för kardiovaskulär sjukdom (CVD). Med ökande fetma följer alltfler unga med diabetes typ 2 som sannolikt blir den dominerande diabetestypen hos yngre i framtiden. Risken för CVD - hjärtinfarkt, stroke, hjärtsvikt och kardiovaskulär död - är påverkbar men eftersom de flesta som drabbas är äldre är kunskapen om vilka riskfaktorer som är viktiga hos yngre med diabetes begränsad även om vi vet att sociala faktorer spelar stor roll. Andra viktiga faktorer är rökning, blodfettrubbning, högt blodtryck, dålig metabol kontroll, fetma och låg fysisk aktivitet, d v s väl beskrivna och modifierbara faktorer. Olika faktorer kan spela skiftande roll för olika utfall. Tidigare studier har

151207_LL

baserats på små grupper och man har inte alltid kunnat skilja mellan olika typer av diabetes. Genom Nationella Diabetesregistret har vi identifierat ca 33000 individer med typ 1 och 77000 med typ 2 diabetes som vi följt upp i 8 år, unikt stora och välkarakteriserade grupper som vi jämför med matchade kontroller utan diabetes. På detta sätt kan vi identifiera vilka faktorer som är prognostiskt viktigast och omvänt identifiera personer med låg risk som på så vis t ex kan slippa onödig förebyggande medicinering. Vi planerar en serie studier som kommer att ge viktig och vägledande information om en grupp där kunskap i mångt och mycket saknats - unga med diabetes, såväl typ 1 som typ 2.

Projekt DIA2015-060, Olof Eriksson, Uppsala Universitet Projekttitel Nya sätt att se på diabetes Projektsammanfattning Detta forskningsprojekt använder Positron Emissions Tomografi (PET) för att avbilda insulin-producerande beta celler i bukspottskörteln. Mängden beta celler minskar vid både typ 1 och typ 2 diabetes. Idag finns ingen direkt metod att undersöka mängden beta celler i en patient. För att uppskatta mängden beta celler tittar läkaren istället på t.ex. mängden insulin i blodprov från patienten. Denna metod är dock ibland missvisande, då förändringar i mängden beta celler inte alltid avspeglas i blodprovet. Utvecklingen av nya metoder för avbildning av beta celler skulle därför vara av stor hjälp vid utveckling av nya läkemedel för diabetes. För att avbilda de kroppsegna beta cellerna ska vi använda radioaktivt märkta molekyler. Dessa är designade för att märka in en av flera nyupptäckta mål-protein, som är uttryckta specifikt i beta cellerna. Förhoppningen är att dessa nya avbildningstekniker ska kunna användas till att undersöka nya metoder för att öka andelen öar i kroppen (t.ex. genom läkemedel eller ö-transplantation) eller metoder som syftar till att stoppa utvecklingen av diabetes i ett tidigt skede. Vi är även intresserade av att anpassa redan existerande avbildnings-tekniker för att lära oss mer om diabetes. Detta inbegriper olika fysiologiska processer i bukspottskörteln. Vi vill titta på om s.k. brunt fett (d.v.s. en speciell sorts fett-vävnad som förbrukar energi snarare än lagrar den) kan fungera som ett mål för läkemedel för att behandla diabetes.

Projekt DIA2015-062, Charlotta Olofsson, Göteborgs Universitet Projekttitel Reglering av adiponektinfrisättning i fettceller vid hälsa och vid metabol sjukdom Projektsammanfattning Fetma är ett globalt hot mot vår hälsa, framför allt beroende på associerade sjukdomar så som typ-2 diabetes (T2D) och hjärt- kärlsjukdomar. Adiponektin, ett hormon som frisätts från våra fettceller, har visat sig skydda mot utveckling av T2D och många överviktiga individer har sänkta adiponektinnivåer. Komplikationer associerade med diabetes/övervikt kan reverseras om adiponektinnivåerna höjs. Att framställa syntetiskt adiponektin är komplicerat och dyrt. För

151207_LL

att kunna ta fram mediciner som istället ökar frisättningen av kroppseget adiponektin måste vi förstå hur frisättningen regleras. Detta är ett forskningsområde med stora kunskapsluckor men egna nyligen publicerade studier beskriver tidigare okända mekanismer som styr fettcellens adiponektinfrisättning. Vi avser att med avancerad optisk och biofysisk metodik undersöka regleringen av adiponektinfrisättningen samt hur styrande mekanismer är störda vid övervikt/T2D. De frågor vår forskning kan ge svar på innefattar: Hur regleras adiponektinfrisättning inuti fettcellen och i kroppen? Finns det skillnader i hur frisättningen styrs beroende på var i kroppen fettet finns? Hur är reglerande mekanismer störda vid övervikt och T2D? En ökad förståelse för hur adiponektinfrisättningen regeleras kan förhoppningsvis förhindra uppkomsten av T2D och även bana väg för utveckling av nya diabetesmediciner. Vi hoppas att vår forskning ska förbättra situationen för de miljontals individer som lever med övervikt och T2D.

Projekt DIA2015-064, Claes Wadelius, Uppsala Universitet Projekttitel Gener och metaboliska vägar för diabetes och metaboliska sjukdomar Projektsammanfattning Teknologiska framsteg och storskaliga genetiska analyser håller på att ändra kunskapen om varför vanliga sjukdomar uppkommer. Man har hittat tusentals genvarianter som ökar risken för folksjukomar men bara i ett fåtal fall har man kunnat leda i bevis vilken gen som påverkas. I de kända fallen så binder en transkriptionsfaktor, ett protein, starkare till en genvariant än en annan. Vi har systematiskt sökt efter detta och hittat tusentals sådana platser i arvsmassan. Några hundra av dem kan förklara diabetes, rubbningar i ämnesomsättningen och andra sjukdomar. Vi har klarlagt dessa samband i några fall som rör diabetes och störd ämnesomsättning i lever. I det aktuella projektet kommer vi att undersöka många andra och visa hur de bidrar till diabetes och sjukdomar i ämnesomsättningen. Dessutom kommer vi att söka efter fler genvarianter med denna funktion i lever och muskel med syftet att förklara flera aspekter av diabetes.

Projekt DIA2015-066, Gunilla Westermark, Uppsala Universitet Projekttitel IAPP-amyloid bildning och betacellskada Projektsammanfattning Vid typ 2 diabetes (T2D) förekommer sjuklig inlagring av långa proteintrådar i och kring betacellerna. Inlagringen benämns amyloid och utgörs av proteinet IAPP. IAPP produceras av betacellen, samma cell som producerar insulin och inlagringen leder till betacellsdöd. IAPP-amyloid förkommer även i transplanterade Langerhans öar där den utgör en viktig orsak till att transplantatet upphör att fungera. Vi arbetat med att identifiera mekanismer som leder till att IAPP-amyloid bildas och vilka cellulära system som aktiveras av IAPP-amyloidbildningen. Genom att förstå processen kan mekanismer identifieras som kan utnyttjas för att förhindra IAPP-amyloidbildning och därigenom förhindra att betacellerna dör. Amyloidtrådarna växer genom att enskilda IAPP molekyler adderar till ändarna på fibrillerna. Långa fibriller bryts vilket ger fler ändar och ökad växt. Vi undersöker hur IAPP-amyloid som uppkommit i en cell kan

151207_LL

sprida sig och stimulera till ny växt av IAPP-amyloid i omkringliggande celler i den Langerhanska ön. Epidemiologiska studier visar att personer som utvecklar typ 2 diabetes har en dubblerad risk att utveckla Alzheimers sjukdom (AD). Vid AD förekommer proteinet Abeta som amyloid i hjärnan och vi har visat att IAPP förekommer tillsammans med Abeta-amyloid i hjärnan vid AD. Nu ska vi undersöka om IAPP i hjärnan kommer från IAPP-amyloid som bildats i betacellerna och om IAPP-amyloid utgör riskfaktorn för AD hos diabetiker.

Projekt DIA2015-067, Sebastian Barg, Uppsala Universitet Projekttitel Hur sätts maskineriet för insulinfrisätting ihop? Projektsammanfattning Insulin lagras i små vesiklar i betacellerna och frisätts vid förhöjning av blodets glukoskoncentration, exempelvis efter en måltid. Defekter i denna process bidrar till problematiken kring typ2‐diabetes och vissa andra metabola störningar. Insulinfrisättningen sker genom att de insulininnehållande vesiklarna smälter samman med cellmembranet, vilket medför att deras innehåll töms ut och tas upp i blodbanan. Ett stort antal speciella proteiner både på ytan av vesiklarna och i cellmembranet samverkar vid frisättningen. Först måste vesiklarna hitta ”rätt” plats i cellmembranet, där de nödvändiga proteinerna finns tillgängliga. Hur vet vesiklarna var de skall fästa på cellmembranet, och vilka principer gäller när sekretionsapparaten byggs upp? Varför hittar färre vesiklar cellmembranet i diabetiska celler? Genom att kartlägga hur ett antal proteiner uppträder sekunderna runt själva insulinfrisättningen hoppas vi att kunna svara på dessa frågor. Vi använder oss primärt av molekylärbiologi och avancerad fluorescensmikroskopi, som är tillräckligt känslig för att se vesiklarna och även enskilda proteinermolekyler i cellmembranet, men även av mer traditionell biokemi. Parallelt utvecklar vi screening metoder för att med hjälp av automatiserad mikroskopi kunna hitta nya proteiner och även droger som kan påverka dessa processer, och därmed få betydelse för behandling av typ‐2 diabetes.

Projekt DIA2015-069, Daniel Nykvist, Karolinska Institutet Projekttitel Samspel mellan blodkärl och insulinproducerande celler vid typ 2-diabetes. Projektsammanfattning Antalet som insjuknar i typ 2-diabetes ökar snabbt i dagens samhälle då allt fler är överviktiga. Typ 2-diabetes karaktäriseras av att de insulinproducerande cellerna inte längre förmår att tillgodose kroppens insulinbehov. Höga nivåer av fettsyror i blodet leder till ökat insulinbehov samt är skadligt för de insulinproducerande cellerna. Ett kontinuerligt samspel mellan blodkärl och vävnad reglerar transporten av fettsyror från blodet via blodkärlen till aktiva celler. I detta projekt kommer vi att studera hur samspelet mellan blodkärl och insulinproducerande celler reglerar fettsyra transporten och påverkar insulinproduktionen vid insjuknande i typ 2-diabetes. Målet är att bidra med nya insikter om hur blodkärl och insulinproducerande celler samverkar samt att undersöka om de insulinproducerande cellernas funktion kan förbättras då blodkärlens transport av fettsyror blockeras.

151207_LL

Projekt DIA2015-076, Bryndis Birnir, Uppsala Universitet Projekttitel Den vitala GABA molekylen i Langerhanska öarna Projektsammanfattning GABA (γ-aminobutyrat) är en extracellulär signalmolekyl i de Langerhanska öarna. I humana öar utsöndras GABA från β och δ celler och kan påverka hormonsekretionen från α, β, och δ celler. Det är sannolikt att GABA-signaleringen i bukspottskörteln är en del av det system som bibehåller den rätta balansen mellan insulin och glukagon i blodet. Det är därför angeläget att försöka utröna på vilket sätt GABA påverkar hormonfrisättningen. GABA syntetiseras av enzymet glutaminsyradekarboxylas (GAD). Nyinsjuknade patienter med typ-1 diabetes har ofta antikroppar mot GAD. Däremot har det inte funnits någon stark länk mellan GABA-signalsystemet och typ-2 diabetes. Vi har dock nyligen påvisat förändringar av GABA-signalsystemet i Langheranska öar från typ-2-diabetiker. Våra data visar tydligt att GABA-signalsystemet i humana öar från typ-2-diabetiker har nedsatt funktion. Vi studerar egenskaper av GABAA receptorerna som är jonkanaler i öcellerna och som GABA kan öppna. Vi mäter bl.a. jonkanalströmmen genom en molekyl av GABAA receptorn i ”real-tid” som då blir vår ”biosensor” för GABA signaleringen. När vi sedan tillsätter läkemedel kan vi direkt mäta vilka substanser påverkar aktiviteten. Information som vi samlar om GABA signaleringen kan i ett senare skede användas för att ta fram läkemedel/behandling som specifikt påverkar α-, β eller δ-cellerna och därmed utsöndring av hormoner men även hjälpa till att bibehålla och stärka β cellerna som utsöndrar insulin.

Projekt DIA2015-080, Jenny Nyström, Göteborgs Universitet Projekttitel Mekanismer bakom diabetisk njursjukdom Projektsammanfattning Diabetisk njursjukdom leder till försämrad njurfunktion. Detta är en allvarlig komplikation som kan leda till att njurarna slutar fungera. Detta i sin tur gör att den sjuke behöver livslång blodrening (dialys) eller transplantation. De underliggande mekanismerna bakom uppkomsten av njurskadan har inte helt kunnat förklaras. Man tror att det höga sockret i kombination med högt blodtryck skadar njurcellerna och gör att de förändras och i förlängningen att slutar göra sitt jobb, men detta är troligtvis inte den enda förklaringen. Vi vill med våra studier ta reda på vilka arvsanlag i njuren som är viktiga för uppkomst av diabetisk njursjukdom. Vi kommer att studera både friska njurdonatorer och patienter för att kunna jämföra deras arvsanlag och på så sätt försöka förstå vilka molekyler som är viktiga. Vi vill också klarlägga rollen för en ny receptorkandidat som vi tror är viktig för uppkomst av celltillväxt och njurskada. Ett annat delprojekt gäller ett vitamin B12 ämne, pyridorin som vi tror kan förbättra uppkomna njurskador. Detta undersöker vi i en speciell stam möss som har diabetesskadade njurar. Vi kommer att analysera djurens njurar i detalj med unika metoder som gör det möjligt att både se hur njurarnas funktion förändrats och vilka proteiner som är påverkade. Om vi kan förstå processen bakom uppkomsten av njurskadorna bättre så är sannolikheten större att vi har möjlighet att förbehandla patienter med diabetes som ännu inte fått njurskadorna.

151207_LL

Projekt DIA2015-082, Malin Flodström-Tullberg, Karolinska Institutet Projekttitel Hur genetiska faktorer och tarmen påverkar risken för infektioner med virus som förknippats med typ 1 diabetes Projektsammanfattning Typ 1-diabetes är en sjukdom som uppstår då betacellerna, de celler som tillverkar insulin, förstörs. Flera observationer och forskningsresultat talar för att infektioner med vissa vanligt förekommande förkylningsvirus kan bidra till att de här cellerna skadas eller förstörs. Hur virus åstadkommer detta vet man inte och därför finns inte någon behandling som motverkar att skadorna uppstår. I vår forskning strävar vi efter att försöka förstå om och i såfall hur virus kan förstöra betacellerna. För att ta reda på detta behöver vi mer kunskap kring hur virus infekterar oss och hur kroppen försvarar sig mot infektionen. I detta projekt tittar vi på hur genetik och en av kroppens viktigaste skyddsbarriärer, tarmen, påverkar risken att bli infekterad med de virus som förknippats med typ 1-diabetes. Vi hoppas att denna information kan komma utgöra en grund för en behandling vilken skulle kunna förhindra uppkomsten av typ 1-diabetes.

Projekt DIA2015-083, Fredrik Palm, Uppsala Universitet Projekttitel Syrgasbrist och njurskador vid diabetes Projektsammanfattning Omkring 15 % av alla diabetiker får njurskador inom 10-15 år efter sjukdomsdebut. Varför är i dagsläget oklart, men vi presenterar här en hypotes som kan förklara detta. Vi föreslår att syrgasbrist i njuren är orsaken för de kroniska njurskador som diabetiker utvecklar och att cellens energiproducenter, mitokondrierna, är inblandade i denna process. Genom att mitokondrierna börjar förbruka mer syrgas utan att detta leder till varken ökad energiproduktion eller en kompensation i form av ökad syrgasleverans (dvs oförändrat blodflöde) uppkommer det syrgasbrist i njuren. För att fastställa om den föreslagna mekanismen stämmer kommer vi att genomföra undersökningar i ett antal olika experimentella modeller där vi experimentellt kan manipulera syrgastillgången och blockera viktiga steg i den föreslagna hypotesen. Fokus kommer att riktas på undersökningar av förändringar i mitokondriernas syrgasanvändningen och hur detta återspeglas i förändringar i njurens funktion. För de patienter som utvecklar diabetesnefropati är alternativet behandlingar som i bästa fall endast bromsar sjukdomsutvecklingen, men som i de flesta fall inte ger några stora förhoppningar av att återställa normal njurfunktion. Resultat från vår forskning kommer att leda till att vi tidigare kan identifiera vilka patienter som kräver intensiv övervakning och tidig behandling för att på så sätt tidigt förhindra fortsatt sjukdomsutveckling och även identifiera möjliga måltavlor för framtida läkemedelsutveckling.

151207_LL

Projekt DIA2015-088, Jonas Fuxe, Karolinska Institutet Projekttitel Rollen av virus receptorn CAR som en länk mellan inflammation, insulin resistens, typ 2 diabetes och åderförkalkning Projektsammanfattning Typ 2 diabetes är den vanligaste formen av diabetes och incidensen av denna sjukdom har nått epidemiska proportioner. Vid typ 2 diabetes är det inte insulinproduktionen det är fel på - åtminstone inte i början av sjukdomen. Istället är felet att de celler i kroppens vävnader (t.ex. muskelceller) som behöver insulin för att ta upp socker (glukos) från blodet inte längre svarar på det insulin som frisätts från bukspottskörteln. Dessa celler blir insulinresistenta och får nedsatt glukosupptag, vilket ger energibrist. Så småningom stiger sockernivån i blodet och andra celler som inte behöver insulin för att ta upp glukos får då för mycket socker, vilket inte heller är bra. Typ 2-diabetes är en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom men det är inte klarlagt vad som orsakar nedsatt glukosupptag och insulinresistens. Nya forskningsrön antyder att inflammation är en gemensam patogenetiska faktor i dessa sjukdomar, men mekanismerna är inte kända. De senaste resultaten från vår forskning visar att ett protein som kallas CAR kan hämma glukosupptag i celler och verkar vara mycket mer uttryckt i diabetes och även vid ateroskleros. Vi har också funnit att CAR uttrycker ökar genom IL-6, ett inflammatorisk ämne kopplad till insulinresistens, T2D och ateroskleros. Baserat på detta har vi inlett ett forskningsprojekt för att studera betydelsen av CAR för uppkomst av insulinresistens i T2D och åderförkalkning.

Projekt DIA2015-089, Åke Lernmark, Lunds Universitet Projekttitel Autoantigenens betydelse i försök att förutsäga och förebygga typ 1 diabetes Projektsammanfattning Över 2500 svenska barn har följts i TEDDY studien från 3 månaders ålder fram till nuvarande ålder på 10 år. Alla barnen valdes ut vid födseln för att de hade en förhöjd ärftlig risk för typ 1 diabetes. Nära 10 % av barnen har utvecklat en första autoantikropp. Denna har följts av en andra eller tredje autoantikropp. Autoantikroppar mot insulin (IAA) som första autoantikropp kom redan i 1-3 års ålder men inte efter 5 års ålder framför allt i de barn som är HLA DR4-DQ8 positiva. Om dessa barn fick en andra autoantikropp mot GAD65 (GADA), IA-2 (IA-2A) eller ZnT8 (ZnT8A) ökade risken för typ 1 diabetes markant. En annan grupp av barn fick GADA som första autoantikropp. Dessa barn är HLA DR3-DQ2 positiva men GADA som första autoantikropp kom senare men har vid 5 års ålder nått en platå som kvarstår. Det kan inte uteslutas att typ 1 diabetes är två olika sjukdomar beroende på barnets HLA typ coh vilken autoantikropp som kom först. De omgivningsfaktorer som triggar IAA eller GADA skulle kunna vara olika. Vi avser att undersöka ärftliga förutsättningar för att immunreaktionen mot insulin, INS-IGF2 (en proinsulin variant), IA-2 och ZnT8 på olika sätt bidrar till att den immunologiska sjukdomen mot beta cellerna så småningom ger upphov till typ 1 diabetes. Vi undersöker blodceller från barn med eller utan olika antal autoantikroppar för att ta reda på om uttrycket av HLA-DQ varierar med risk för diabetes. Till sist undersöker vi om oralt insulin eller abatacept kan förebygga.

151207_LL

Projekt DIA2015-090, Olga Göransson, Lunds Universitet Projekttitel Proteinkinaset AMPK och dess roll vid fettlagring. Projektsammanfattning Fettvävens viktigaste funktion är att lagra och vid behov frisläppa energi. Om fettvävens lagringsförmåga är nedsatt lagras i stället fett i andra vävnader, såsom muskel och lever, vilket kan leda till okänslighet för insulin och i förlängningen diabetes. Insulin stimulerar lagring av fett, bland annat genom ökad fettsyntes, men precis hur detta går till vet man inte. När insulinresistens väl uppstått fungerar därmed fettlagringen ännu sämre. Aktivering av enzymet AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) är en strategi för diabetes-behandling, eftersom AMPK stimulerar upptag av socker i muskeln och minskar fettansamling i levern. Vilken funktion AMPK har i fettceller är däremot oklart, eftersom tidigare verktyg för AMPK-aktivering varit relativt ospecifika. Våra syften: 1. Kartlägga effekten av nya, mer specifika AMPK-aktivatorer, på fettlagring i djur och i människa. 2. Studera om mängden/regleringen av AMPK är störd vid fetma. 3. Fastställa om AMPK förmedlar effekter av insulin på fettlagring. Vår forskning ökar förståelsen för varför fettlagring är störd vid diabetes och kan leda till identifiering av nya mål för behandling. Våra resultat kommer också specifikt att belysa effekten av AMPK-aktivering i fettväv, vilket är viktigt eftersom AMPK-aktivatorer undersöks som en strategi för diabetes-behandling.

Projekt DIA2015-091, Per-Anders Jansson, Göteborgs Universitet Projekttitel Mikrovaskulär insulinresistens: experimentella och kliniska studier Projektsammanfattning Den övergripande planen är att fortsätta vårt mikrodialysprogram, kartlägga humana mikrovaskulära endotelceller, identifiera insulinresistensmarkörer och testa kärlaktiva molekyler mot mikrovaskulär insulinresistens. Därför är vår målsättning: 1. Att definiera molekylära mekanismer bakom endotelbarriären för insulin; 2. Att kartlägga helt nya proteiner i mikrodialysat från fettväv avseende funktion i endotelceller och potential som markörer för insulinresistens och typ 2 diabetes (T2D); 3. Att studera det kärlvidgande läkemedlet tadalafil och dess metabola effekter. Insulinresistenta och friska individer undersöks med mikrodialys vid glukosbelastning och insulin clamp. Därtill behandlas T2D patienter med tadalafil 20 mg och placebo under 6 v i en randomiserad, placebokontrollerad cross-over studie. Vi utför metabola balansstudier över fettväv och vi tar subkutana fettbiopsier varifrån mikrovaskulära endotelceller (MVEC) isoleras för studier av cellulär signalering, gen- och proteinexpression. Våra preliminära resultat indikerar att galectin-1 och neuropilin-1 är förhöjda i insulinresistent fettväv. Peptidernas funktionella betydelse i fettväv kartläggs samt deras betydelse som markörer för insulinresistens och T2D utvärderas i välkarakteriserade befolkningskohorter. Vi

151207_LL

menar att studier av mekanismer bakom mikrovaskulär insulinresistens kan utmynna i ett bättre omhändertagande av patienter med typ 2 diabetes.