bilag i produktresume - european...

4

BILAG I

PRODUKTRESUME

5

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Combivir filmovertrukne tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Combivir indeholder 150 mg lamivudin og 300 mg zidovudin.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Hvide til råhvide kapselformede tabletter præget GXFC3 på den ene side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Combivir er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af HIV-inficerede voksne og unge over 12 år.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Voksne og unge over 12 år:

Den anbefalede dosis Combivir er 1 tablet 2 gange daglig. Combivir kan tages med og uden mad.

Behandlingen bør initieres af en læge med erfaring i behandling af HIV-infektion.

Til situationer, hvor seponering af behandling med et af de aktive indholdsstoffer i Combivir eller dosisreduktion er nødvendig, findes der særskilte præparater indeholdende lamivudin og zidovudin som tabletter/kapsler eller mikstur.

Nedsat nyrefunktion:

Koncentrationen af lamivudin og zidovudin er øget hos patienter med nedsat nyrefunktion som følge af nedsat clearance. Da dosisjustering derfor kan være nødvendig, anbefales det, at lamivudin og zidovudin gives som særskilte præparater til patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 50 ml/min).

Nedsat leverfunktion:

Det undersøges, om nedsat leverfunktion påvirker koncentrationen af lamivudin. Lamivudin udskilles overvejende renalt. Ifølge præliminære data er dosisjustering ikke nødvendig. Imidlertid tyder begrænsede data fra patienter med cirrose på, at der kan forekomme akkumulation af zidovudin hos patienter med nedsat leverfunktion på grund af nedsat glucuronidering. Da dosisjustering af zidovudin derfor kan være nødvendig, anbefales det, at lamivudin og zidovudin gives som særskilte præparater til patienter med svært nedsat leverfunktion.

6

Dosisjustering hos patienter med hæmatologiske bivirkninger:

Dosisjustering af zidovudin kan være nødvendig, hvis hæmoglobinniveauet falder under 9 g/dl eller 5,59 mmol/l, eller neutrofiltallet falder under 1,0 x 109 /l (se 4.3 Kontraindikationer). Dette er mest sandsynligt hos patienter med ringe knoglemarvsreserve forud for behandlingen, særligt hos patienter med fremskreden HIV-sygdom. Da dosisjustering ikke er mulig med Combivir, bør der bruges særskilte præparater med zidovudin og lamivudin. Læger henvises til præparatinformationen for disse lægemidler.

Dosering hos ældre:

Der foreligger ingen specifikke data; imidlertid bør der udvises særlig forsigtighed ved behandling af denne aldersgruppe på grund af aldersbetingede ændringer, såsom nedsat nyrefunktion og ændringer i hæmatologiske parametre.

4.3 Kontraindikationer

Anvendelse af Combivir er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for lamivudin, zidovudin eller øvrige indholdsstoffer i præparatet.

Zidovudin er kontraindiceret hos patienter med unormalt lavt neutrofiltal (0,75 x 109 /l), eller unormalt lavt hæmoglobinniveau (< 7,5 g/dl eller 4,65 mmol/l). Combivir er derfor kontraindiceret hos disse patienter (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

De særlige advarsler og forsigtighedsregler som er relevante for både lamivudin og zidovudin er inkluderet i dette afsnit. Der er ingen yderligere forsigtighedsregler eller advarsler relateret til Combivir.

Særlige advarsler:

Patienter, der får Combivir eller anden antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner eller andre komplikationer af HIV-infektionen og bør derfor holdes under tæt observation af læger med erfaring i behandling af HIV-infektion.

Patienter bør orienteres om, at den nuværende antiretrovirale behandling, herunder Combivir, ikke har vist sig at forebygge risikoen for overførsel af HIV til andre gennem seksuel kontakt eller smittet blod. Der bør derfor fortsat tages passende forholdsregler.

Hæmatologiske: Anæmi, neutropeni og leukopeni (ofte sekundært til neutropeni) kan forventes at forekomme hos patienter med fremskreden symptomatisk HIV-sygdom, der behandles med zidovudin. Derfor bør hæmatologiske parametre monitoreres omhyggeligt (se 4.3 Kontraindikationer) hos patienter i behandling med Combivir. Disse hæmatologiske påvirkninger observeres sædvanligvis først efter 4 til 6 ugers behandling. Hos patienter med fremskreden symptomatisk HIV-sygdom anbefales det generelt, at der udføres blodprøver mindst hver anden uge i de første 3 måneder af behandlingen og derefter mindst en gang om måneden.

Hos patienter med HIV-infektion i tidligt stadium er hæmatologiske bivirkninger sjældne. Blodprøver kan derfor udføres sjældnere afhængig af patientens almene tilstand, f.eks. med 1-3 måneders mellemrum. Ved fald i hæmoglobinniveauet på mere end 25% fra udgangsniveau

7

og fald i neutrofiltallet på mere end 50% fra udgangsniveau kan hyppigere monitorering være påkrævet. Yderligere kan dosisjustering af zidovudin være nødvendig, hvis der opstår svær anæmi eller myelosuppression under behandling med Combivir eller hos patienter med forud eksisterende knoglemarvspåvirkning (f.eks. hæmoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l) eller neutrofiltal < 1,0 x 109 /l) (se 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). Da dosisjustering af Combivir ikke er mulig, bør der anvendes særskilte præparater med lamivudin og zidovudin. Læger henvises til præparatinformationen for disse lægemidler.

Børn: Combivir er ikke indiceret til børn under 12 år. Læger henvises til præparatinformationen for lamivudin og zidovudin.

Graviditet: Da de aktive indholdsstoffer i Combivir kan hæmme cellulær DNA-replikation, medfører brugen, specielt i første trimester af graviditeten, en potentiel risiko for fosteret (se 4.6 Graviditet og amning).

Pancreatitis: Der er set sjældne tilfælde af pancreatitis hos patienter i behandling med lamivudin og zidovudin. Det er dog usikkert, om tilfældene skyldtes lægemiddelbehandlingen eller den underliggende HIV-sygdom. Behandling med Combivir bør stoppes omgående, hvis kliniske tegn, symptomer eller unormale laboratoriefund tyder på udvikling af pancreatitis.

Lactacidosis og hepatomegali med fedtinfiltration: Der er rapporteret tilfælde af lactacidosis (uden samtidig hypoxæmi) sædvanligvis i forbindelse med svær hepatomegali med fedtinfiltration ved brug af nukleosidanaloger. Behandlingen bør seponeres i tilfælde af hurtigt stigende aminotransferaseniveau, fremadskridende hepatomegali eller metabolisk lactacidosis af ukendt ætiologi. Der bør udvises forsigtighed ved administration af nukleosidanaloger til enhver patient (specielt overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom. Disse patienter bør følges nøje.

Særlige forsigtighedsregler vedrørende brugen:

Det anbefales, at særskilte præparater med lamivudin og zidovudin anvendes i tilfælde, hvor dosisjustering er nødvendig (se 4.2 Dosering og indgivelsesmåde). I de tilfælde henvises lægen til præparatinformationen for disse lægemidler.

Patienter bør tilrådes forsigtighed ved samtidig selvmedicinering med andre præparater (se 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion).

Combivir bør bruges med forsigtighed hos patienter med fremskreden levercirrose, som skyldes kronisk hepatitis B-infektion, da der er en lille risiko for tilbagefald af hepatitis ved seponering af lamivudin.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Combivir indeholder lamivudin og zidovudin kan enhver interaktion, som er kendt for disse stoffer, opstå med Combivir. Sandsynligheden for metaboliske interaktioner med lamivudin er lav som følge af begrænset metabolisme og plasmaproteinbinding, og næsten fuldstændig renal clearance. Tilsvarende har zidovudin begrænset proteinbinding, men elimineres primært via leveren ved konjugering til en inaktiv glucuronideret metabolit.

De nedenstående interaktioner er ikke udtømmende, men repræsentative for de lægemiddelklasser hvor der bør udvises forsigtighed.

Interaktioner med relevans for lamivudin

8

Muligheden for interaktioner med andre lægemidler indgivet samtidigt med Combivir bør overvejes; særligt hvis udskillelsen primært sker ved aktiv renal sekretion via det kationiske transportsystem, f.eks. trimethoprim. Nukleosidanalogerne (f.eks. zidovudin, didanosin og zalcitabin) og andre lægemidler (f.eks. ranitidin, cimetidin) udskilles kun delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med lamivudin.

Indgivelse af forebyggende doser af trimethoprim/sulfamethoxazol resulterer i en 40% øgning af ekspositionen af lamivudin på grund af trimethoprim-delen; sulfamethoxazol-delen interagerer ikke. Dosisjustering af lamivudin er dog ikke nødvendig, medmindre patienten har nedsat nyrefunktion (se 4.2. Dosering og indgivelsesmåde).

Når indgivelse samtidig med trimethoprim/sulfamethoxazol er påkrævet, bør patienterne overvåges nøje. Samtidig indgivelse af Combivir og høje doser af trimethoprim/sulfamethoxazol til behandling af Pneumocystis carinii pneumoni (PCP) og toxoplasmose bør undgås. Lamivudin påvirker ikke farmakokinetikken af trimethoprim/sulfamethoxazol ved de doser, der er undersøgt.

Samtidig indgivelse af lamivudin og intravenøs ganciclovir eller foscarnet anbefales ikke, før der foreligger yderligere oplysninger.

Metabolisering af lamivudin involverer ikke CYP3A, hvilket gør interaktioner med lægemidler, der metaboliseres ved dette system (f.eks. proteasehæmmere) usandsynlige.

Interaktioner med relevans for zidovudin

For zidovudin fandtes en beskeden stigning i Cmax (28%) ved samtidig indgivelse af lamivudin, men den samlede eksposition (AUC) ændredes ikke signifikant. Zidovudin har ingen indvirkning på lamivudin’s farmakokinetik.

Phenytoinkoncentrationen i plasma er rapporteret lav hos nogle patienter i behandling med zidovudin og høj hos én patient. Disse observationer viser, at phenytoinniveauet bør kontrolleres omhyggeligt hos patienter i samtidig behandling med Combivir og phenytoin.

Paracetamol-indtagelse under behandling med zidovudin i et placebokontrolleret forsøg var forbundet med en øget incidens af neutropeni, især ved langvarig behandling. Imidlertid indikerer de foreliggende farmakokinetiske data, at paracetamol i de undersøgte doser ikke øger plasmakoncentrationen af zidovudin eller glucuronid-metabolitten.

Andre lægemidler, herunder men ikke begrænset til acetylsalicylsyre, kodein, morfin, indometacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, clofibrat, dapson og isoprinosin kan indvirke på metaboliseringen af zidovudin ved kompetitiv hæmning af glucuronidering eller ved direkte hæmning af den mikrosomale metabolisme i leveren. Muligheden for interaktioner bør overvejes nøje før anvendelse af disse lægemidler i kombination med Combivir, især ved langvarig behandling.

Samtidig behandling, specielt akut behandling, med potentielt nefrotoksiske eller myelosuppressive lægemidler (f.eks. systemisk pentamidin, dapson, pyrimethamin, trimethoprim/sulfamethoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciclovir, interferon, vinkristin, vinblastin og doxorubicin) kan også øge risikoen for bivirkninger af zidovudin. Såfremt samtidig behandling med Combivir og et af disse lægemidler er nødvendig, bør der udvises ekstra omhu ved monitorering af nyrefunktionen og de hæmatologiske parametre, og om nødvendigt bør dosis reduceres for ét eller flere præparater.

9

Nukleosidanalogen ribavirin har in vitro antagonistisk effekt på zidovudin’s antivirale virkning, derfor bør samtidig behandling med dette stof og Combivir undgås.

Eftersom nogle patienter i behandling med Combivir fortsat kan få opportunistiske infektioner, bør samtidig profylaktisk antibiotisk behandling overvejes. Denne profylakse omfatter bl.a. trimethoprim/ sulfamethoxazol, pentamidin som aerosolinhalation, pyrimethamin og aciclovir. Begrænsede data fra kliniske forsøg tyder ikke på en signifikant øget risiko for bivirkninger af zidovudin med disse lægemidler.

Begrænsede data peger på, at probenecid øger halveringstiden og arealet under plasmakoncentrationskurven af zidovudin ved at nedsætte glucuronideringen af zidovudin. Renal udskillelse af glucuronidet (og muligvis zidovudin) er reduceret ved tilstedeværelse af probenecid.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet:

I undersøgelser for reproduktionstoksicitet hos dyr er det vist, at både lamivudin og zidovudin passerer placenta. Lamivudin har vist tegn på at forårsage en øget forekomst af tidlig fosterdød hos kaniner ved relativt lave systemiske koncentrationer, men ikke hos rotter selv ved meget høje systemiske koncentrationer. Zidovudin havde en lignende effekt hos begge arter, men kun ved meget høje systemiske koncentrationer. Lamivudin var ikke teratogent i dyreforsøg. Zidovudin givet til rotter under organogenesen i maternel-toksiske doser resulterede i en øget forekomst af misdannelser. Der blev ikke observeret nogen tegn på føtale misdannelser ved lavere doser.

Sikkerheden ved lamivudin til gravide er ikke fastslået. Brugen af zidovudin alene til gravide kvinder, og efterfølgende behandling af deres nyfødte børn, har vist sig at reducere incidensen af maternel-føtal HIV-transmission. Imidlertid foreligger der ingen lignende oplysninger om lamivudin. Tilsvarende er der ingen oplysninger om behandling med en kombination af lamivudin og zidovudin hos mennesker eller dyr. Da de aktive indholdsstoffer i Combivir kan hæmme cellulær DNA-replikation, medfører brugen, specielt i første trimester af graviditeten, en potentiel risiko for fosteret (se 4.4 Særlige advarsler og særlige forsigtighedsregler vedrørende brugen). Derfor bør indgivelse af Combivir under graviditet kun overvejes, hvis de forventede fordele opvejer de mulige risici.

På baggrund af karcinogene og mutagene fund hos dyr (se 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata) kan en karcinogen risiko for mennesker ikke udelukkes. Betydningen af disse dyredata for både smittede og ikke smittede spædbørn eksponeret for zidovudin, er ukendt. Imidlertid bør gravide kvinder, der overvejer at anvende Combivir under graviditeten, gøres opmærksom på disse fund (se 5.3 prækliniske sikkerhedsdata).

Hverken zidovudin eller lamivudin har vist tegn på påvirkning af fertiliteten i undersøgelser på han- og hunrotter. Der er ingen oplysninger om påvirkning af fertiliteten hos kvinder. Hos mænd har zidovudin ikke vist påvirkning af hverken spermietal, morfologi eller motilitet.

Amning:

Det vides ikke, om lamivudin eller zidovudin udskilles i human modermælk. Da dyredata tyder på, at stofferne eventuelt passerer over i brystmælk, anbefales det, at kvinder, der tager Combivir, undlader at amme deres børn. Visse sundhedseksperter anbefaler, at HIV-inficerede kvinder ikke under nogen omstændigheder ammer deres børn for at undgå overførsel af HIV.

10

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser til belysning af lamivudin’s og zidovudin’s påvirkning af evnen til at køre eller betjene maskiner. Desuden kan eventuel skadelig virkning på sådanne aktiviteter ikke forudsiges ud fra lægemiddelstoffernes farmakologi. Ikke desto mindre bør patientens kliniske tilstand og bivirkningsprofilen af lamivudin og zidovudin overvejes, når patientens evne til at køre eller betjene maskiner vurderes.

4.8 Bivirkninger

Der er rapporteret uønskede hændelser under behandling af HIV-sygdom med lamivudin og zidovudin hver for sig eller i kombination. For mange hændelser er det uklart, om de skyldes lamivudin, zidovudin, den vide udstrækning af præparater, der bruges ved behandling af HIV-sygdom, eller er et resultat af den underliggende sygdomsproces.

Da Combivir indeholder lamivudin og zidovudin, kan typen og sværhedsgraden af bivirkninger forbundet med hvert af stofferne forventes. Der er ingen tegn på additiv toksicitet som følge af samtidig indgift af de 2 stoffer.

Der er rapporteret tilfælde af lactacidosis sædvanligvis i forbindelse med svær hepatomegali med fedtinfiltration ved brug af nukleosidanaloger.

Lamivudin: De uønskede hændelser, der sædvanligvis rapporteres, er hovedpine, utilpashed, træthed, kvalme, diarré, opkastning, abdominalsmerter eller -kramper, søvnløshed, hoste, næsesymptomer og muskel- og knoglesmerter.

Der er rapporteret tilfælde af pancreatitis og perifer neuropati (eller paræstesi), men der ikke er set nogen sammenhæng med lamivudindosis.

Neutropeni og anæmi (begge af og til svære) er set i kombination med zidovudin. Thrombocytopeni, forbigående stigninger af leverenzymer (ASAT, ALAT) og stigninger i serumamylase er rapporteret.

Zidovudin: De alvorligste bivirkninger inkluderer anæmi (som kan kræve transfusion), neutropeni og leukopeni. Disse optræder hyppigere ved høj dosering (1200-1500 mg/dag) og hos patienter med fremskreden HIV-infektion (specielt ved ringe knoglemarvsreserve forud for behandlingen), og især hos patienter med CD4

+ celletal < 100/mm3. Dosisreduktion eller seponering af behandling kan blive nødvendig (se 4.2 Dosering og indgivelsesmåde).

Incidensen af neutropeni var ligeledes øget hos de patienter, hvis neutrofiltal, hæmoglobinniveau og serum-vitamin B12-niveau var lavt ved starten af zidovudin-behandlingen og hos de patienter, der sideløbende indtog paracetamol (se 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion).

Andre hyppige uønskede hændelser rapporteret i store placebokontrollerede kliniske undersøgelser inkluderede kvalme, opkastning, anoreksi, abdominalsmerter, hovedpine, hududslæt, feber, myalgi, paræstesier, søvnløshed, utilpashed, asteni og dyspepsi. Bortset fra kvalme, som i alle undersøgelser fandtes signifikant hyppigere hos patienter, som fik zidovudin, var de øvrige uønskede hændelser ikke konstant hyppigere end hos patienter, som fik placebo. Alvorlig hovedpine, myalgi og søvnløshed fandtes oftere hos zidovudin-behandlede patienter med fremskreden HIV-infektion, mens opkastning, anoreksi, utilpashed og asteni var mere almindelig hos zidovudin-behandlede patienter i tidligt stadium af HIV-

11

infektion.

Andre rapporterede uønskede hændelser inkluderede somnolens, diarré, svimmelhed, svedtendens, dyspnø, flatulens, smagsændring, brystsmerter, mental sløring, angst, hyppig vandladning, depression, generaliserede smerter, kulderystelser, hoste, urtikaria, pruritus og influenzalignende symptomer. Incidensen af disse og andre mindre hyppige uønskede hændelser var ens hos både zidovudin- og placebobehandlede patienter. De tilgængelige data fra såvel placebokontrollerede som åbne undersøgelser tyder på, at forekomsten af kvalme og andre hyppigt rapporterede uønskede hændelser aftager med tiden i de første få uger af behandlingen med zidovudin.

Følgende hændelser er også rapporteret hos patienter i behandling med zidovudin. Sammenhængen mellem disse hændelser og brugen af zidovudin er vanskelig at bedømme, særligt i de medicinsk komplicerede tilfælde, som karakteriserer fremskreden HIV-infektion:

Myopati, pancytopeni med knoglemarvshypoplasi og isoleret trombocytopeni, lactacidosis uden samtidig hypoxæmi, leverændringer som f.eks. svær hepatomegali med fedtinfiltration, forhøjede leverenzymer og bilirubin, pancreatitis, negle-, hud- og mundslimhindepigmentering (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

Krampeanfald og andre cerebrale tilfælde er også set hos patienter i åben behandling med zidovudin. Vægtige tegn tyder dog på en generel gunstig effekt af zidovudin på HIV-associerede neurologiske dysfunktioner.

Såfremt alvorligheden af symptomerne berettiger det, kan en reduktion eller seponering af zidovudin hjælpe til vurdering eller behandling af disse tilfælde. I den situation bør Combivir seponeres, og der bør gives særskilte præparater med zidovudin og lamivudin (se 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

4.9 Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering med Combivir. Imidlertid foreligger begrænsede oplysninger om konsekvenserne af akut overdosering af lamivudin og zidovudin hos mennesker. Der var ingen dødsfald, og alle patienter restitueredes. Der er ikke iagttaget særlige tegn eller symptomer efter sådan overdosering.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på forgiftning (se 4.8 Bivirkninger), og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan kontinuert hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosering, skønt det ikke er undersøgt. Hæmodialyse og peritonealdialyse synes at have begrænset effekt på udskillelsen af zidovudin, men øger udskillelsen af glucuronid-metabolitten. Læger henvises til produktinformationen for lamivudin og zidovudin.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe - nukleosidanalog, ATC-kode : J05A B20

Lamivudin og zidovudin er potente selektive hæmmere af HIV-1 og HIV-2. Lamivudin er påvist at virke stærkt synergistisk med zidovudin i hæmning af replikationen af HIV i cellekulturer.

12

Begge lægemidler metaboliseres sekventielt af intracellulære kinaser til 5′-trifosfat (TF). Lamivudin-TF og zidovudin-TF er substrater for og kompetitive hæmmere af HIV-revers-transkriptase. Imidlertid udøves den væsentligste antivirale aktivitet gennem inkorporering af monofosfat-formen i den virale DNA-kæde, hvorved kædedannelsen blokeres. Lamivudin- og zidovudin-trifosfat har signifikant mindre affinitet til værtscelle DNA-polymeraser.

Forholdet mellem in vitro følsomheden af HIV over for lamivudin og/eller zidovudin, og behandlingens kliniske respons undersøges fortsat. In vitro følsomhedstests er ikke blevet standardiserede, og resultaterne kan variere afhængig af metodologiske faktorer.

Det er vist i kliniske undersøgelser, at lamivudin i kombination med zidovudin reducerer HIV-1 virusmængden og øger CD4

+ celletallet. Kliniske end-point data indikerer, at lamivudin i kombination med zidovudin alene eller i kombination med behandlingsregi, som omfatter zidovudin, resulterer i en signifikant reduceret risiko for videreudvikling af sygdommen og mortalitet.

Behandling med lamivudin og zidovudin hver for sig har resulteret i kliniske HIV-isolater med reduceret in vitro følsomhed over for den nukleosidanalog, de blev eksponeret for. In vitro undersøgelser tyder dog også på, at zidovudinresistente virusisolater kan blive zidovudinfølsomme, hvis de samtidig udvikler resistens over for lamivudin. Ydermere er der kliniske tegn in vivo på, at lamivudin plus zidovudin forsinker fremkomsten af zidovudinresistente isolater hos patienter, som ikke tidligere har modtaget antiretroviral behandling.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Lamivudin og zidovudin absorberes godt fra mave-tarmkanalen. Den perorale biotilgængelighed af lamivudin hos voksne er normalt 80-85% og af zidovudin 60-70%.

En bioækvivalensundersøgelse sammenlignede Combivir med lamivudin 150 mg og zidovudin 300 mg tabletter givet sammen. Desuden blev indvirkningen af mad på hastigheden og omfanget af absorption undersøgt. Combivir viste sig at være bioækvivalent med lamivudin 150 mg og zidovudin 300 mg givet som særskilte tabletter, når det blev givet til fastende individer.

Efter indgift af Combivir var Cmax-værdierne (95% konfidensinterval) for lamivudin 1,5 (1,3-1,8) µg/ml og for zidovudin 1,8 (1,5-2,2) µg/ml. De gennemsnitlige tmax-værdier (intervaller) var for lamivudin 0,75 (0,50-2,00) timer og for zidovudin 0,50 (0,25-2,00) timer. Omfanget af absorptionen af lamivudin og zidovudin (AUC∞) og den estimerede halveringstid efter indtagelse af Combivir sammen med mad var den samme som for fastende individer, skønt absorptionshastighederne (Cmax , tmax) var nedsat. Udfra disse data kan Combivir gives med og uden mad.

Distribution:

I undersøgelser med intravenøst indgivet lamivudin og zidovudin var det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen 1,3 henholdsvis 1,6 l/kg. Lamivudin udviser lineær farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset binding til det væsentligste plasmaprotein albumin. (< 36% til serumalbumin in vitro). Zidovudin’s plasmaproteinbinding er 34% til 38%. Lægemiddelinteraktioner, der involverer fortrængning af bindingssted, forventes ikke med Combivir.

13

Data viser, at lamivudin og zidovudin penetrerer centralnervesystemet (CNS) og når ud i cerebrospinalvæsken (CSF). 2-4 timer efter peroral indgivelse var det gennemsnitlige forhold mellem lamivudin- og zidovudin-koncentrationerne i CSF og plasma ca. 0,12 henholdsvis ca. 0,5. Det sande omfang af penetrationen af lamivudin til CNS og enhver klinisk betydning heraf er ukendt.

Metabolisme:

Metabolisering af lamivudin er en mindre eliminationsvej. Lamivudin udskilles hovedsageligt ved renal ekskretion af det uomdannede lægemiddelstof. Sandsynligheden for metaboliske lægemiddelinteraktioner med lamivudin er lav på grund af begrænset levermetabolisme (5-10%) og lav plasmabinding.

5′-glucuronidet af zidovudin er hovedmetabolitten i både plasma og urin, og udgør ca. 50-80% af den indgivne dosis, som elimineres ved renal ekskretion. 3′-amino-3′-deoxythymidin (AMT) er identificeret som en metabolit af zidovudin efter intravenøs indgift.

Elimination:

Den observerede elimineringshalveringstid af lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige systemiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/time/kg; overvejende ved renal clearance (> 70%) via det organiske kationiske transportsystem. Undersøgelser hos patienter med nedsat nyrefunktion viser, at eliminationen af lamivudin påvirkes ved nyresvækkelse. Til patienter med kreatininclearance ≤ 50 ml/minut er dosisreduktion påkrævet (se 4.2 Dosering og indgivelsesmåde).

I undersøgelser med intravenøst indgivet zidovudin var den terminale middel plasmahalveringstid 1,1 time, og den gennemsnitlige systemiske clearance var 1,6 l/time/kg. Den renale clearance af zidovudin er estimeret til 0,34 l/time/kg, hvilket tyder på glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion i nyrerne. Koncentrationen af zidovudin er øget hos patienter med fremskreden nyresvigt.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Der har ikke været observeret nogen synergi af toksiciteten i undersøgelser med lamivudin i kombination med zidovudin. De klinisk relevante virkninger for de to lægemidler i kombination er anæmi, neutropeni og leukopeni.

Hverken lamivudin eller zidovudin er mutagent i bakterietests, men viser som mange andre nukleosidanaloger aktivitet i in-vitro pattedyrstests, såsom muselymfomcelletesten. Lamivudin har ikke vist nogen genotoksisk aktivitet i in vivo undersøgelser ved doser, der medførte plasmakoncentrationer op til 40-50 gange højere end de kliniske plasmakoncentrationer. Zidovudin viste clastogen effekt i en mikronukleus-undersøgelse hos mus efter gentagen peroral dosering. Lymfocytter i perifert blod fra AIDS-patienter i zidovudin-behandling har ligeledes vist højere hyppighed af kromosombrud. Den kliniske betydning af disse fund er uklar. Genotoksiciteten af en kombination af lamivudin og zidovudin er ikke undersøgt.

I langtidskarcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus efter peroral dosering viste lamivudin intet karcinogent potentiale. Hos zidovudin-behandlede dyr var de behandlingsrelaterede virkninger begrænsede til sent forekommende vaginale neoplasmer. Karcinogeniciteten af en kombination af lamivudin og zidovudin er ikke undersøgt. Relevansen for mennesker af de zidovudininducerede tumorer hos gnavere er usikker. Metaboliske, biologiske og fysiologiske forskelle mellem gnavere og mennesker tyder dog på,

14

at en tilsvarende karcinogen risiko for mennesker er usandsynlig. Enhver teoretisk risiko for karcinogenicitet bør afvejes mod de beviste terapeutiske fordele.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Tabletkærne: Cellulose, mikrokrystallinskNatriumstivelsesglycollatSilica, kolloidMagnesiumstearat

Filmovertræk: MetylhydroxypropylcelluloseTitandioxid (E171)Macrogol 400Polysorbat 80

6.2 Uforligeligheder

Ingen set

6.3 Opbevaringstid

2 år

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Opbevares under 30ºC

6.5 Emballage (art og indhold)

Forseglede kartoner indeholdende uigennemsigtige polyvinylklorid/folie-blisterpakninger eller hvide high density polyethylene (HDPE) beholdere med børnesikret låg. Begge typer pakninger indeholder 60 overtrukne tabletter.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse (hvis relevant)

Ingen påkrævet

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group LtdGreenford RoadGreenfordMiddlesex UB6 0NNStorbritannien

8. NUMMER I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER

15

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16

BILAG IIINDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR

BATCHFRIGIVELSE SAMT BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG

17

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE

Fremstiller ansvarlig for batchfrigivelse

Glaxo Operations U.K. Ltd, Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertforshire SG120DJ, Storbritannien.

Virksomhedsgodkendelse udstedt den 30. juni 1995 af Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, London SW8 5NQ, Storbritannien.

B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG

Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. yderligere oplysninger i produktresuméet).

18

BILAG IIIETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

19

A. ETIKETTERING

20

Udkast til karton til Combivir tabletter

Yderpakning:

Combivir filmovertrukne tabletterlamivudin/zidovudin

Hver tablet indeholderlamivudin 150 mgzidovudin 300 mg

60 filmovertrukne tabletter

Læs den vedlagte indlægsseddel før anvendelsen

Tages som foreskrevet af lægenIndtages gennem munden

Opbevares utilgængeligt for børn.

Opbevares under 30°C

MT-nummer......

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesex UB6 0NNStorbritannien

Receptpligtig medicin.

Batchnummer og udløbsdato

21

Etiket til beholder:

Combivir filmovertrukne tabletter lamivudin/zidovudin






MT-nummer.....




22

Udkast til blisterpakning til Combivir tabletter

Yderpakning:

Combivir filmovertrukne tabletterlamivudin/zidovudin



Læs den vedlagte indlægsseddel før anvendelsen




MT-nummer......




23

Blisterkort:

Folie påtrykt følgende:

- Glaxo Group Ltd- Combivir - Batchnummer- Udløbsdato

24

B. INDLÆGSSEDDEL

25

INDLÆGSSEDDEL


Denne indlægsseddel indeholder vigtige oplysninger om behandling med Combivir. Læs den omhyggeligt før du begynder at tage medicinen.

Spørg lægen eller på apoteket hvis du ønsker yderligere oplysninger.

Lægemidlets navn


Sammensætning af Combivir

Combivir er medicin, som indeholder en kombination af 2 aktive indholdsstoffer, der allerede findes som lægemidler hver for sig, lamivudin og zidovudin. Tabletterne er filmovertrukne, hvide, og hver tablet indeholder 150 mg lamivudin og 300 mg zidovudin.

Tabletterne indeholder også følgende indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycollat, magnesiumstearat, kolloid silica, methylhydroxypropylcellulose, titandioxid (E171), macrogol 400 og polysorbat 80.

Lægemiddelform og indhold

Combivir filmovertrukne tabletter leveres i forseglet blisterpakning eller beholder med 60 tabletter.

Lægemiddelgruppe/virkemåde

Combivir hører til en gruppe af antivirale lægemidler, som bruges til behandling af Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infektion.

Fremstiller Indehaver af markedsføringstilladelsen

Glaxo Operations UK Ltd Priory Street Ware Herts SG12 ODJ Storbritannien

Glaxo Group LtdGreenford Road GreenfordMiddlesex UB6 0NN Storbritannien

Indikationer

Combivir anvendes til antiretroviral kombinationsbehandling af HIV-smittede voksne og unge over 12 år.

Medicinens virkning

Lamivudin sammen med zidovudin alene, eller behandling der indeholder zidovudin, nedsætter HIV-1 virusmængden, øger CD4 celletallet og har vist sig at nedsætte risikoen for videreudvikling af sygdommen.

26

Vigtige oplysninger før anvendelse af Combivir

Combivir bør ikke tages ved (kontraindikationer)

Dette lægemiddel må ikke anvendes i følgende tilfælde:

Allergi over for de aktive indholdsstoffer lamivudin eller zidovudin eller nogle af de andre ∗indholdsstoffer, der findes i Combivir.Meget lav blodprocent (svær anæmi) eller meget lavt antal hvide blodlegemer (neutropeni).∗

Kontakt lægen hvis du er usikker.

Særlige forsigtighedsregler før anvendelsen

Hvis du har en nyresygdom eller leversygdom bør du tale med lægen om anvendelsen af Combivir for at sikre, at doseringen af de aktive indholdsstoffer i Combivir er rigtig.

Hvis du har en kronisk leversygdom som følge af hepatitis B-infektion, bør du ikke selv stoppe behandlingen uden lægens anvisning, da der er en lille risiko for tilbagefald af hepatitis.

Det er vigtigt, at lægen har kendskab til alle dine symptomer, også selv om du ikke mener, de har at gøre med HIV-infektionen. Lægen kan beslutte at give lamivudin eller zidovudin som lægemidler hver for sig i stedet for Combivir.

Særlige advarsler

Hvis du har fremskreden HIV-sygdom, kan du få anæmi (lav blodprocent, lavt antal røde blodlegemer) og neutropeni/leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer) inden for 4-6 uger som følge af behandling med zidovudin, et af de aktive indholdsstoffer i Combivir. Hvis det er alvorligt, kan lægen vælge at stoppe behandlingen med Combivir. Det er set hyppigere med højere doser zidovudin end med den dosis, der er i Combivir. Regelmæssige blodprøver vil afsløre, om der er et problem. Denne bivirkning er sjælden hos patienter med HIV-infektion i tidligt stadium, og blodprøver kan da tages mindre hyppigt.

På nuværende tidspunkt er der ikke nok oplysninger til at anbefale Combivir til børn under 12 år.

Da medicinen hjælper med at kontrollere din tilstand, men ikke kurerer den, skal du at tage den hver dag. Stop ikke med at tage medicinen uden at have talt med lægen om det først.

Husk at behandling med Combivir ikke formindsker risikoen for at smitte andre. Du vil fortsat kunne overføre HIV ved seksuel kontakt eller ved blodoverførsel, og du bør derfor tage passende forholdsregler.

Selv om du tager Combivir eller en hvilken som helst anden behandling for HIV-sygdom, kan du fortsat rammes af andre infektioner eller udvikle andre komplikationer af HIV-infektionen. Du bør derfor holde regelmæssig kontakt med den læge, der behandler din tilstand.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid snart, eller hvis du ammer, så fortæl lægen

27

om det, før du tager nogen lægemidler. Combivir kan være en mulig risiko for det ufødte barn.

Visse sundhedseksperter anbefaler, at HIV-smittede kvinder ikke under nogen omstændigheder ammer deres børn for at undgå overførsel af HIV.

Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det er vigtigt, at lægen har kendskab til al den medicin, du tager - også den du selv har købt (i håndkøb). Medicinen kan påvirke virkningen af Combivir, eller Combivir kan ændre virkningen af medicinen på en negativ måde. Combivir bør ikke gives sammen med høje doser trimethoprim/sulfamethoxazol, ribavirin eller injektioner af ganciclovir eller foscarnet.

Zidovudin, et af de aktive indholdsstoffer i Combivir, kan reagere med de følgende lægemidler og eventuelt forværre bivirkningerne:

Fenytoin, probenecid, paracetamol, aspirin, kodein, morfin, indometacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, clofibrat, dapson, isoprinosin, pentamidin, pyrimethamin, trimethoprim/sulfamethoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciclovir, interferon, vinkristin, vinblastin og doxorubicin.

Kørsel og betjening af maskiner:

Combivir påvirker sandsynligvis ikke evnen til at køre eller betjene maskiner. Spørg lægen hvis du er i tvivl.

Dosering og vejledning om korrekt anvendelse

Tag medicinen som foreskrevet af lægen. Spørg lægen eller på apoteket hvis du er i tvivl.

Som regel tages 1 tablet 2 gange daglig. Combivir kan tages med eller uden mad.

Hvis din læge ønsker at nedsætte doseringen af Combivir, f.eks. hvis du har problemer med nyrene, kan medicinen ændres til lamivudin og zidovudin givet hver for sig som tabletter eller mikstur.

Ved glemt dosis

Hvis du glemmer at tage medicinen, skal du tage den så snart du husker det. Fortsæt derefter som før.

Ved overdosering

Det er ikke sandsynligt, at der vil opstå alvorlige problemer, hvis du ved et uheld tager for meget medicin. Skulle det ske, bør du dog kontakte lægen, apoteket eller nærmeste skadestue for nærmere rådgivning.

Uønskede virkninger

Alle lægemidler kan medføre visse bivirkninger. Ved behandling af HIV-infektion er det ikke altid muligt at afgøre, om eventuelle uønskede virkninger skyldes Combivir, anden samtidig medicin eller selve HIV-sygdommen. Der er set uønskede virkninger af de aktive indholdsstoffer lamivudin og zidovudin givet hver for sig til behandling af HIV-sygdom.

Hvis du får nogle af følgende symptomer efter at have taget Combivir, bør du holde op med

28

tage medicinen og straks kontakte lægen:

pludselig åndenød og brystsmerter eller trykken for brystet. −hævede øjenlåg, læber eller hævelser i ansigtet. −rødt, kløende, hævet udslæt (nældefeber) hvor som helst på kroppen. −

Dette kan skyldes allergi over for medicinen.

meget stærke mavekramper med kvalme og opkastning, hvilket kan skyldes en tilstand −kaldet pancreatitis.

Fortæl lægen om det ved næste besøg hvis nogle af følgende uønskede hændelser forekommer:

Hovedpine af og til alvorlig, kvalme, opkastning, diarré, udslæt, træthed, følelsesløshed, snurrende følelse eller følelse af svaghed i lemmerne.

Der er rapporteret om andre uønskede virkninger:

Søvnløshed, feber, nedsat appetit, mavesmerter, fordøjelsesbesvær, hoste, næsesymptomer, muskel- og ledsmerter, muskelsvaghed, kramper, svedtendens, svimmelhed, prutten, angst, depression, hyppig vandladning, pigment- (farve) forandringer i mund, negle og hud, fald i antallet af visse blodlegemer (herunder røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader) af og til alvorlig, og stigninger i visse leverenzymer og bilirubinniveau.

Hvis dannelsen af røde blodlegemer er nedsat, er resultatet en tilstand kaldet anæmi. Hvis det sker, er symptomerne træthed eller stakåndethed. Hvis dannelsen af en type hvide blodlegemer er nedsat, kan det gøre dig mere modtagelig over for infektion.

Selv om mange af de rapporterede uønskede virkninger er opstået både med lamivudin og zidovudin givet hver for sig, er visse af dem mere tilbøjelige til at opstå med kun et af lægemidlerne. Din læge kan vælge, at du er nødt til at stoppe med Combivir og tage lamivudin og zidovudin hver for sig. Det vil gøre det muligt for lægen at variere dosis eller ophøre med et af de aktive indholdsstoffer, hvis det vurderes, at dette vil afhjælpe eventuelle uønskede virkninger.

Fortæl altid lægen eller på apoteket om eventuelle uønskede virkninger, også de der ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Hvis du føler dig uforklarligt syg på anden måde, så fortæl det til lægen eller på apoteket.

Opbevaring af Combivir

Opbevar Combivir under 30°C

Tag ikke medicin der er blevet for gammel. Udløbstiden fremgår af tabletpakningen.

Som med al medicin bør Combivir opbevares utilgængeligt for børn.

Dato for revision af indlægssedlen

Husk

Denne medicin er til dig. Giv den aldrig til andre, den kan eventuelt påføre andre skade, selv

29

om deres symptomer er de samme som dine.

Denne indlægsseddel fortæller ikke alt om medicinen. Hvis du har nogen spørgsmål eller er usikker på noget, så spørg lægen eller på apoteket. Måske får du brug for at læse indlægssedlen igen. Gem den derfor indtil du er færdig med at tage medicinen.

30

Hvis du ønsker flere oplysninger om produktet kontakt den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:Belgique/België/Belgien

Glaxo Wellcome S.A./N.V.

Boulevard du triomphe 172 Triomflaan1160 Bruxelles/Brussel

02/676.57.11

Danmark Glaxo Wellcome a/s Nykær 682605 Brøndby

36 75 90 00

Deutschland Glaxo Wellcome GmbH & Co.

Industriestraße 32 - 3623843 Bad Oldesloe

040 415 230

Eλλάς Glaxo Wellcome A.E.B.E.

Λεωϕ. Κηϕισιασ 266152 32 Χαλανδρι

68 82 100

Espaρa Glaxo Wellcome S.A. Parque Tecnolσgico de Madridc/ Severo Ochoa 228760 Tres CantosMadrid

91 80 70 30 1

France Laboratoire Glaxo Wellcome

100, route de Versailles78163 Marly Le Roi Cedex

(01) 39 17 80 00

Ireland Glaxo Wellcome Ltd PO Box No. 700Grange RoadRathfarnhamDublin 16

(01) 298 4733

Italia Glaxo Wellcome S.p.A.

Via Alessandro Fleming, 237100 Verona

045 9218111

Luxembourg Glaxo Wellcome S.A. Boulevard du triomphe 1721160 BruxellesBelgique

+ 32 2 676 57 11

Nederland Glaxo Wellcome B.V. Huis ter Heideweg 623705 LZ Zeist

030 - 6938100

Φsterreich Glaxo Wellcome Pharma GmbH

Albert Schweitzer -Gasse 6A-1140 Wien

0222 97075-0

Portugal Glaxo WellcomeFarmacκutica Lda

R. Dr. Antσnio Loureiro Borges, NΊ3Arquiparque - Miraflores1495 Algιs

01 4129500

Sverige Glaxo Wellcome AB Box 263S-431 23 Mφlndal

031 670900

Suomi/Finland

Glaxo Wellcome Oy PL 32/PB 3202171 Espoo/02171 Esbo

09 5024240

31

United Kingdom

Glaxo Wellcome UK Ltd

Stockley ParkUxbridgeMiddlesex UB11 1BTUK

0181 990 9000

bilag i produktresume - european...

Documents