biochimia nutrientilor7

Biochimia nutrientilorFSIA Galati - Master NUTRITIE - 2013

Biochimia nutrientilor, FSIA Galati - Master NUTRITIE - 2013

Importanta biochimica a vitaminei C



Istoric

Cazuri grave de deficienţă în acid ascorbic (vitamina C), boală numită scorbut, sunt bine documentate de-a lungul istoriei.

Deşi este probabil ca mulţi oameni să fi suferit de această boală pe uscat, scorbutul este cel mai frecvent asociat cu lungile călătorii pe mările lumii, în secolele 16-18.

O flota olandeză, care a navigat spre Indiile de Est în anul 1595 cu 249 oameni, a revenit în 1597 cu doar 88; se crede că scorbutul a fost cauza majoră a acestei pierderi.

În anul 1620, vasul Mayflower, care transporta englezi spre America de Nord, ca pământ al făgăduinţei, a pierdut 50 din cei 102 pasageri, mulţi din cauza scorbutului.



Istoric

Simptomele scorbutului includ sângerarea gingiilor, picioare umflate şi dureroase, echimoze, slăbiciune şi apatie.

James Lind este unanim recunoscut ca fiind primul care a găsit un tratament eficient pentru scorbut, în urma unui studiu clinic.

Aflându-se la bordul HMS Salisbury, în 1747, în calitate de chirurg, el a selectat 12 bărbaţi cu cazuri similare de scorbut, impartindu-i în 6 grupuri.



Istoric

Lind a aplicat 6 tratamente diferite pentru boala, zilnic, timp de 6 zile :

un litru de cidru,

25 picături de vitriol,

2 linguri de oţet de 3 ori pe zi,

o jumătate de litru de apă de mare,

un purgativ,

2 portocale şi 1 lămâie.

Ultima pereche de pacienţi s-a recuperat, în timp ce restul nu a reuşit.

Lind a înregistrat acest experiment în cartea Treatise of the Scurvy..



Istoric

Din 1796, navele britanice au fost instruite să includă suc de lămâie în încărcătura lor, în scopul de a preveni scorbutul iar decesele cauzate de scorbut au scăzut.

La sfârşitul anilor 1800, a fost acceptat, în întreaga lume, că scorbutul este o boală de nutriţie şi că fructele şi legumele proaspete reprezintă tratamentul.



Istoric

În 1912, Casimir Funk a recunoscut că scorbutul, precum boala beriberi şi rahitismul, sunt boli ale deficienţelor alimentare. Ingredientele lipsă din dietă, responsabile pentru aceste boli, au fost numit de el amine vitale sau vitamine.

În 1928, în timp ce studia reacţiile de oxido-reducere din plante şi animale, Albert Szent-Györgyi a izolat un puternic agent reducător pe care l-a numit acid hexuronic. În 1932, acidul hexuronic s-a dovedit a fi factorul antiscorbutic, vitamina C, în rapoartele independente ale lui Szent-Györgyi şi ale lui Glen King de la Universitatea din Pittsburgh.



Biochimismul şi funcţiile vitaminei C

Vitamina C reprezintă un sistem redox format din doi

L-izomeri: acidul ascorbic (vitamina C), în stare redusă, şi acidul dehidroascorbic (DHA), în stare oxidată.

Cele mai multe dintre funcţiile vitaminei C în organismul uman sunt legate de rolul său de donor de hidrogeni si electroni. Prin urmare, acidul ascorbic este forma activă, stabilă, a vitaminei C în ţesuturi.




Când este utilizat în calitate de cofactor sau antioxidant, acidul ascorbic este oxidat la acid dehidroascorbic, un compus mai instabil, care este, însă, uşor de transformat în acid ascorbic de către mai multe sisteme enzimatice, cum ar fi cele în care este implicat glutationul sau nicotinamid-adenin-dinucleotid-fosfatul redus (NADPH). Un studiu a calculat că aceste sisteme enzimatice pot regenera cantitatea de vitamină C prezentă în mod curent în sânge (35 mmoli/L) la fiecare 3 minute, ceea ce sugerează o abilitate remarcabilă a organismului uman de a conserva vitamina C.



C

C

C

C

C

CH2OH

O

HO

HO

HO

H

H

O

Acidul L-ascorbic

C

C

C

C

C

CH2OH

O

HO

H

H

OO

O

Acidul L-dehidroascorbic



Echilibrul redox intre acidul ascorbic (AscH2) si acidul dehidroascorbic (DHAA).




Vitamina C funcţionează drept cofactor enzimatic într-o

serie de reacţii de hidroxilare, in vivo.

În mod specific, vitamina C menţine ionii metalici conţinuţi

de aceste enzime în starea redusă, care este necesară

activităţii enzimatice.

Deşi acest rol îl pot juca şi alţi donori de electroni, vitamina

C este cofactorul cel mai eficient pentru aceste enzime, ceea

ce explică dezvoltarea bolii atunci când nivelul vitaminei C

este slab.




Trei dintre aceste enzime participă la biosinteza

colagenului: prolil 4-hidroxilaza, prolil 3-hidroxilaza şi lizil

hidroxilaza. În aceste enzime, vitamina C menţine atomul de fer în

forma sa redusă, de ion feros (Fe2+), stare necesară

pentru desfăşurarea activităţii enzimatice.




Carnitina, tirozina, sinteza anumitor neurotransmiţători şi hormoni necesită, de asemenea, vitamina C. Trimetil-lizil dioxigenaza şi 4-γ-butirobetain dioxigenaza sunt enzime utilizate în producerea de carnitină. În aceste enzime, vitamina C serveşte, de asemenea, ca agent reducător, reducând atomul de fer la starea de ion feros. În metabolismul tirozinei, vitamina C se pare că participă la menţinerea ionului de fer în stare feroasă în enzima homogentizat 1,2-dioxigenaza, precum şi în procesele redox implicate în transformarea 4-hidroxifenilpiruvatului în 2,5-dihidroxifenilpiruvat.




Producerea anumitor neurotransmiţători şi hormoni necesită vitamina C pentru menţinerea cuprului cupros în structura enzimei. Dopamin β-hidroxilaza catalizează conversia dopaminei la noradrenalină, necesitând vitamina C pentru acest proces. În plus, peptidil-glicin α-amidare monooxigenaza catalizeaza multe reacţii prin amidarea peptidelor. Această enzimă este responsabilă pentru sinteza de neurotransmiţători şi hormoni, precum calcitonina, oxitocina, vasopresina, colecistokinina şi peptidul care eliberează gastrină.




Ca un agent reducător eficient, vitamina C serveşte, de asemenea, ca antioxidant, îndepărtând speciile reactive de oxigen şi de azot din organism. Speciile reactive sunt generate în procesele celulare normale, dar şi de către factorii de mediu stresori, provocând degradări oxidative ale lipidelor, proteinelor celulare şi ADN-ului. Suplimentarea organismului cu vitamina C a demonstrat reducerea nivelul de stres oxidativ, reducând astfel riscul de deteriorare a ţesuturilor.




Deşi protecţia antioxidantă directă oferită de vitamina C se limitează la compuşii solubili în medii apoase, ea are rol antioxidant şi asupra lipidelor, prin regenerarea vitaminei E.

Vitamina C donează uşor un electron radicalului tocoferil, regenerând forma activă a vitaminei E, α-tocoferolul.

Funcţia antioxidantă a α-tocoferolului limitază peroxidarea lipidelor din membranele celulare, ale mitocondriilor şi reticulului endoplasmatic, menţinând, astfel, integritatea celulară.



Vitamina C regenereaza tocoferolul (vitamina E)




Histamina promoveaza fluxul sanguin şi vindecarea, în momente de stres fiziologic. Cu toate acestea, excesul de histamină apare în timpul perioadelor de stres cronic, în caz de inflamaţie sau alergie şi afectează negativ imunitatea şi respiraţia. Vitamina C distruge inelul imidazolic al histaminei, existand o relaţie inversă între concentraţiile plasmatice de vitamina C şi ale histaminei din sânge. Această relaţie este importantă, deoarece histamina poate agrava tractul respirator şi poate afecta chemotaxia neutrofilelor, conducând la simptome de tip alergic şi imunitate scăzută.




În tractul intestinal, vitamina C creşte biodisponibilitatea fierului prin menţinerea atomului de fer neheminic în stare feroasă.

Promovează, de asemenea, activitatea enzimei duodenale feric reductaza, contribuind, astfel, la absorbţia fierului din dietă.

Cercetările au arătat că absorbţia fierului creşte, într-o manieră doză-răspuns, atunci când se ingerează vitamina C odată cu priza alimentară.




S-a recomandat o doză de 50 mg de vitamina C, la fiecare masă, pentru a mări absorbţia fierului neheminic; atât sursele naturale, cât şi cele sintetice de acid ascorbic au capacitatea de a îmbunătăţi această absorbţie.

În ţesuturi, vitamina C este implicată în stabilizarea nivelului feritinei, favorizând stocarea intracelulară a fierului şi prevenind degradările oxidative induse de fier în interiorul celulelor.

Dovezile ştiinţifice arată că vitamina C reglează metabolismul fierului.



Metabolism şi deficienţe

Vitamina C este absorbita în ambele forme, redusă şi oxidată,

pe toată lungimea intestinului subţire uman, dar prin mecanisme

diferite.

Acidul ascorbic este absorbit prin intermediul transportului

activ dependent de sodiu, SVCT1, în mare parte în ileon şi jejun.

Acidul dehidroascorbic este absorbit, cu o frecvenţă mai mică,

prin difuzie facilitată, mai mult în duoden şi jejun.

S-a dovedit că acidul dehidroascorbic, dar nu şi acidul

ascorbic, este absorbit, în principal, cu ajutorul transportorilor

de glucoză.




Eficienţa absorbţiei vitaminei C depinde foarte mult de cantitatea ingerată, variind destul de larg.

La doze mici (20 mg), absorbţia poate atinge aproape 100%, în timp ce la doze mari (12 g), doar 16% este absorbită.

La o doză unică de 100 mg/zi, se realizează saturaţia ţesutului; cu toate acestea, prize mai mari (> 500 mg/zi) sunt necesare pentru a obţine saturaţia plasmei şi pentru a asigura protecţia antioxidantă maximă.




Doze unice mai mari de 1000 mg/zi pot provoca disconfort gastro-intestinal, greaţă şi diaree osmotică, semn că organismul încearcă singur să reducă concentraţia intralumenală prea ridicată de vitamina C.

Nivelul maxim tolerabil pentru vitamina C este de 2000 mg pe zi.




Vitamina C circulă, în principal, sub formă liberă şi este

disponibilă ca agent reducător în sânge şi lichidele interstiţiale.

Oxidarea acidului ascorbic formează tranzitoriu radicalul

ascorbil, acidul monodehidro-L-ascorbic, care este fie rapid

reciclat la acid ascorbic, fie oxidat, atunci când stresul oxidativ

este prea mare, formând acid dehidroascorbic.




Acidul dehidroascorbic este rapid transportat în celule (de

exemplu eritrocite, leucocite şi majoritatea celulelor ţesuturilor

sensibile la insulină), cu ajutorul transportorilor de glucoza.

Odată ajuns în interiorul celulelor, acidul dehidroascorbic este

rapid convertit la acid ascorbic, fiind o sursă importantă de

vitamina C intracelulară.




Deoarece aceşti transportori sunt, de asemenea, responsabili

pentru absorbţia glucozei, glucoza este un inhibitor competitiv în

transportul acidului dehidroascorbic.

De fapt, hiperglicemia, care pot fi cauzată de diabet sau stres,

rezultă prin preluarea scazută a acidului dehidroascorbic, şi, prin

urmare, conduce la concentraţii mai mici de vitamina C

intracelulară.

Acidul dehidroascorbic are un timp de înjumătăţire scurt (<2

minute) şi, dacă nu este preluat de celule, este metabolizat la

produsele sale de excreţie, în principal acid oxalic.




Vitamina C este transportată direct în ţesuturi prin intermediul transportorului dependent de sodiu, SVCT2, care poate fi considerat, în parte, responsabil de diferenţele care apar între sexe, în ceea ce priveşte statusul vitaminei C. Bărbaţii, comparativ cu femeile, prezintă constant concentraţii plasmatice mai scăzute de vitamina C. La soarecii de sex feminin, SVCT2 din splină a redus aportul de vitamina C, în comparaţie cu soarecii de sex masculin, scăzând cantitatea de vitamină eliminată din plasmă. În plus, soarecii de sex feminin au prezentat o scădere a excreţiei urinare de vitamină C, ceea ce a condus la concentraţii plasmatice mai mari de vitamina C, în comparaţie cu soarecii de sex masculin.




Produşii de excreţie ai vitaminei C sunt vitamina C, acidul dehidroascorbic şi acidul oxalic.

La un consum ridicat (> 500 mg), 50% din doza absorbită este excretată nemetabolizată, ca vitamina C, după mai multe ore.

La consum normal, aproximativ 1,5% din vitamina C ingerată se transformă în oxalat, cu excreţie urinară.




S-a demonstrat că 40% dintre subiecţii care au primit doze mari de vitamina C (2000 mg/zi, în doze divizate), au prezentat o excreţie crescută de oxalat, cu 10% sau chiar mai mult, în timp ce restul de 60% dintre subiecţi nu au manifestat nici o schimbare în oxalatul urinar. În plus, aceeaşi 40% dintre subiecţi au manifestat un risc crescut de a forma oxalaţi la rinichi, din cauza sintezei endogene şi a absorbţiei crescute de oxalat. Astfel, este recomandat ca persoanele cu risc de a forma pietre de oxalat să limiteze suplimentarea zilnică cu vitamina C la 500 mg.




O concentraţie a vitaminei C plasmatice mai mică de 11 mmol/L (0,2 mg/dL) indică scorbutul. Simptomele fizice obişnuite pentru scorbut sunt umflarea membrelor inferioare, sângerarea gingiilor, stare generală de rău sau oboseală, echimoze, peteşii (pete roşii pe piele), piele uscată, hemoragie. Simptomele psihologice, deşi mai puţin apreciate, includ depresie, isterie şi introversie socială. Se pare că mentalul este foarte sensibil la statusul vitaminei C.




Deşi scorbutul este uşor detectabil prin analiza dietei şi teste de sânge, simptomele bolii sunt, de multe ori, nespecifice sau mascate de alte boli, cum ar fi celulita, vasculita sau artrita.Concepţia gresită cum că scorbutul este, în mare măsură, o boală a trecutului, complică şi mai mult diagnosticul. În societăţile bogate, cei cu risc în a dezvolta deficit de vitamina C consumă, de obicei, diete lipsite de fructe şi legume proaspete (de cele mai multe ori asociate fie cu selecţia greşită a alimentelor, fie cu diete restrictive impuse).




De asemenea, fumătorii prezintă concentraţii plasmatice de vitamina C scăzute, chiar la un aport alimentar adecvat, la fel ca persoanele cu hiperglicemie cronică datorată diabetului sau stresului.

În plus, bărbaţii adulţi prezintă, constant de-a lungul vieţii, concentraţii plasmatice de vitamina C mai mici decât femeile.



Vitamina C şi starea de sănătate

Suplimentarea cu vitamina C are efect protector faţă de mai

multe boli, mai ales raceală, boli cardiovasculare şi unele

tipuri de cancer. Multe alte boli au fost studiate în relaţie cu vitamina C,

inclusiv degenerescenţa maculară legată de vârsta, cataracta,

diabetul, artrita reumatoidă, dar legătura dintre vitamina C şi

aceste boli nu a fost, în mod clar, stabilită. Este nevoie de mai multe cercetări pentru a determina dacă

vitamina C joacă un rol de protecţie sau terapeutic faţă de

aceste maladii.




Răceala comună

Vitamina C reduce durata şi severitatea simptomelor răcelii comune prin întărirea imunităţii şi funcţionând ca un antihistaminic.

In vitro, vitamina C distruge histamina prin degradarea structurii inelului imizadol din moleculă, în timp ce, in vivo, concentraţiile plasmatice de histamină sunt reduse cu 40% la adulţii sănătoşi, după 2 săptămâni de suplimentare cu vitamina C (2 g/zi).




Răceala comună

Deoarece histamina este un mediator al simptomelor de

răceală şi alergii, proprietatea antihistaminică a vitaminei

C poate reduce severitatea stării de răceală.

Motilitatea redusă a leucocitelor este, de asemenea,

asociată cu severitatea simptomelor răcelii, iar mai multe

studii au demonstrat că suplimentarea cu vitamină C

îmbunătăţeşte chimiotaxia leucocitelor.




Răceala comună

În plus, suplimentarea masivă cu vitamina C (1g) se asociază cu o creştere rapidă, dar de scurtă durată, a concentraţiilor de vitamina C în fluidele tractului respirator, oferind protecţie antioxidantă imediată ţesutului pulmonar şi atenuând temporar stresul oxidativ la nivelul căilor respiratorii. În cazul pacienţilor vârstnici, internaţi cu infecţii respiratorii acute, subiecţii care au primit 200 mg de vitamina C pe zi s-au recuperat mai rapid decât cei trataţi cu placebo. De asemenea, pacienţii care au consumat vitamina C au prezentat rate mai mici de deces, comparativ cu grupul placebo (4% vs 17%).




Răceala comună

Suplimentarea cu vitamina C (600 mg/zi) a redus semnificativ incidenţa infecţiilor tractului respirator superior la alergătorii de ultramaraton, pentru o perioadă de 14 zile ce a urmat unei curse de 42 km, comparativ cu tratamentul placebo (33% vs 68%, respectiv). La militarii recruţi, suplimentarea cu vitamina C (în intervalul 300 - 3000 mg/zi) a fost asociată cu reduceri semnificative în severitatea răcelilor, în 4 din 5 studii clinice, însă o reducere semnificativă a episoadelor de răceală s-a asociat cu aportul suplimentar de vitamina C numai în unul dintre aceste studii.




Bolile cardiovasculare

Datele unui studiu condus pe mai mult de 25000 de bărbaţi şi femei (cu vârste cuprinse între 40 - 79 ani) din Regatul Unit (studiul [EPIC]-Norfolk), a indicat faptul că riscul de a muri de boli cardiovasculare a fost redus cu 50% pentru persoanele cu nivelurile plasmatice de vitamina C ridicate, comparativ cu persoanele al căror nivel era scăzut. Datele unei anchete nutriţionale condusă în perioada 1976-1980 în Statele Unite (studiul NHANES) a oferit rezultate similare: pentru fiecare creştere de 0,5 mg/dL vitamina C în ser, s-a înregistrat o scădere de 11% a incidenţei bolilor cardiovasculare şi de accident vascular cerebral.





O analiză de cohortă (9 cohorte, 293.172 de participanţi, 4.647 incidente cardiace majore) a arătat că aportul suplimentar de vitamina C (≥400 mg/zi) a fost asociat cu o reducere cu 25% a incidentelor cardiace, în comparaţie cu subiecţii care nu au primit suplimentele de vitamina C.

Un stil de viaţă sănătos, o dietă corectă, susţin efectele benefice obţinute prin aport suplimentar de vitamina C, la un nivel de peste 400 mg / zi.





Rezultatele studiilor clinice sunt contradictorii, cu privire la rolul suplimentării dietei cu vitamina C în reducerea riscului de boli cardiovasculare.

Un studiu randomizat, la scară largă, care a implicat mult de 14.000 de oameni, nu a demonstrat efecte benefice în urma suplimentării cu vitamina C (500 mg/zi, timp de 8 ani) în ceea ce priveşte infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral sau mortalitatea din cauze cardiovasculare.





Cu toate acestea, în studiile clinice randomizate, de mai mici dimensiuni, suplimentarea cu vitamina C (500 - 1000 mg/zi, timp de până la 8 săptămâni) a fost asociată cu reducerea tensiunii arteriale sistolice şi a celei diastolice, reducerea rigidităţii arteriale şi diminuarea valorilor crescute pentru proteina C reactivă.

Mai mult decât atât, administrarea intravenoasă, dar şi cea orală de vitamina C a îmbunătăţit dilatarea endotelială de la 40% la 180%.





Cu toate acestea, în studiile clinice randomizate, de mai mici dimensiuni, suplimentarea cu vitamina C (500 - 1000 mg/zi, timp de până la 8 săptămâni) a fost asociată cu reducerea tensiunii arteriale sistolice şi a celei diastolice, reducerea rigidităţii arteriale şi diminuarea valorilor crescute pentru proteina C reactivă.

Mai mult decât atât, administrarea intravenoasă, dar şi cea orală de vitamina C a îmbunătăţit dilatarea endotelială de la 40% la 180%. Aceste ultime investigaţii oferă mecanismele teoretice pentru efectele benefice ale suplimentării cu vitamina C asupra reducerii riscului de boli cardiovasculare.




Cancer

Un aport crescut de vitamina C a fost asociat cu un risc scăzut în anumite tipuri de cancer, în special cancer de faringe, cavitate bucală, esofag, pulmonar şi stomac. Deşi efectul anti-cancer al vitaminei C nu este bine lămurit, se crede că proprietăţile antioxidante ale vitaminei C protejează împotriva deteriorării moleculare, asociate carcinogenezei şi/sau că vitamina C poate modula transducţia semnalului şi exprimarea genelor. În stomac, vitamina C este prezentă în concentraţii mari în sucul gastric (concentraţii de 10 ori mai mari decât în plasmă), protejând mucoasa gastrică de speciile reactive de oxigen şi compuşii N-nitrozo.




Cancer

Pacienţii cu gastrită şi infecţii cu Helicobacter pylori prezintă cantităţi reduse de vitamina C în sucul gastric, un factor ce poate contribui la riscul de cancer de stomac. Aportul suplimentar de vitamină C, la aceşti pacienţi, a crescut concentraţia vitaminei în sucul gastric şi a redus biomarkerii de cancer. Un studiu tip caz-control, care a implicat 10 ţări, a indicat o reducere cu 45% a riscului de cancer gastric la indivizii cu nivel ridicat de vitamină C plasmatică, comparativ cu acei la care acest nivel a fost scăzut. Riscul de cancer gastric a fost mult mai mare la subiecţii care consumă cantităţi apreciabile de carne roşie şi preparate din carne, cu niveluri crescute de compuşi N-nitrozo.




Cancer

Meta-analizele indică faptul că persoanele cu aport ridicat de vitamina C prezintă risc redus de cancer esofagian, cancer pulmonar si de sân. Cu toate acestea, meta-analizele au examinat numai relaţia dintre dietă şi riscul de cancer şi ele nu pot distinge dacă această relaţie este specifică vitaminei C alimentare sau este legată şi de celelalte componente, prezente alături de vitamina C în fructe şi legume.




Cancer

Studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu al aportului suplimentar de vitamina C în prevenirea cancerului, concluzionând că dozele orale mari de vitamina C nu ar trebui să fie promovate ca o terapie impotriva cancerului. Important, unele dovezi sugerează că vitamina C poate reduce eficacitatea terapiilor anti-cancer, prin menţinerea integrităţii celulelor tumorale în timpul chimioterapiei.




Cancer

O meta-analiză mai recentă a fost în imposibilitatea de

a demonstra reducerea eficacităţii chimioterapiei

asociată cu utilizarea suplimentelor de vitamina C. Deşi controversată, injectarea intravenoasă de vitamina

C în tratamentul pacienţilor cu cancer a reaparut în ultimii

ani.




Cancer

Vitamina C plasmatică este bine controlată iar concentraţiile

nu depăşesc, în general, 100 mM, chiar şi la doze orale de

2500 mg, datorită saturării transportorului de vitamina C prin

mucoasă, SVCT1, şi pierderilor renale mari. Cercetările in vitro sugerează că, la concentraţii

farmaceutice (0,3 – 20 mmol/L), vitamina C este foarte eficientă

în distrugerea selectivă a unei mari varietăţi de celule

canceroase.




Cancer

Recent, mai multe studii fără control, de mici proporţii, au

examinat eficienţa vitaminei C, administrată intravenos, în

terapia cancerului, rezultatele fiind diferite. Cu toate acestea, a fost încurajatoare observaţia că

pacienţii au prezentat o stare de bine, care le-a îmbunătăţit

calitatea vieţii.




Cancer

Administrarea intravenoasă a vitaminei C este utilizată pe scară largă de către practicienii medicinei complementare şi alternative, pentru diferite situaţii, printre care infecţii şi oboseală.

În afară de efectele adverse cunoscute pentru vitamina C (potenţiala formare de calculi renali şi hemoliza eritrocitară la persoanele cu deficienţă în enzima glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), administrarea intravenoasă a acestei vitamine, chiar în cantităţi mari (28g, la fiecare 4 zile), a prezentat siguranţă şi a fost bine tolerată.

Sunt, în continuare, necesare studii bine concepute pentru evaluarea rolului vitaminei C, perfuzabilă, în tratamentul cancerului.

biochimia nutrientilor7

Documents