biochimie materie de examen hormoni
TRANSCRIPT
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
1/25
1.Mecanismul de aciune al hormonilor steroiziR intracelulari, care au dou situsuri:
-situsul pentru legarea H prin legturi slabe, necovalente;
-situsul de legare la ADN:
bogat n Lys i Arg care interacioneaz ionic cu o poriune din catena de ADN numit
secven ce rspunde la hormon (hormon responsive element)bogat n Hys i Cys care cu Zn
2+formeaz structuri tip finger
Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni.
H tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz din spaiul extracelular, prin membrana plasmatic,
direct n nucleul celulelor int.
La nivel nuclear, R pentru H tiroidieni sunt complexai cu un corepresor i legai de
secvene specifice de ADN care rspund la aciunea hormonilor (thyroid hormone response
element-TRE).
Complexul receptor-corepresor este un represor activ al transcrierii genelor.
Asocierea hormonului cu receptorul are ca efect disocierea corepresorului, complexul
hormon-receptor format putnd lega cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori,
rezultatul fiind activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare prin intermediul
crora hormonul i realizeaz rolul
INTERSTITIU CITOSOL NUCLEU
Membranacelular
HSP
Membrananuclear
Receptoractivat ADN
ARN mesager
Legare
la ADN
Hormon
steroidian ComplexH-R-HSP
Secventaafectat
Sintez protein
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
2/25
La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sinteza ATP-azei Na+
/K+
i a GH.
Prin aciunea la nivelul membranei celulare H tiroidieni stimuleaz ptrunderea aa cu radical
hidrofob i a glucozei n celule.
La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea unor gene mitocondriale, activeaz respiraia
mitocondrial i sinteza de ATP.
Receptorii au 2 situsuri active:
-unul pentru legarea H
-cellalt pentru prelucrarea i transferul semnalului extern
Interacia: H - R
-este reversibil
-se realizeaz prin fore slabe, necovalente
TRE
CitoplasmNucleu
TRE TRE
++
coactivator
corepresor
ADN
or on
o p exreceptor-corepresor
roteine
+
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
3/25
Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate i saturabilitate.
Transducerea semnalelor se realizeaz : prin R membranari sau intracelulari.
1.H hidrosolubili nu ptrund n celul.
Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine oligomere, multidomeniale membranare, cu
specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand
-agonist interacioneaz cu R i declanaz n celul un rspuns hormonal.
-antagonitii se leag la R dar nu produc un rspuns hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex.
propranololul este b blocant).
H hidrosolubili modific activitatea unor enzime sau factori de transcriere.
Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H depinde de:
-numrul de receptori
-de gradul de ocupare al acestora cu ligand.
Numrul de receptori poate fi reglat de concentraia H n snge:
up regulation
down regulation. Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iar rspunsul celular este mai rapid n
comparaie cu H liposolubili.
2.H liposolubili interacioneaz cu R intracelulari (localizai n citoplasma sau nucleul celulelorint)
R intracelulari au :-domeniu pentru legarea H
-domeniu pentru legarea la o zon specific din molecula ADN,
Complexul H-R format influeneaz direct viteza de transcriere a unor gene.
Receptorul insulinic sintetizat iniial sub forma unui singur polipeptid este glicozilat i clivat n dou
subuniti a i dou subuniti b care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer
La legarea insulinei se produce autofosforilarea, n prezen de ATP, a resturilor de
tirozin din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin specific) al subunitilor
b.
Receptorul fosforilat este recunoscut de proteine substrat pentru receptorul insulinic
din citosol. Sunt cel puin 4 astfel de molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor
substrates) cu structur similar dar distribuie tisular diferit, care ca rspuns la
aciunea hormonului, regleaz anumite evenimente intracelulare.
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
PP
PP
Insulin
IRS - YIRS - Y -
IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfatazeducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei
P
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
4/25
Mecanismul de actiune al proteinelor G schimbarea lui GDP, cu GTP din mediu cu formarea subunitatii a - GTP forma activ;
subunitatea a-GTP a tuturor proteinelor G, are activitate enzimatic GTP-hidrolazic
proprie.
toxina holeric este o enzim produs de bacteria Vibrio cholerae. Toxina inactiveaz
GTP-aza intrinsec subunitii asGTP, proteina G rmnnd n forma activ
(Nu stiu daca e neaparat)
Receptori care se leag de proteine G
(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin)Majoritatea conin apte segmentetransmembranare a-helix, asemntor receptorului b adrenergici.Captul NH2 al receptorului se afl pe faa extracelular a membranei plasmatice iar
captul
COOH pe faa citosolic a acesteia.
Exemple:
-R. activai de lumin (rodopsina) din ochi;
-mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor
-receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.
Complexul HR, transmite semnale n membran, care vor fi receptate de un sistemefector, prin intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.
N H3
+
-O O C
E xtrace lu lar
Intrace lu lar
E -he l ix t r ansmem brana r
Mesagerpr
eceptor Prote n Giste
efector
Mesagersecund
(AMPc, GMPc, IP3,DAG,CA2+
)
Rspuns biologic
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
5/25
Sisteme de cuplare
Proteinele G.
-se afl pe partea citosolic a membranei, asociate cu complexul HR.-leag nucleotide cu guanin: GDP sau GTP.
-sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti proteice a, b, g cu structuri diferite.
a leag nucleotidele GTP sau GDP i confer identitatea proteinei G.
b, inhib activitatea subunitii a.
Tipuri de proteine G: Gs stimuleaz adenilat ciclaza;
Gi inhib adenilat ciclaza;
Gp stimuleaz activitatea fosfolipazei C.
Gt sau transducina activeaz GMPcfosfodiesteraza dup stimularea rodopsinei, ca
urmare a absorbiei unui foton de ctre retinal.
(Pana aici tine daca nu e neaparat sau nu.)
(Acuma pune-te pe invatzat iar)
Adenilat ciclaza
este enzim, membranar, activat de Gs i inhibat de Gi. catalizeaz reacia de formare a mesagerului secund adenozin monofosfat ciclic
(AMPc) din adenozin trifosfat (ATP).
H R
H R
G T P
(mediu)
G D P(mediu)
EGD
.FK EGT P(forma inactiv) (forma activ)
F K
toxina ho lericEGDP(inactiv)
H2O
H3PO
4
s i s temu l efector
N
OH 2CO
HOHO
P
O
O-
P
O
O
O-
O-
O-
O
O
P N
NN
NH 2
AT P
OH 2CO
OHO
N N
NN
NH 2
P
O-
O
Adenilatciclaza
H R
AMPc
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
6/25
Mesagerii secunzi
Mesagerii secunzipoart informaia transmis de primul mesager (hormonul):
-modific activitatea unor proteine intracelulare
-intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitii membranare.
Hormonii care activeaz AC sunt: glucagonul, adrenalina prin receptori b-adrenergici b1
i b2, ACTH (adrenocorticotrop), parathormonul. Hormonii care inhib activitatea
adenilat ciclazei, se leag de proteine Gi, ex. adrenalina prin receptori a2.
Fosfodiesteraza Se afl n citosol i catalizeaz reacia de transformare a AMPc n AMP. Este activat de:
Ca2+
, insulin, prostaglandine, i este inhibat de metilxantine (cofein, teofilin),
tiroidieni, steroizi.
AMPc este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii hormoni.
concentraia intracelular a AMPc este rezultatul aciunii a 2 enzime: adenilat ciclaza i
fosfodiesteraza
Activitatea reglatoare a AMPc:
-la procariote, controleaz exprimarea unor gene prin legarea cu o protein
reglatoare;
-la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex. protein kinaza A.
OH 2 O
OHO
N N
NN
NH 2
O-
O
AMPc
Fosfodiesteraza
M etilxantine
Insulin
a
2
- a lmodulin 5`-AMP
N
OH 2 O
HOHO
P
O
O-
O-
N
NN
NH 2
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
7/25
Protein kinaze AMPc dependente.Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer :-dou subuniti reglatoare (R);
-dou subuniti catalitice (C). Tetramerul n forma R2C2 este inactiv. Subunitile reglatoare din tetramerul inactiv,
leag cte dou molecule de AMPc,
Protein kinaza activ, catalizeaz transferul g-fosfatului de pe ATP pe o protein
celular specific.
Particularitatea rspunsului celular depinde de natura proteinelor substrat pentru
protein kinaze i de modul n care fosforilarea afecteaz funcia proteinei.
Fosfolipaza C
enzim membranar activat de proteina Gp, catalizeaz hidroliza fosfolipidului
membranar, fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2).
Produii reaciei de hidroliz sunt mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP3), i
diacilglicerolul (DAG).
IP3 determin eliberarea Ca
2+din reticulul endoplasmic n citosol.
Ca2+
este o entitate chimic permanent, concentraia sa putnd fi modulat numai
prin deplasri ntre diverse compartimente.
citosol [ Ca2+
] pentru o celul de mamifer este de M, iar
nivelul calciului extracelular este M.
Concentraia mic a Ca2+
n citosol este meninut prin funcionarea unor mecanisme
care scot Ca2+
din celul (pompe de Ca2+
), prin permeabilitatea natural foarte mic a
membranelor pentru cationi, prin funcionarea unor mecanisme care depoziteaz Ca2+
n mitocondrii i reticul endoplasmic (reticul sarcoplasmic n muchi).
Ca2+
funcioneaz ca mesager secund mpreun cu AMPc, GMPc, DAG sau IP3 sau
independent de acetia.
Rolurile reglatoare ale Ca2+
sunt mediate de proteine specifice de legare a cationului.
HC
H2C
O
O
CO
CO R1
R2
H2C O P
O
O
OH
OPO3H2
OHOH
OH
OPO3H2
Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)
Fosfolipaza CHC
H2C
O
O
CO
CO R1
R2
H2C OH
PO3H2O
OPO3H2
OHOH
OH
OPO3H2
+
(IP3)
(DAG)Diacilglicerol Inozitol 1,4, 5-trisfosfat
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
8/25
Insulina domin faza anabolic a metabolismului
este principalul hormon cu aciune hipoglicemiant, favoriznd postprandial depozitarea
excesului caloric sub form de lipide, glucide i proteine.
exercit aciuni mitogene specifice factorilor de cretere
Structura i biosinteza
2 lanuri peptidice, unite prin puni de sulf:
lanulA- 21 aa
lanulB - 30 aa.
secretat de celulele B din insulele Langerhans
pre - pro - insu inreticul
endoplasmicpro - insu
inaparat
olgiinsu
in
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
9/25
Reglarea secreiei
Factorii care activeaz secreia de insulin: creterea glicemiei (glicemia normal este: 80-100 mg/dl ser).
fructoz, manoz; aa (Leu, Lys, Arg), acizii grai, corpii cetonici;
medicamente utilizate pentru tratarea diabetului (biguanide, sulfoniluree);
Hormoni eliberai de mucoasa duodenal sau jejunal la ingestia de glucoz ; glucoza
administrat oral este un secretagog pentru insulin mai puternic dect glucoza
administrat intravenos.
Factori care inhib secreia de insulin
noradrenalina prin receptori de tip a2;
somatostatina produs de celulele D din pancreas, prin aciune paracrin.
Metabolizare
T1/2 este de 3-5 minute.
Insulina este inactivat n ficat prin:
-desfacerea legturilor disulfurice dintre lanuri, cu participarea glutationului;
-cu ajutorul proteazelor specifice.
Mecanisme de aciune Toate esuturile cuprind receptori pentru insulin; n ficat i esutul adipos sunt 200 000-
300 000 receptori/celul
La nivel membranar
- stimuleaz transportul glucozei n esuturile insulino- dependente (muscular i
adipos) prin translocarea transportorului pentru glucoz GLUT 4 din veziculele intracelulare la
nivelul membranei (secunde)
modific activitatea enzimelor din multe tipuri de celule (minute pn la ore) prin
modificarea strii de fosforilare a enzimelor existente:
-proteinfosfataze
-fosfodiesteraze
-lipoprotein lipaza
-glicogen sintazkinaza, etc.
iniiaz creterea concentraiei multor enzime (ore pn la zile) prin intensificarea
transcrierii genelor, sinteza ARNm i n final sinteza enzimelor:
-glucokinaza
-fosfofructokinaza-piruvat kinaza
scade coninutul celular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea unei
fosfodiesteraze
crete coninutul de GMPc
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
10/25
Rolurile fiziologice ale insulinei
Hormon
-anabolizant
-hipoglicemiant
In absena insulinei ce esuturi utilizeaz glucoza pentru a produce energie ?
Dar n prezena insulinei ?
numai creierul i eritrocitul
toate celulele din organism comut pe utilizarea glucozei
- intensific transportul glucozei n celule
- intensific glicoliza
- inhib gluconeogeneza
- stimuleaz sinteza de glicogen n ficat i muchi
- inhib glicogenoliza
n ficat
favorizeaz indirect influxul de glucoz n hepatocite
activeaz glucokinaza
favorizeaz glicogenogeneza
accelereaz transportul aminoacizilor i stimuleaz biosinteza proteic
stimuleaz glicoliza.
n muchii scheletici stimuleaz sinteza de glicogen
stimuleaz sinteza proteic ncetinete degradarea proteinelor
n esutul adipos
faciliteaz transformarea glucozei n glicerolfosfat (folosit ulterior
la sinteza trigliceridelor).
activeaz lipoprotein-lipaza
stimuleaz lipogeneza i inhib lipaza hormon sensibil
scade producia de corpi cetonici (acid aceto acetic i acid b-
hidroxibutiric). inhib lipoliza n adipocite la concentraii mici ale insulinei (5
microU/ml);
activeaz lipogeneza (sinteza de lipide), n aceleai celule, la
concentraii ale insulinei de 10 ori mai mari.
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
11/25
Insulina acioneaz ca factor de cretere
stimuleaz proliferarea unor tipuri de celule.
Insulina i receptorul insulinic, prezint analogie structural cu
IGF-I i IGF-II (insuline-like growth factors).
Glucagonul secretat de celulele A din insulele Langerhans
hormon hiperglicemiant.
Structur, biosintez
Metabolizare
-T1/2 -5 minute.
este degradat n ficat prin detaarea unui dipeptid, de la captul N-terminal.
Reglarea secreiei.
Factorul reglator este glucoza.
Factori care stimuleaz secreia:
-aminoacizi;
-agoniti b-adrenergici.
Factori care inhib secreia:-glucoza;
-somatostatina, produs de celulele D din pancreas.
Mecanism de aciune receptormembranarproteine Gsmesageri secunzi (AMPc)
pre - pro - g ucagonreticul
endoplasmicpro - g
ucagonaparat
olgig
ucagon
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
12/25
Rol fiziologic
Aciune metabolic opus insulinei.
n ficat:
-stimuleaz gluconeogeneza prin activarea enzimelor cheie: fosfoenolpiruvat
carboxikinaza, fructozo-1,6-bisfosfataza, glucozo-6-fosfataza
-inhib glicoliza-activeaz glicogenoliza i inhib glicogenogeneza prin conversia enzimelor n forme
fosforilate
-stimuleaz b-oxidarea acizilor grai i cetogeneza.
-conversia glucozei n acizi grai i sinteza de trigliceride este diminuat.
n muchi, metabolismul glucidic nu este influenat de glucagon.
n esutul adipos
-activeaz lipoliza, AG eliberai n snge fiind preluai de ficat i supui b-oxidrii
mitocondriale.
-inhib lipogeneza
Hormonii medulosuprarenalieni
Medulara de origin nervoas (alctuit din celule cromafine) elaboreaz:
-adrenalin - 80% din secreia total;
-noradrenalin 20% din secreia total;
-dopamin se gsete n anumite regiuni ale SNC, avnd rol de neurotransmitor la
nivelul terminaiilor dopaminergice; este absent n plasm.Biosintez i structur(Vezi ca ai desenul in slide-ul 41 din cursul 2)
Sintez din:
-Tyr - din degradarea proteinelor endo- sau exogene
-Tyr obinut prin hidroxilarea Phe (aminoacid esenial).
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
13/25
Transformarea Tyr adrenalin are loc n patru etape:
enzima reglatoare Tirozin hidroxilaza
numai n celulele cromafine din medular are loc transformarea:
Reglarea secreiei
Noradrenalina i adrenalina, ATP-Mg2+
, Ca2+
i cromogranina sunt
depozitate n granule, n celulele medulosuprarenaliene
(cromafine sau feocromocite).
La stimularea nervoas a medularei, dependent de influxul Ca2+
,se elibereaz n snge
Metabolizarea catecolaminelor
T 1/2 este de 10-30 minute.
Metabolizare n esuturi (ficat i rinichi) la compui inactivi , cu
participarea enzimelor:
catecol-O-metil transferaz (COMT);
monoaminoxidaz (MAO)
Noradrena in Adrena inmetil-transferaz
Cortizol
CHHO
HO
CH2
OH NH 2
CHHO
HO
CH2
OH NH CH3
N oradrenalina
drenalina
CHHO
H3CO
CH2
OH NH2
CHHO
H 3CO
CH2
OH NH CH 3
MAO
COMT COMT
HC
OH
OH
COOH
OH
M etil-noradrenalina M etil-adrenalina
(normetane
rina) (metane
rina)
HC
OH
OCH3
COOH
OH
COMT
Acid 3-m etoxi-4-hidroxi-ma ndelic
acid vanil-mandelic (VMA )
MAO
MAO
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
14/25
Eliminrile urinare de catecolamine i catabolii ai
acestora cresc n feocromocitom (tumor benign a
medulosuprarenalelor) i neuroblastom (tumor malign a sistemului
nervos simpatic).
Mecanism de aciune
Acioneaz prin:
receptorii b1 distribuii n miocard i esut adipos
receptorii b2distribuii n muchii scheletici, intestin, rinichi,
bronhiole
cuplai cu adenilat ciclaza (AC) prin intermediul proteinelor
Gs, AMPc
receptorii a2distribuii n muchi, intestin, pancreas, rinichi
cuplai cu AC , proteine Gi, determin AMPc.
receptorii a1distribuii n tractul genito-urinar
cuplai cu fosfolipaza C, proteine Gp , determin Ca2+
prin
eliberarea sa din reticulul endoplasmic, mediat de IP3.
Roluri fiziologice.
Adapteaz organismul la stress.
Prin inhibarea secreia de insulin reduce consumul de glucozsanguin de ctre esuturile periferice, aceasta rmnnd
disponibil pentru creier
Efecte metabolice
activarea glicogenolizei la nivel muscular
activarea glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice
activarea lipolizei la nivelul esutului adipos
Efecte asupra circulaiei mediate
vasodilataie (prin receptori b2 ) la nivelul muchilor, miocardului,creierului, bronhiilor asigurnd o bun irigare a acestor organe;
vasoconstricie periferic (prin receptori a1), determinnd
pomparea sngelui stagnat la periferie ctre miocard, creier,
muchi scheletici;
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
15/25
stimulare cardiac (prin receptori b1), determinnd creterea
vitezei i a forei de contracie a inimii.
Hormonii tiroidieni Hormonii tiroidieni sunt derivai iodurai ai compusului ipotetic, tironin, derivat de la
tirozin.
Biosinteza n celulele tiroidiene i la interfaa dintre celulele tiroidiene i coloid (un miez gelatinos,
omogen format dintr-o soluie omogen de tireoglobulin)
cuprinde etapele:
1. Captarea iodului din plasm, (I-)
-exogen, din apa potabil, alimente, sare iodat;
-endogen, rezultat din catabolismul hormonilor tiroidieni
Captarea iodului n tiroid
-prin difuzie simpl-prin transport activ, dependent de ATP (pompa de iod),
2. Oxidarea anionului I-la I
+(agent electrofil) .
Catalizat de tireoperoxidaza localizat pe suprafaa apical a celulelor tiroidiene, de
ctre H2O2 format intracelular sub aciunea unei oxidaze NADPH dependente:
3. Iodurarea tireoglobulinei.
Tireoglobulina este o glicoprotein
Conine 8-10 % glucide i peste 100 resturi tirozil pe molecul.
Tireoglobulina este iodurat sub aciunea tireoperoxidazei cu formarea resturilor de
monoiodotirozin (MIT) i diiodotirozin (DIT).
OOH CH2 CH
NH2
COOH1
23
4
5 6
1`
2`3`
4`
5` 6`
Tironina
OOH CH2 CH
NH2
COOH
I I
I
OOH CH2 CH
NH2
COOH
I
I
I
I
3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironin (Tiroxin) T4
3, 5, 3` - Triiodotironin (T3)
OOH CH2 CH
NH2
COOH
I
I
I
3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T 3) (rT3)
CO
N H
C H CH 2 OH
CO
N H
C H CH 2 OH
T i r e o g lo b u li n
+ n I +CO
N H
C H CH 2 OH
I
CO
N H
C H CH 2 OH
I
I
T i r e o g l o b u li n i o d u r a t
(M I T )
(D I T )
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
16/25
4. Cuplarea MIT cu DIT ;
DIT cu DIT
cu formarea de T3 i T4 ca pri componente ale tireoglobulinei
5. Endocitoza tireoglobulinei din coloid n celule, eliberarea de T3 i T4 prin hidroliza
tireoglobulinei i secreia acestora n snge.
Eliberare: T3 ,T4 , MIT, DIT i diveri aminoacizi care intr n fondul metabolic celular. Tiroida secret n principal T4 i mai puin T3.
T3 din snge provine i din deiodurarea periferic a T4.
T3 este de cteva ori mai activ biologic dect T4.
Transportul HT,(insolubili n ap):
-TBG (thyroxine binding globulin, cu afinitate mai mare pentru T4. Sinteza acestei
proteine este stimulat de estrogeni i micorat de androgeni i glucocorticoizi.
-TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leag numai T4
-Serumalbumina
Metabolismul hormonilor tiroidieni.
Timpul de njumtire pentru T4 este de 6-7 zile i de 1,5 zile pentru T3.
Deiodurarea se produce la nivelul esuturilor periferice: ficat, rinichi, muchi.
Prin monodeiodurare:
-30-40% din T4 se transform n T3 sub aciunea 5-deiodurazei,
-40% din T4 se transform sub aciunea 5`-deiodurazei, n forma biologic inactiv, rT3.
-T3 i rT3 sunt deiodurai la diiodotironine i monoiodotironine inactive.
Conjugarea cu acidul glucuronicsau sulfuric i eliminarea prin bil a produilor de
conjugare.
CO
N H
C H CH 2 OH
I
CO
N H
C H CH 2 OH
I
I
( M I T )
( D I T )
CO
N H
C H CH 2 OH
I
CO
N HC H CH 2 OH
I
I
( M I T )
( D I T )
CO
N H
C H CH 2 O
I
OH
I
I
CO
N H
C H CH 3
CO
N H
C H CH 2 O
I
I
OH
I
I
T 3
CO
N H
C H CH 3
T4
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
17/25
Transaminare i decarboxilare oxidativa lui T4 i T3 cu formarea cataboliilor solubili,
excretabili prin urin.
Roluri fiziologice.
La concentraii normale sau mici manifest efecte anabolizante.
stimuleaz sinteza hormonului de cretere.
controleaz metabolismul oxidativ. stimuleaz oxigenarea esuturilor.
crete sinteza Na+/K
+-ATP azei (pomp consumatoare de ATP), prin aciune la nivel
nuclear.
Au roluri eseniale n dezvoltarea fetal i postnatal.
La concentraii mari manifest efecte catabolizante.
-crete viteza metabolismului bazal;
-micoreaz rezervele energetice glucidice i lipidice;
-intensific catabolismul proteic.
-nivelul colesterolului scade n hipertiroidism.
Reglarea secreiei
Inhibiia prin feed-back a eliberrii hormonilor tiroidieni
La aceste mecanisme reglatorii particip numai T3, prezent ca atare n snge sau care se
formeaz prin deiodurarea T4.
Somatostatina (antihormonul de cretere) inhib secreia de TSH. Secreia de
somatostatin este stimulat de concentraiile mari de T3.
Reglarea nivelului hormonilor tiroidieni circulani se face i prin transformarea T4 n T3
activ biologic i rT3 inactiv biologic. Conversia T4 > rT3 este favorizat n inaniie
pentru a diminua arderile i consumul de materiale energogene.
S t r e s s s i a t e s e a e
S i s t e m u l n e r v o s c e n t r a l
H i p o t a l a m u s
H i p o f i z a a n t e r i o a r
G l a n d a h o r m o n a l t i n t
H o r o i
H o r o d e e i b e r a r e
T r o i n e h i p o f i z a r e
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
18/25
Hormonii steroizi Din colestan (C27) se formeaz:
colan (C24) din care deriva acizii biliari
estran (C18) din care deriva hormonii estrogeni
androstan (C19)- din care deriva hormonii androgenipregnan (C21) de la care deriv hormonii progestageni.
Patru grupe de hormoni steroizi:
glucocorticoizi (cortizol i corticosteron);
mineralocorticoizi (aldosteron i dezoxicorticosteron);
androgeni suprarenalieni i androgeni testiculari (androstendion, testosteron);
estrogeni (estradiol i estron) i gestageni (progesteron)
Etapa iniial n biosinteza steroizilor:
-colesterol pregnenolon
are loc la fel n toate organele productoare de steroizi
Alte etape:
-transformarea pregnenolonei este funcie de gland, iar n suprarenale de zona cortical asuprarenalei.
Hormonii corticosuprarenalieni
Structur i biosintez Precursorul steroizilor este colesterolul:
sintetizat n gland de novo din acetil-CoA;
captat din LDL (b-lipoproteine), surs de colesterol pentru toate esuturile;
din rezervele de acil-colesterol ale glandei.
Transfomarea colesterol pregnenolon este etapa comun n sinteza steroizilor.
are loc intramitocondrial
au loc:
- hidroxilri succesive la C22 i la C20 sub aciunea desmolazei
- scindarea legturii C20 C22 cu eliberarea aldehidei izocaproice (fragment C6)
etapa este reglat de ACTH n suprarenal i de LH n testicule i ovare.
Transformarea pregnenolonei n funcie de zona morfofuncional
a suprarenalelor Cortexul cuprinde dou uniti funcionale care difer prin distribuia unor enzime:
zona glomerular este lipsit de 17 a-hidroxilaz (necesar n sinteza de cortizol);
zona intern nu posed 18-hidroxi-dehidrogenaz (necesar sintezei de aldosteron).
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
19/25
Hormoni Cortizol
Aldosteron
Hormonii sexuali masculini i feminini
Cortizolul Este esenial pentru via.
El nu este direct responsabil pentru iniierea proceselor metabolice sau circulatorii, dar
este necesar pentru realizarea acestora
Nu se depoziteaz n celule, fiind secretat imediat dup sintez (zona fasciculata)
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
Colesterol
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
NADPH+H++O2
NADP+
20 22
20 -E - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol
NADPH+H++O2
NADP+
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
OH
OH
OH
2220
20 - E- 22 -
ihidroxicolesterol
Colesterol desmolaza
CH3
CH3
O
CH3
OH Pregneno
on
+
CHO
CH3 CH3
Aldehida izocaproic
ACTH
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
20/25
Circul n snge
- legat nespecific de albumine (17%)
- legat specific de transcortin sau CBP(cortisol-binding protein).
Linia
inera
ocorticoidLinia
g
ucocorticoidLinia
androgenilor
C
CH3
O
OH
(5-Pregnenolon
C
CH3
O
OH
OH
OH
O
17-E-Hidroxilaza
17-Hidroxi pregnenolon Dehidroepiandrosteron
3F-ol dehidrogenazaC
CH3
O
O
C
CH3
O
O
OH
O
O
3F-ol dehidrogenaza 3F-ol dehidrogenaza
17E-hidroxilaza
Androstendiona17-hidroxi progesteronProgesteron
21-hidroxilaza 21-hidroxilazaC
CH2
O
O
OH
C
CH2
O
O
OH
OH
11-dezoxicorticosterona11-dezoxicortizol
11F-hidroxilaza11F-hidroxilaza
C
CH2
O
O
OH
OH
C
CH2
O
O
OH
OHOH
Corticosteron Cortizol
18-hidroxilaza +
dehidrogenaza
C
CH2
O
O
CH
OH
OH
O
Aldosteron
CH4
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
21/25
Reglarea secreiei
prin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar (cortizolul inhib rapid secreia de hormon
hipotalamic eliberator CRH i mai lent pe cea de corticotropin hipofizar ACTH).
variaie diurn (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins n perioada de trezire din
somn, nivelul minim fiind atins seara
factorii de stress mediaz pe ci nervoase eliberarea de CRH i ACTH, care stimuleazsecreia de cortisol.
Metabolizarea
T1/2 pentru cortisol este de 1,5-2 ore.
Metabolizarea:
-hidrogenarea dublei legturi de la C4 i a gruprii cetonice de la C3
-conjugarea corticosteroizilor cu acid glucuronic i eliminarea prin urin a produilor de
conjugare.
Mecanism de aciune
receptori intracelulari prezeni n aproape toate celulele.
Cortisolul:
represeaz sinteza unor proteine cheie care accentueaz procesele inflamatorii
(ex.interleukina-1 )
stimuleaz sinteza altor proteine care au rol antiinflamator (ex. lipocortina care inhib
generarea eicosanoizilor proinflamatori)
Este antiinflamator mai puternic dect aspirina
Fosfolipide membranare
Acid arahidonic
Leucotriene Prostaglandine
Lipooxigenaza Ciclooxigenaza
Fosfolipaza A2
Aspirin
Lipocortina
Cortizol
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
22/25
Efectele metabolice ale cortisolului. este hiperglicemiant
aciunile metabolice ale lui sunt antagonice cu ale insulinei.
protejaz organismul de stressul acut i cronic.
Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor periferice : lipoliza trigliceridelor
din esutul adipos, degradarea proteinelor din muchii scheletici, esutul conjunctiv cu
eliberarea de substraturi (glicerol, aminoacizi) pentru gluconeogeneza hepatic
Stimuleaz procesele anabolice la nivelul ficatului prin aport crescut de aminoacizi i
glicerol i prin inducia sintezei unor enzime gluconeogenetice
Este imunosupresor.
Aldosteronul Este principalul mineralocorticoid
sintetizat de zona glomerular a suprarenalei controlul sintezei realizat de
-angiotensin II (principal)
-concentraia seric a potasiului
-ACTH.
Este secretat n snge dup sintez i circul liber sau legat de serumalbumine (afinitate
mic dar capacitate mare de legare)
Reglarea secreiei Sistemul renin-angiotensin, are rol n reglarea presiunii arteriale.
Renina:
- enzim proteolitic sintetizat i secretat de celulele juxtaglomerulare renale nfuncie de presiunea sanguin, de concentraia electroliilor plasmatici i de concentraia
angiotensinei II circulante
-angiotensinogenul (a2-globulin sintetizat de ficat i secretat n snge) este
transformat n angiotensine, printr-o succesiune de reacii proteolitice specifice la care particip
renina, enzima de conversie i o aminopeptidaz.
Enzima de conversie glicoprotein prezent n plmni, celulele endoteliale vasculare i plasm
inhibat competitiv de captopril sau nonapeptide analoage structural cu angiotensina I
este o kininaz, care inhib prin proteoliz bradikinina contracarnd astfel aciuneavasodilatatoare a acesteia.
(bradikinina prin NO produce relaxarea muchilor netezi)
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
23/25
Angiotensina II Crete presiunea sanguin prin vasoconstricie arterial
La nivelul zonei glomerulare a suprarenalelor stimuleaz producerea de aldosteron iar
la nivelul celulelor juxtaglomerulare renale inhib secreia de renin.
Creterea nivelului plasmatic de aldosteron determin retenia de sodiu i secundar
creterea volumului i a presiunii sngelui
Reglarea secreiei prin concentraia ionilor K+
Creterea concentraiei sanguine de K+
stimuleaz secreia de aldosteron
Aldosteronul va restabili kalemia prin favorizarea reabsorbiei Na+
i a eliminrii K+
la
nivel renal
Rolurile aldosteronului. Aldosteronul particip la reglarea metabolismului apei i electroliilor.
La nivel renal, determin reabsorbia ionilor de Na+
antrennd prin aceasta retenia
osmotic de ap i eliminarea renal a H+,K
+, NH4
+.Prin aciune la nivelul genomului,
aldosteronul induce sinteza unei proteine cu rol de canal de Na n membrana apical, careeste implicat n transportul sodiului de-a lungul membranelor celulare
Aldosteronul regleaz transportul electroliilor prin celulele epiteliale de la nivelul
intestinului i al glandelor salivare i sudoripare.
Hormonul natriuretic atrial inhib secreia de aldosteron.
Hormonii sexuali Hormonii sexuali masculini (androgeni):
sintetizai n celulele interstiiale (Leyding), din testicul: testosterona i
dihidrotestosterona (se formeaz i n esuturile int din testosterona circulant);
sintetizai de cortexul suprarenalei: dehidroepiandrosterona, androstendiona (care ntesticul este intermediar n sinteza testosteronei).
C olesterol P regnenolon
17 -E -h idroxipregnenolon
D e h id r o e p ia n d r o s t e r o n
P rogesteron
17 -E -h idroxiprogesteron
A n d r o s t e n d ion
T e s t o s t e r o n
O
OH
(-A ndrons t end i o l
O
OH
H
NAD P H H+
NAD P+
D ih id r o t e s t o s t e r o n
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
24/25
Hormonii sexuali feminini
Estrogeni: estradiol, estriol, estron;
Gestageni: progesteron Estrogenii sunt sintetizai n cantiti mari de ctre foliculii ovarieni i n cantiti mai
mici n glandele suprarenale, testicul,ficat, piele.
Structur i biosintez.
Precursorii estrogenilor sunt: testosterona i androstendiona
Aciuni biologice. Estrogenii au rol n:
-dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale primare i secundare;
-favorizeaz dezvoltarea primelor stadii ale ciclului ovarian;
-stimuleaz sinteza de proteine necesare muchiului uterin.
Reglarea secreiei-prin intermediul hormonului eliberator al gonadotropinelor (Gn RH)
-LH stimuleaz secreia de estrogeni i progesteron de ctre ovar i controleaz ciclul
ovarian.
-FSH stimuleaz secreia de estrogeni i dezvoltarea foliculilor ovarieni.
Reglarea prin feed back negativ.
Concentraiile mari de estradiol n snge inhib secreia de LH i FSH.
Progesterona
este secretat de corpul luteal, placent, corticosuprarenal, testicul.
Se secret n cantiti mari n perioada luteal a ciclului menstrual i n timpul
gestaiei de ctre unitatea feto-placentar Biosinteza sa se afl doar sub controlul LH (nu i FSH)
circul n snge legat de aceiai protein care fixeaz i cortisolul.
n ficat, se transform n pregnandiol care este eliminat pe cale renal sub form
de glucuronoconjugat.
intervine n meninerea gestaiei i n dezvoltarea glandelor mamare.
Aciunea androgenilor. Receptori intracelulari
Androgenii au rol n:
-dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale masculine primare i
secundare.-exercit efect anabolizant la nivelul esuturilor, stimulnd dezvoltarea
esutului osos i muscular, la pubertate.
-
8/7/2019 Biochimie materie de examen hormoni
25/25