biofarmacología en rt asistencial taxanos › simposios › 2008 › mesa2 › taxanos - a...
TRANSCRIPT
Biofarmacología en RT AsistencialTaxanos
Dra. Asunción HervásServicio de Oncología Radioterápica
IV SIMPOSIO
Madrid, 2008
Control tumoral Toxicidad
Pro
babi
lidad
Dosis de radiación
90%
5%
Bases del tratamiento combinado
� Sistemas de inmovilización� Planificación 3D. Simulación virtual� RT conformada 3D� Modulación intensidad de dosis� Imagen portal, IGRT� BRQ: HDR, LDR, PDR� Radiocirugía- Rt estereotáxica� Radioterapia intraoperatoria
Avances tecnológicos
� Fraccionamientos alterados� Radiosensibilizadores y
Radioprotectores� Hipertermia� Combinaciones con quimioterapia� Fototerapia� Partículas pesadas� Terapias biológicas
Indice terapéutico
G0
M
S
G1
G2
Bases del tratamiento combinado
Ciclo celular
Objetivos
� Mejorar el control locorregional� Disminuir las metástasis a distancia� Aumentar la supervivencia� Preservación de órganos� No aumentar la toxicidad con la combinación
Bases del tratamiento combinado
1. Cooperación espacial
2. Efecto aditivo y toxicidad independiente.
3. Protección de tejidos sanos.
4. Aumento de la respuesta tumoral.
Steel and Peckham, 1979
Bases del tratamiento combinado
Secuencia terapéutica.
1. Quimioterapia de inducción.
2. Adyuvante.
3. Alternante.
4. Concomitante.
Bases del tratamiento combinado
QT Concomitante. Ventajas.
- Disminución de la repoblación tumoral.
- Menor resistencia cruzada.
- Administración precoz de ambos tratamientos.
Bases del tratamiento combinado
QT Concomitante. Inconvenientes.
- Poco poder antimetastásico al no administrarse la QT a dosis eficaces.
- Aumento de la toxicidad.
Bases del tratamiento combinado
Situación ideal
� Utilización de ambas terapeúticas a dosis óptimas.
� Supraaditividad a nivel local.� Eficacia a nivel sistémico.� Toxicidades en tejidos/orgános/sistemas
independientes.� Subaditividad a nivel de toxicidades.
Bases del tratamiento combinado
Taxanoscomo
Radiopotenciadores
Biofarmacología en RT asistencial
�Potentes productos antineoplásicos naturales- Leucemia- T. Sólidos:Mama,Ovario,Cerebro,Pulmón
�Paclitaxel: aislado de la corteza del Tejo del Pacífico (Taxus Brevifolia )
�Docetaxel: aislado de la corteza del TejoEuropeo (Taxus baccata)
�Actualmente obtenidos de forma sintética
Taxanos como radiopotenciadores
Mecanismo de Acción
� Los microtúbulos son polímeros de tubulina.
� Estabilización de los microtúbulos: imposibilidad de formar el huso mitótico
� Efecto antiangiogénico
� Incrementa la apoptosis ( oncogen bcl-2)
Taxanos como radiopotenciadores
Taxanos como radiopotenciadores
� Acción antimicrotúbulo
TT
ββ
αα
� Fosforila BCL-2 inactivándola
Taxanos como radiopotenciadores
Factores moleculares de respuesta a la radioterapia: BCL-2
� Pollack A et al, Cancer 2003, 97 (7): 1630-1638� Scherr DS et al, J Urol 1999, 162 (1): 12-6� Mackey TJ et al, Urology, 1998, 52(6):1085-90� Rosser CJ et all, IJROBP, 2003, (56): 1-6� Mc Donnell TJ et all, Cancer Res, 1992, 52: 6940-
6944� Zellweger T et all, Prostate 2003, 55:20-29� Grossfeld et all, J Urol 1998, 159:1437-1443
Taxanos como radiopotenciadores
Factores moleculares de respuesta a la radioterapia: BCL-2
Todos estos estudios encuentran que la sobreexpresión de bcl-2 se correlaciona con los no respondedores a radioterapia.
Parámetro Docetaxel Paclitaxel� Afinidad por
beta tubulina 1.9 × 1.0� Lugar Unión a N-terminal
beta tubulina Tau aminoácido 31 � Inhibición
Despolimerización 2 × potencia 1.0*� Estruct. Mitótica Afecta Centrosoma Huso Mitótico� Cambios en
Nº Protofilamentos ninguno 12- 13� Fase Ciclo Celular Fase G2/M Fase G2/M
Diferencias en el Mecanismo de Acción entre Docetaxel y Paclitaxel
Taxanos como radiopotenciadores
Indicaciones aprobadasTaxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel:
- Ovario
- Mama
- Pulmón (CPNCP)
Toxicidad:
Mielosupresión, neuropatía, cardiaca, alopecia.
Indicaciones aprobadasTaxanos como radiopotenciadores
Docetaxel:
- Mama localmente avanzada y metastásica
- Pulmón CPNCP
-Próstata hormonorrefactario
- Gástrico metastásico
-CyC
Taxanos como radiopotenciadores
Toxicidad:
Mielosupresión, dermatitis, astenia, alopecia, mucositis.
�Tishler RB. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992
� Choy H. Cancer 1993
�Liebmann J. J Natl Cancer Inst 1994
�Minarik L. Radiother Oncol 1994
�Gerard CR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997
Taxanos como radiopotenciadores
Estudios preclínicos
� Produce bloqueo en G2/M, la fase mássensible a la radioterapia del ciclo celular
� Incrementa la apoptosis
� Incrementa la oxigenación tumoral
� Antiangiogénico
Taxanos como radiopotenciadores
Estudios preclínicos
� Efectos supraaditivos en la mayoría de losestudios.
� Según el tipo tumoral, es importante el momento de exposición a Taxanos duranteel tratamiento con radioterapia
� La radioquimioterapia con Taxanos puedeser eficaz en tumores resistentes a ellos en monoterapia.
Taxanos como radiopotenciadores
Estudios preclínicos. Conclusiones
� Entre las 9-24 h tras la admón del Taxol hay muchas células en mitosis. Esto aumenta la apoptosis inducida por la radiación ya quese mantiene hasta 12 horas.
� También se produce una reoxigenacióntumoral haciendo más sensibles las células a la radiación.
Taxanos como radiopotenciadores
Estudios preclínicos. Conclusiones
� Choy et al, 1994
� Hoffman et al, 1997
� Tischler et al, 1999
� Machtay et al, 1999
� David et al, 2001
� Willner et al, 2001
� Bucci et al, 2002
Taxanos como radiopotenciadoresPaclitaxel y RT. Estudios Fase I
- Nº pacientes: 14-38 pacientes
- Localizaciones: CCC (5), CPNCP (2), Gliomas (1)
- TLD: - mucositis, dermatitis, disfagia
- esofagitis
- Dosis recomendada para estudios fase II
CPNCP: 60 mg/m2 /semana× 6 semanas (3 horas)
CCC: 30 mg/m2/semana × 7 semanas (1 hora)
75 mg/m2 (24 h) cada 3 semanas
100 mg/m2 (96 h) semanas 1 y 5
10.5 mg/m2/d IC × 7 semanas
Taxanoscomo radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase I. Conclusiones
CPNCP33 pacientesP: 60 mg/m2/semana × 6 semanasRt: 60 Gy en 6 semanasToxicidad: esofagitisEficaciaRC: 2/29 (7%) RG: 86%RP: 23/29 (79%)
Choy et al, 1995
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
Páncreas44 pacientesP: 50 mg/m2/ (3 h)semana× 5 semanasRt: 50.4 Gy en 5 semanasToxicidad: náuseas y vómitos
EficaciaRG: 26%SG: 30% (1 año)Superv. Mediana: 8 meses
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
Safran et al, 2000
CCC33 pacientesP: 105-120 mg/m2/ (120 h) 3 semanasRt: 70.2-72 Gy en 6 semanasToxicidad: mucositis, dermatitis, disfagiaEficaciaRC: 70% CLR: 55.7% (3 años)SG: 57.8% (3 años) SLE: 51.1% (3 años)Superv. Mediana > 50 meses
Sunwoo et al, 2001
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase I/II
Páncreas37 pacientesP: 60 mg/m2/ (3 h)semana× 3 semanasRt: 30 Gy en 3 semanasCir + RIO Toxicidad: náuseas y vómitosEficaciaRG: 21%SG: 28% (3 años)
Pisters et al, 2002
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
Cérvix20 pacientesP: 40-60 mg/m2/semana Rt: 50.4 Gy en 5 semanas + BRQ Toxicidad: enteritisEficaciaRC: 17/20 (63%)
Cerrotta et al, 2002
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
Conclusiones
- Nº pacientes: 20-44
- Localizaciones: CPNCP, Páncreas, cérvix, CCC
- P: 40-60 mg/m2/semana (3 horas)
- Toxicidad: mucositis, esofagitis, enteritis, náuseas y vómitos
- RG: 63-86% y 21-26% en ca. páncreas
Taxanos como radiopotenciadores
Paclitaxel y RT. Estudios Fase II
� Mauer et al, 1998
� Koukourakis et al, 1998
� Aemdal et al, 1998
� Koukourakis et al, 1999
� Choy et al, 2000
� Tishler et al, 2001
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase I
� Katori et al, 2004� Airoldi et al, 2004� Schwartz et al, 2005� Iwasaki et al, 2006� Tishler et al, 2006�Tsao et al, 2006� Perrotti et al, 2008
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase I
Conclusiones
- Nº pacientes: 12-30
- Localizaciones: CPNCP y CCC
- TLD: esofagitis, neumonitis, astenia
mucositis, dermatitis
- Dosis recomendada para estudios fase II
20-30 mg/m2/semama × 6 semanas
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase I
CPNCP35 pacientesTxt: 30 mg/m2/semana × 6 semansRt: 64 Gy en 6.5 semanasToxicidad: esofagitis,linfopenia, neumonitisEficaciaRC: 12/35 (34%) RG: 80%RP: 16/35 (46%) Sup. Med: 12 mesesSG (1 año): 60% SLE (1 año): 48%
Koukourakis et al, 1999
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
CPNCP
32 pacientes
Txt: 25 mg/m2/ d 1,8 ,22,29
Rt: 50.4 Gy en 6 semanas
Toxicidad: esofagitis, neumonitis
Eficacia
RC: 7/32 (22%) RG: 34%
RP: 4/32 (12%)Sistermanns et al, 1999
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
CPNCP33 pacientesTxt: 30 mg/m2/semana 5 semanasRt: 50 Gy en 5 semanasToxicidad: esofagitis,linfopeniaEficaciaRC: 8/33 (27%) RG: 50%RP: 7/33 (23%)Superv. Mediana: 13.6 meses
Aamdal et al, 2000
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
CPNCP33 pacientesTxt: 30 mg/m2/2 semanaCarbo: AUC 3 cada 2 semanasRt: 60 Gy en 6 semanasToxicidad: esofagitis,neutropenia 50% G2EficaciaRC: 6 % RG: 90%RP: 84 %Superv. Mediana: 27 meses
Sakai et al, 2004
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
Conclusiones CPNCP
- Nº pacientes: 32-35
- Txt: 30 mg/m2/semana (5-6 semanas)
- Toxicidad: esofagitis, neumonitis, linfopenia
- RG: 34-80%
- SG (1 año): 60%
- Superv. Mediana: 12 meses
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
C y C postoperatorio18 pacientes
Txt: 25 mg/m2/ semana
Rt: 60 Gy en 6 semanas
Toxicidad: neutropenia, intolerable tasa de mucositis G3-4 (78%)
dosis 20 mg/m2/semana
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
Willey et al, 2007
C y C postoperatorio18 pacientes
Txt: 25 mg/m2/ semana
Rt: 60 Gy en 6 semanas
Toxicidad: neutropenia, intolerable tasa de mucositis G3-4 (78%)
dosis 20 mg/m2/semana
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
Willey et al, 2007
C y C postoperatorioEficacia
CL a 3 años: 82%
SLE 78%
SG: 1 y 2 años 76% y 55%
Cierre precoz por toxicidad
Dosis recomendada: 15 mg/m2/semana
Taxanos como radiopotenciadoresDocetaxel y RT. Estudios Fase II
Willey et al, 2007
Taxanos como radiopotenciadores
Multicéntrico: 6 Hospitales
N: 26 pac CyC III-IV
Enero 01-Enero 03
Taxanos como radiopotenciadores
TTO
RT: 70.2 Gy (1.8 Gy/fx)
TXT: 20 mg/m2/semana por 6
Seguimiento: 19 meses (3.3-42.2 m)
Tasa de respuestas: 83.4%
Mediana superv: 26.9 meses
SG a 1 y 2 años de 67% y 57%Biete y cols, 2007
Taxanos como radiopotenciadores
RESULTADOS
Tasa de respuestas: 83.4%
Mediana superv: 26.9 meses
SG a 1 y 2 años de 67% y 57%
Mediana duración respuesta: 15 meses
Biete y cols, 2007
Taxanos como radiopotenciadores
TOXICIDAD
Mucositis G3-4: 88%
Neutropenia 72%
Toxicidad cutánea: 92% (24% G3-4)
Toxicidad tardía G3-4: 31%
Biete y cols, 2007
Taxanos como radiopotenciadores
CONCLUSIONES
�Resultados terapéuticos similares a esquemas de CDDP concomitante.
�La alta tasa de mucositis y toxicidad cutánea G3-4 debe ser considerado un factor limitante en este esquema.
Biete y cols, 2007
Conclusiones C y C
- Txt: 20 mg/m2/semana (5-6 semanas)
- Toxicidad: tasa de mucositis G3-4 de un 80% inaceptable
- Explorar otros esquemas:
- 10-15 mg/m2/semana
- Bajas dosis diarias
Taxanos como radiopotenciadores
Docetaxel y RT. Estudios Fase II
Taxanos como radiopotenciadores
Taxanos como radiopotenciadores
Pacientes dx ca de próstata de alto riesgo
n=20
IMRT: 72 Gy (1.8 Gy/fx)
TXT: 20 mg/m2/semana
Taxanos como radiopotenciadores
Toxicidad
� Diarrea G2 (40%)
� Astenia G2 (40%)
� Cistitis G2 (35%)
� Estreñimiento G2 (20%)
� Disgeusia G2 (20%)
Taxanos como radiopotenciadores
Resultados
Mediana seguimiento: 11.7 meses
Todos los pacientes están vivos y sin recidiva bioquímica.
Conclusión
Esquema bien tolerado con aceptable toxicidad.
Taxanos como radiopotenciadores
Taxanos como radiopotenciadores
� Produce bloqueo en G2/M, la fase mássensible a la radioterapia del ciclo celular.
� Inactivación BCL-2
� Incrementa la apoptosis.
� Incrementa la oxigenación tumoral.
� Antiangiogénico
Taxanos como radiopotenciadores
•La testosterona la angiogénesis en la próstata mediada por VEGF/HIF1α
•La castración VEGF en tejido normal y tumoral
Antiangiogénico
Taxanos como radiopotenciadores
Asociación HT + RT: efectos
� Citoreducción del volumen prostático.
� de la hipoxia tumoral radiosensibilidad
� Repoblación celular durante la RT
� Efecto directo: apoptosis
Roach III M. y col. Expert Pin Pharmacother, 2007;8:257-264Roach III M. y col. RTOG 9413 Clin Oncol, 2003;21:1904-11
Taxanos como radiopotenciadores
Hormonoterapia Quimioterapia
Radiosensibilización
HT + QT + RT
Biofarmacología en RT asistencial:Taxanos
Conclusiones
�En base a los estudios publicados podemos decir que los taxanos potencian la acción de la radioterapia.
�La toxicidad aguda de estas combinaciones es más elevada pero manejable.
�En ningún estudio se valora toxicidad y dosis limitante en órganos de riesgo.
Biofarmacología en RT asistencial:Taxanos
Conclusiones
�No se conoce bien la dosis y secuencia óptima de estas combinaciones.
�El porcentaje de respuestas objetivas evaluado en los estudios fase II no es suficiente para documentar el beneficio terapéutico. Se deben realizar estudios fase III en base a estos resultados.