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BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T: A RESPOSTA IMUNE
MEDIADA POR CÉLULASParte 1: Desenvolvimento e
maturação dos LT
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Papel dos linfócitos Th na imunidade específica
• Induzem proliferação celular através de citocinas• Potenciam as atividades das células efetoras
APC
LTh LB
LTc NK
AgAg
Ag
NK
Citocinas
GranulocitosGranulocitos MacrofagosMacrofagos
Citocinas
Célula apresentadora de antígeno
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Funcões das células Th1 e Th2
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Células T regulatórias
• A população CD4+CD25+ FoxP3+ é denominada LTreg.
• LT regs não evitam a ativação inicial de LT mas sim inibem uma resposta permanente destas células evitando respostas crônicas com conseqüentes danos potenciais ao organismo
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Linfócitos T regulatórios
• São anérgicos (não responsivos) in vitro;
• Não se comportam nem como células Th1 ou Th2 CD4+
• Mutações na proteína Foxp3 causam uma disfunção na resposta imune (Síndrome da poliendocrinopatia enteropática ligada ao cromossomo X). Leva a um aumento da incidência de doenças auto-imunes e doenças inflamatórias.
• LT regs podem suprimir tanto as respostas de Th1 como de Th2.
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Funcões das células LTc: indução da morte celular
Tc cell1. LTc reconhece o antígeno na célula alvo associado a MHC I
Target cell
Tc cell
2. Um sinal letal é mandado pelo LTc secretando perforinas ou granzimas B
Target cell
Tc cell
3. O LTc desliga-se
da célula alvo e ataca outra célula alvo
Target cell
4. Células alvos morrem por apoptoseTarget cell
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Pre-LTc
LTc
LTh
Class IMHC
APC MHC Classe II
1. Célula que expressa MHCclasse I apresenta o antígeno
para o pré-LTc
IFNIL-2
2. Células APC apresentam o antígeno
em associação com MHC classe II para o
LTh 3. LTh
libera citocinas
4. Pre - LTcDiferencia-se em LTc funcional
5. LTc reconhece o antígenona célula alvo expressando
MHC classe I
6. Célula alvo é morta
Mecanismos de ativação dos LTc
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Principais mecanismos de indução de morte celular por LTc
• Os grânulos dos LTc contêm perforina e granzimas
• Após o contacto com a célula alvo, os grânulos liberam seus conteúdos, a perforina polimeriza e forma canais na membrana da célula alvo
• Granzimas (serina proteases) entram na célula alvo através de canais ativando caspases e nucleases e levando à apoptose da célula alvo.
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Mecanismo de morte celular induzida por LTc
LTc
Ca++
Perforinamonômeros
Polimerização dePerforina
Canais de perforina
LTc
Célula alvo
Granzimas
Célula alvo
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Células NK • Derivadas da medula óssea• Não possuem TCR• Não fazem maturação tímica• Expressam CD56 um marcador específico
de NK• Expressam um receptor para a porção Fc das
IgG, denominado FcRIII (CD16)• Citocinas (IL-2) promovem a sua
diferenciação em “linfócitos killer ativados por linfocinas”(LAK cells).
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Mecanismos efetores de células NK
• Similares aos das células LTc
• Não são restritivas a MHC
• A susceptibilidade da célula alvo é inversamente proporcional à expressão de MHC-I (killer inhibitory receptors- KIR) nas células NK que reconhecem MHC classe I e protegem a célula da morte.
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BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T: A RESPOSTA IMUNE
MEDIADA POR CÉLULASParte 2: Receptores dos LT
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Propriedades dos receptores Ig e TCR
Ig TCR
• Formas transmembrânicas sim sim
• Formas secretadas sim não
• Isotipos com funções sim não
diversas
• Valência 2 1
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Estrutura do Receptor de Linfócitos T (TCR)
• Duas cadeias polipeptídicas, α e β, de pesos moleculares idênticos;
• Ambas as cadeias consistem de uma região constante (C) e uma região variável (V);
• Região V de cadeia α possui um segmento gênico J;
• Região V de cadeia β possui um segmento gênico D e um J.
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Número possível de combinações e
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Estrutura do Receptor de Linfócitos T (TCR)
• Regiões hipervariáveis V contribuem para a diversidade do TCR;
• TCR reconhece regiões da molécula de MHC e do peptídeo antigênico ligado na fenda TCR;
• Uma pequena porção de LT possui TCR formado por cadeias γ e δ cuja especificidade antigênica é diferente das cadeias αβ.
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Propriedades dos genes de Ig e TCR
Ig TCR
• Vários segmentos VDJ, sim sim
poucos segmentos C
• RearranjosVDJ sim sim
• Pares de cadeias V
formam o sítio de
reconhecimento do Ag sim sim
• Hipermutações somáticas sim não
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Complexo CD3• Grupo de 4 proteínas associadas com TCR
• Composto de uma cadeia γ, uma δ, duas cadeias ε, e duas cadeias ζ
• Todas as cadeias são constantes
• Funções: 1) sintetizadas junto com TCR e requeridas para levar TCR até a superfície celular
2) Envia sinais para o LT quando TCR reconhece o peptídeos +MHC
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COMPLEXOS CD 4 e CD 8
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Interações de LTh e Células APC
LFA-3
LFA-2 LFA-1 TCR
CD4
ICAM-1 Class IIMHC
B7-1/B7-2(CD80/CD86
CD28
IL-1IL-6TNF-IL-12IL-15
TNF-IFN-GM-CSFIL-4
LTh
APC
peptide
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Interações LTc e Células alvo
LFA-1 TCR
CD8
ICAM-1 Class IMHC
LFA-3
LFA-2LTc
Célula alvo
peptide
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Moléculas Acessórias envolvidas na interação célula-célula
LT Ligante na célula APC
CD4 MHC classe II
CD8 MHC classe I LFA-2 LFA-3
LFA-1 ICAM-1, ICA-2
LFA = Leukocyte Function-associated Antigen
ICAM = InterCellular Adhesion Molecule
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Moléculas Acessórias
• São constantes
• Aumentam a adesão célula-célula
• Algumas aumentam a expressão de citocinas
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