biomarcadores para neuroinfecciones en pediatría

BIOMARCADORES EN INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

MÓDULO DE PEDIATRÍA

Carlos Cuello, M.D., PhD(c)

2016.02.25 Guadalajara, Jal.

COI

DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS

• Pediatra (ITESM), metodólogo, investigador y candidato a doctor (McMaster University)

• Trabajo en distintos proyectos (últimos 4 años):

▸ Cochrane

▸ GRADE working group /MacGRADE center

• en resumen: no hay conflictos económicos en relación a esta charla

2

OBJETIVOS

¿QUÉ APRENDER EN 30 MINUTOS?

Biomarcadores: definiciones

Biomarcadores más usados en infecciones del SNC en pediatría

Evaluación de estudios clínicos sobre biomarcadores (pruebas diagnósticas)

Cómo aplicar el conocimiento sobre un biomarcador en la práctica clínica

Limitaciones

3

PRE

CASO CLÍNICO• Atiendes en la sala de urgencias a un lactante de 3

meses de edad con fiebre de 3 días de evolución (39ºC rectal)

• Ha presentado un vómito en las últimas 24 hrs

• Llanto intenso que va y viene

• Vacunas completas para la edad

4

PRE

CASO CLÍNICO• SV

▸ Temp= 39ºC

▸ FC= 190 x min

▸ FR= 80 x min

▸ TA= 80/60

• resto del EF es normal y no hay antecedentes importantes

5

PRE

CASO CLÍNICO• BH con 20’000 leucocitos/mm3 (15’000 neutrófilos

totales)

• decides realizar punción lumbar

▸ 150 leucocitos / mm3 en LCR (PMN)

▸ glucosa normal, proteínas normales, apariencia cristalina

6

PRE

CASO CLÍNICO• ¿Es un caso de meningitis viral o bacteriana?

• ¿Cuál es la probabilidad de cada una?

• ¿Puede un biomarcador ayudarnos en la toma de decisiones?

• Si decides medir un biomarcador ¿cambiará tu manejo el resultado obtenido?

7

DEFINICIÓN

BIOMARCADOR• Cualquier sustancia, estructura o proceso que puede

ser medida en el cuerpo humano o sus productos y

que puede influir o predecir la incidencia de un

desenlace o enfermedad

8

Biomarkers Definitions Working Group. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95. Strimbu K, Tavel JA. Curr Opin HIV AIDS. 2010; 5(6): 463–466.

CLASIFICACIÓN

CATEGORÍAS Y USOS DE BIOMARCADORES 9

AACR-FDA-NCI Cancer Biomarkers Collaborative consensus report. Clin Cancer Res. 2010;16:3299-318.

DIAGNÓSTICO

PREDICCIÓN

METABOLISMO

PRONÓSTICO CLÍNICO

▸ para detección temprana

▸ para clasificación de entidades clínicas

▸ predicción de la respuesta a un agente específico

▸ predicción de la respuesta a una reacción adversa particular

▸ para guiar dosis de medicamentos

▸ de una respuesta clínica al tratamiento

▸ cierta progresión clínica

▸ recurrencia de enfermedad

NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA

LOS CLÁSICOS (Y VIEJITOS)• Eritrosedimentación (velocidad de sedimentación)

• Leucocitos (en sangre o en LCR)

▸ Neutrófilos totales

▸ Linfocitos

▸ Bandas

• Proteínas en LCR

• Glucosa en LCR

10

BIOMARCADORES -NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA

LOS “NUEVOS”• Proteína C-reactiva (PCR)

• Procalcitonina (PCT)

• Lactato

• Interleucina-18 (IL-18)


• CD64

11

CONTINUACIÓN

CASO CLÍNICO▸ el paciente presenta aún fiebre pero luce bien y está

comiendo. El cultivo tardará al menos 24 h en sugerir algo…

12

CONTINUACIÓN

CASO CLÍNICO▸ nuestras opciones…

13

?

A

B

C

D

ANTIBIÓTICOSANTIPIRÉTICO

ANTIPIRÉTICO OBSERVACIÓN

+HOSPITAL

ANTIBIÓTICOSANTIPIRÉTICO

ANTIPIRÉTICO OBSERVACIÓN

HOGAR+

+

+

CS+

CONTINUACIÓN

CASO CLÍNICO▸ MENINGITIS

▸ ¿VIRAL?

▸ ¿BACTERIANA?

▸ Un residente sugiere tomar la procalcitonina sérica para diferenciar entre estas dos…

▸ Resultado en 0.4 ng/mL

14

RECOMENDACIÓN CLÍNICA

EVIDENCIA

VALORES PACIENTE

ACEPTABLE

BENEFICIO VS DAÑO COSTOS

UNA DECISIÓN O RECOMENDACIÓN CLÍNICA

¿uso un BIOMARCADOR?

EVIDENCIA

VALORES PACIENTE

ACEPTABLE

BENEFICIO VS DAÑO COSTOS

UNA DECISIÓN O RECOMENDACIÓN CLÍNICA

EVIDENCIA

VALORES PACIENTE

ACEPTABLE

BENEFICIO VS DAÑO

COSTOS

EVIDENCIA

VALORES PACIENTE

ACEPTABLE

BENEFICIO VS DAÑO

COSTOS

1. VALIDEZ

2. RESULTADOS

3. APLICABILIDAD

Biomarcadores: Lectura crítica

•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad

¿Está bien hecho el estudio?

...buscar sesgos


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


...buscar sesgos

¿Cuáles son los resultados?


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


...buscar sesgos


¿Puedo aplicar a mis pacientes esta información?

EVIDENCIA

VALIDEZ Y RESULTADOS• Validez

▸ el riesgo de sesgo de los estudios individuales o de un cuerpo de evidencia (por ej., una revisión sistemática)

• Resultados

▸ la efectividad del biomarcador como herramienta diagnóstica

20

EVIDENCIA: BIOMARCADORES EN INFECCIONES DEL SNC

COMIENZA CON UNA BUENA PREGUNTA CLÍNICA

21

▸ población / problema

▸ intervención – prueba índice

▸ comparación – prueba de referencia (“gold standard”)

▸ “outcome” / desenlace

P

I

C

O

CASO CLÍNICO

NUESTRO CASO22

P

I

C

O

CASO CLÍNICO

NUESTRO CASO22

▸ en lactantes con pleocitosis en LCR y sospecha demeningitis bacteriana

P

I

C

O

CASO CLÍNICO

NUESTRO CASO22


▸ el uso de la procalcitonina –como adiciónal manejo estándar

P

I

C

O

CASO CLÍNICO

NUESTRO CASO22



P

I

C

O

▸ comparada con el manejo estándar (sin PCT)

CASO CLÍNICO

NUESTRO CASO22



P

I

C

O

▸ comparada con el manejo estándar (sin PCT)

▸ incrementa la tasa de verdaderos negativos? falsos negativos? etc.▸ disminuye el uso de antibiótico innecesario?▸ disminuye hospitalización sin riesgo en paciente?

EVIDENCIA: BIOMARCADORES EN INFECCIONES DEL SNC

PROBABLES RAZONES QUE JUSTIFIQUEN UN NUEVO BIOMARCADOR

• más rápido

• más barato

• menos invasivo = más seguro

• como “triage”

• como reemplazo

• como prueba adicional (“add-on test”)

23

NACE UN NUEVO BIOMARCADORAdaptado de:

Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292 Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952

NACE UN NUEVO BIOMARCADOR

evaluación

Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292

Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952validez analítica

NACE UN NUEVO BIOMARCADOR

evaluación

TEST 1

VSTEST 1 TEST 2

Adaptado de: Linnet K. Clinical Chemistry 2012;58:1292

Morrow D, et al Circulation. 2007;115:949-952

RCT$

validez analítica

validez clínica

utilidad clínica



VALIDEZ ANALÍTICA

Prueba de concepto

Reprodu-cibilidad

Seguridad

VALIDEZ CLÍNICA

estudios de

exactitud

compara-ción de

exactitudes

valor agregado de la

prueba

UTILIDAD CLÍNICA

ECA de pruebas

diagnósticas

modelo de decisión orientado al

paciente

costo-efectividad

de la prueba dx

evaluación



VALIDEZ ANALÍTICA

Prueba de concepto

Reprodu-cibilidad

Seguridad

VALIDEZ CLÍNICA

estudios de

exactitud

compara-ción de

exactitudes


prueba

UTILIDAD CLÍNICA

ECA de pruebas

diagnósticas


paciente

costo-efectividad

de la prueba dx

¿PODRÁ EL CLÍNICO

MEDIRLO?

evaluación



VALIDEZ ANALÍTICA

Prueba de concepto

Reprodu-cibilidad

Seguridad

VALIDEZ CLÍNICA

estudios de

exactitud

compara-ción de

exactitudes


prueba

UTILIDAD CLÍNICA

ECA de pruebas

diagnósticas


paciente

costo-efectividad

de la prueba dx


MEDIRLO?

¿ARROJARÁ NUEVA INFORMACIÓN?

evaluación



VALIDEZ ANALÍTICA

Prueba de concepto

Reprodu-cibilidad

Seguridad

VALIDEZ CLÍNICA

estudios de

exactitud

compara-ción de

exactitudes


prueba

UTILIDAD CLÍNICA

ECA de pruebas

diagnósticas


paciente

costo-efectividad

de la prueba dx


MEDIRLO?

¿ARROJARÁ NUEVA INFORMACIÓN?

¿AYUDARÁ AL

MANEJO DEL

PACIENTE?

evaluación

EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA

FASES DE ESTUDIOS SOBRE BIOMARCADORES

Sackett D, Haynes B. BMJ 2002;324:539–41

FASE I FASE II FASE III FASE IV

CONFIANZA EN LOS RESULTADOS Y EN UTILIZARLO


FASE I

• ¿Los resultados de la prueba en pacientes con la enfermedad difieren de aquellos SIN enfermedad?

27


FASE I28

enfe

rmos

sano

s


FASE I28

PCT (ng/mL)Media (rango)

21.5 (0.1 a 156)

0.3 (0.1 a 22)

enfe

rmos

sano

s


FASE I29

PCT (ng/mL) Media (rango)

21.5 (0.1 a 156)

0.3 (0.1 a 22)

enfe

rmos

sano

s


FASE I29

PCT (ng/mL) Media (rango)

21.5 (0.1 a 156)

0.3 (0.1 a 22)

enfe

rmos

sano

s

0 20

EVIDENCIA: ARQUITECTURA METODOLÓGICA 30

FASE II

• Los pacientes con ciertos resultados de la

prueba diagnóstica (biomarcador) …

• ¿…tienen más probabilidad de tener la

enfermedad que pacientes con otros resultados

de la misma prueba?


FASE II

• algunas definiciones diagnósticas de los

biomarcadores para su aplicación en práctica

REPASO

• sensibilidad

• especificidad

• valores predictivos

• cocientes de probabilidad, razones de verosimilitud o likelihood ratios (LR)

32


FASE II


MB MVFASE II

Alta

Baja

PCT


MB MVFASE II

Alta

Baja

PCT

VALORES DIAGNÓSTICOS 35

MB MV

+

–

PCT


bacteriana aséptica

a b

c d

+

–

PCT



SENSIBILIDAD= PID (positive in disease)dentro de los ‘enfermos’ ¿cuántos tienen la prueba positiva?

a b

c d

+

–

PCT




24

a b

c d

+

–

PCT




23

24

a b

c d

+

–

PCT




23

24

a b

c d

o sea… a / a+c= 95%

+

–

PCT



ESPECIFICIDAD= NIH (negative in health) dentro de los ‘sanos’ ¿cuántos tienen la prueba negativa?

a b

c d

+

–

PCT




24

a b

c d

+

–

PCT




18

24

a b

c d

+

–

PCT




18

24

a b

c d

o sea… d / b+d= 75%

+

–

PCT



VALOR PREDICTIVO POSITIVO dentro de los ‘POSITIVOS’ ¿cuántos tienen la ENFERMEDAD?

a b

c d

+

–

PCT




29

a b

c d

+

–

PCT




23

29

a b

c d

+

–

PCT




23

29

a b

c d

o sea… a /a+b= 79%

+

–

PCT



VALOR PREDICTIVO NEGATIVO dentro de los ‘NEGATIVOS’ ¿cuántos SANOS (sin la enfermedad)?

a b

c d

+

–

PCT




19

a b

c d

+

–

PCT




18

19

a b

c d

+

–

PCT




18

19

a b

c d

o sea… d /c+d= 95%


MB MV

Niveles altos de PCT 23 6

Niveles bajos 1 18

valor I.C. 95%

Sensibilidad = a/a+c 95% 79% a 99%

Especificidad = d/b+d 75% 53% a 90%

Valor predictivo positivo = a/a+b 79% 60% a 92%

Valor predictivo negativo = d/c+d 95% 74% a 99%

Cociente de verosimilitud (positivo) = sens/1-espec 3.83 1.91 a 8

Cociente de verosimilitud (negativo) = 1-sens/espec 0.06 0.01 a 0.38

a b

c d

VALIDEZ: EL BIOMARCADOR IDEAL 41

FASE III

• En pacientes en los cuales es razonable

sospechar la enfermedad ¿los resultados de la

prueba distinguen enfermos de sanos?


MB

MV

FASE III?

PROCALCITONINA (en ng/mL)


MB

MV

FASE III?


050100200

PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO 43


050100200



050100200


050100200

verd

ader

os p

ositi

vos

falsos positivos


050100200

189 ng/mL

verd

ader

os p

ositi

vos

falsos positivos


050100200

verd

ader

os p

ositi

vos

falsos positivos


050100200

verd

ader

os p

ositi

vos

falsos positivos97 ng/mL


050100200

verd

ader

os p

ositi

vos

falsos positivos


050100200

verd

ader

os p

ositi

vos

25 ng/mLfalsos positivos


050100200

verd

ader

os p

ositi

vos

falsos positivos

PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CURVAS ROC 53

050100200

verd

ader

os p

ositi

vos

falsos positivos


050100200

verd

ader

os p

ositi

vos

falsos positivos

Curva ROC

área bajo la curva ROC


050100200

falsos positivos

Curva ROC


SENSIBILIDAD


050100200

Curva ROC


SENSIBILIDAD

1-ESPECIFICIDAD


050100200

SENSIBILIDAD

1-ESPECIFICIDAD


050100200

C1=0.95 PCT

C2=0.70 PCR

C3=0.58 VSG

SENSIBILIDAD

1-ESPECIFICIDAD


050100200

0.5

SENSIBILIDAD

1-ESPECIFICIDAD


050100200

SENSIBILIDAD

1-ESPECIFICIDAD

PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: CÓMO OBTENER EL PUNTO DE CORTE 57

050100200

SENSIBILIDAD

1-ESPECIFICIDAD


050100200

=8.5 ng/mL

SENSIBILIDAD

1-ESPECIFICIDAD


=8.5 ng/mL

Pb negativa


=8.5 ng/mL

Prueba positiva Pb negativa


=8.5 ng/mL

Prueba positiva

Pb negativa



Prueba positiva

Pb negativa

MB


Prueba positiva

Pb negativa

MB MV


MB MV

Negativo

Positivo

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL


MB MV

Negativo

Positivo

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

23

1

1

25

PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS 67

Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

RAZÓN DE VEROSIMILITUD

23

1

24


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL


23

1

24

¿Probabilidad detener la pruebapositiva entre losenfermos?


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL


23

1

24


23/24 = 0.95


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL


23

1

24


23/24 = 0.950.95


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL


23

1

24


23/24 = 0.950.95

¿Probabilidad detener la pruebanegativa?


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL


23

1

24


23/24 = 0.950.95


1/24 = 0.041


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL


23

1

24


23/24 = 0.950.95


1/24 = 0.0410.041

0.95

1

23


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

1

25

26

0.95

1

23


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

¿Probabilidad detener la pruebapositiva?

1

25

26

0.95

1

23


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

1/26 = 0.038


1

25

26

0.038

0.95

1

23


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

1/26 = 0.038


1

25

26

0.038


25/26 = 0.96 0.96

0.95

1

23


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

1

25

26

0.038

0.960.041

0.95

1

23


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

1

25

26

0.038

0.960.041

=25

0.95

1

23


Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

1

25

26

0.038

0.960.041

=25

este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 vecesmás probable en pacientes con MB que enaquellos con MV


0.95

1

23

Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

1

25

26

0.038

0.960.041

=25

este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 veces más probable en pacientes con MB que en aquellos con MV


0.95

1

23

Negativo

Positivo

MB MV

PCT ≥ 8.5 ng/mL

PCT < 8.5 ng/mL

24

1

25

26

0.038

0.960.041

=25

este resultado (PCT ≥8.5 ng/mL) es 25 veces más probable en pacientes con MB que en aquellos con MV

LIKELIHOODRATIO (LR)

PERLAS SOBRE DIAGNÓSTICO: LIKELIHOOD RATIOS

FASE III72

Meningitis Bacteriana

Meningitis aséptica

Niveles altos de PCT (≥ 0.5 ng/mL) 95 17

Niveles bajos (<0.5 ng/mL) 1 85

valor I.C. 95%

Sensibilidad 99% 94.33% to 99.97%

Especificidad 83.3% 74.66% to 89.98%

Valor predictivo positivo 84.8% 76.81% to 90.90%

Valor predictivo negativo 98.8% 93.69% to 99.97%

LR (+) 5.94 3.85 to 9.17

LR (-) 0.01 0.00 to 0.09

Prevalencia = 48%

ESTUDIO REAL


FASE IV

• Los pacientes que se someten a cierta prueba

diagnóstica ¿tienen mejores desenlaces clínicos

que aquellos no sometidos a la misma?

73

ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO SOBRE UN BIOMARCADOR


azar

pacientes con sospecha de

tener MBPOBLACIÓN


azar


tener MB

PCTNO PCT

POBLACIÓN

INTERVENCIÓN COMPARACIÓN


azar


tener MB

desenlacesclínicosimportantes

PCTNO PCT

POBLACIÓN

INTERVENCIÓN COMPARACIÓN

OUTCOMES

¿PCT PARA DETECCIÓN DE MB?

BÚSQUEDA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 76

Sistemas

Sumarios

Sinopsis de síntesis

Síntesis

Sinopsis de estudios

eStudios individuales

6s

SUMARIOS, EL PRIMER PASO

GUÍAS CLÍNICAS, TEXTOS BASADOS EN EVIDENCIA

77

BIOMARCADORES -NEUROINFECCIONES EN PEDIATRÍA

MÁS COMUNES / RECIENTES QUE MENCIONAN LOS SUMARIOS

• Procalcitonina (PCT)



• proteína C-reactiva (PCR)

• CD64

• Lactato

78

CASO CLÍNICO

LO HALLADO• los sumarios (guías) hallados mencionan tres estudios

sobre la PCT para diferenciar MB de MV

▸ sensibilidad varía de 89% a 99%

▸ especificidad de 83% a 89%

• No hay revisiones sistemáticas (ni nuevas, ni viejas)

79

CASO CLÍNICO

NUESTRO CASO• como no me quedo quieto, decidí hacer una revisión

del tema un poco más actualizada:

▸ PUBMED

80

1 “procalcitonin" [Supplementary Concept]

2 procalcitonin[tiab]

3 “Meningitis” [Mesh]

4 1 OR 2

5 3 AND 4

PCT PARA DIAGNÓSTICO DE MB VS MV 81

Referencia Locación Años Diseño Punto de corte

Dubos 2006 Multicéntrico en Europa 1995 a 2004

Retrospectivo casos y controles (fase 2) 167 pacientes de 1m a 18 años corte: 0.5 ng/mL

0.5 ng/mL

Dubos 2008 Multicéntrico en Europa 1996 a 2005

Europa 1996 a 2005 Cohorte-Retrospectivo, multicéntrico, con meta-análisis de distintos estudios (fase 3) 198 pacientes de 1m a 16 años corte: 0.5 ng/mL

0.5 ng/mL

Ibrahim 2011 Arabia Saudita 2005 a 2008 Prospectivo (cohorte fase 3) 38 pacientes de 2m a 10 años 0.5 ng/mL

Alkholi 2011 Egipto 2007 Prospectivo (cohorte fase 3) 40 pacientes de 4m a 12 años 2.0 ng/mL

Prasad 2013 India 2010 a 2011

India 2010 a 2011 Transversal (fase 2) 70 pacientes de 0 a 14 años corte: 5 ng/mL

5.0 ng/mL

MI META-ANÁLISIS EXPRESSSENSITIVITY (95% CI)

Q = 10.66, df = 4.00, p = 0.03

I2 = 62.48 [25.93 - 99.04]

0.97[0.90 - 0.99]

1.00 [0.83 - 1.00]

0.86 [0.65 - 0.97]

0.99 [0.94 - 1.00]

0.94 [0.73 - 1.00]

0.98 [0.87 - 1.00]0.98 [0.87 - 1.00]

StudyId

COMBINED

Alkholi/2011

Dubos/2006

Dubos/2008

Ibrahim/2011

Prasad/2013

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0SENSITIVITY

SPECIFICITY (95% CI)

Q = 12.02, df = 4.00, p = 0.02

I2 = 66.72 [34.93 - 98.51]

0.86[0.79 - 0.91]

0.65 [0.41 - 0.85]

0.89 [0.83 - 0.94]

0.83 [0.75 - 0.90]

0.95 [0.75 - 1.00]

0.93 [0.78 - 0.99]0.93 [0.78 - 0.99]

StudyId

COMBINED

Alkholi/2011

Dubos/2006

Dubos/2008

Ibrahim/2011

Prasad/2013

0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0SPECIFICITY

0.2

.4.6

.81

Sens

itivity

0.2.4.6.81Specificity

Study estimate Summary point

HSROC curve 95% confidenceregion

95% predictionregion

Estimado final

Sens= 0.97 (0.90,0.99) Espec= 0.85 (0.78, 0.90) DOR= 230 (66, 805) LR(pos)= 6.85 (4.64, 10.14) LR(neg)= 0.03 (0.007, 0.11)

PCT SÉRICA PARA DETECCIÓN DE MB: TABLA GRADE

Question: Should serum procalcitonin (PCT) be used to diagnose bacterial meningitis in infants with pleocitosis in the CSF?

Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.90 to 1.00)

Specificity 0.85 (95% CI: 0.78 to 0.90)Prevalences 40%

Outcome№ of studies (№

of patients)Study design

Factors that may decrease quality of evidence

Effect per1000

patientstested Test accuracy

QoE

Risk ofbias

Indirectness Inconsistency Imprecis ionPublication

bias

pre-testprobability

of 40%

True positives (patients with bacterial meningitis)

5 studies514 patients

cross-sectional (cohorttype accuracy study)

veryserious1

not serious serious 2,3 serious 4 none 388 (360to 400)

⨁◯◯◯

VERY LOW

False negatives (patients incorrectly classified asnot having bacterial meningitis)

12 (0 to40)

True negatives (patients without bacterialmeningitis)



veryserious1


⨁◯◯◯

VERY LOW

False positives (patients incorrectly classified ashaving bacterial meningitis)

90 (60 to132)

1. Risk of selection bias, flow of participants, and adequate use of reference standard test (different among centres)2. different populations in one study (from India) in relation to the other 2 (from Europe) where bacteria might differ3. 3 studies with diagnostic threshold of 0.5 ng/mL (Dubos 2006, Dubos 2008, Ibrahim 2011), one (Alkholi 2011) at 2 ng/mL, and other (Prasad 2013) at 5 ng/mL.4. Wide 95% confidence and predictive intervals of diagnostic tests sensitivities, specificities and ROC curves point estimates

GRADE evidence profile

PCT SÉRICA PARA DETECCIÓN DE MB: TABLA GRADE

Question: Should serum procalcitonin (PCT) be used to diagnose bacterial meningitis in infants with pleocitosis in the CSF?

Sensitivity 0.97 (95% CI: 0.90 to 1.00)

Specificity 0.85 (95% CI: 0.78 to 0.90)Prevalences 40%

Outcome№ of studies (№

of patients)Study design

Factors that may decrease quality of evidence

Effect per1000

patientstested Test accuracy

QoE

Risk ofbias

Indirectness Inconsistency Imprecis ionPublication

bias

pre-testprobability

of 40%

True positives (patients with bacterial meningitis)



veryserious1


⨁◯◯◯

VERY LOW

False negatives (patients incorrectly classified asnot having bacterial meningitis)

12 (0 to40)

True negatives (patients without bacterialmeningitis)



veryserious1


⨁◯◯◯

VERY LOW

False positives (patients incorrectly classified ashaving bacterial meningitis)

90 (60 to132)

1. Risk of selection bias, flow of participants, and adequate use of reference standard test (different among centres)2. different populations in one study (from India) in relation to the other 2 (from Europe) where bacteria might differ3. 3 studies with diagnostic threshold of 0.5 ng/mL (Dubos 2006, Dubos 2008, Ibrahim 2011), one (Alkholi 2011) at 2 ng/mL, and other (Prasad 2013) at 5 ng/mL.4. Wide 95% confidence and predictive intervals of diagnostic tests sensitivities, specificities and ROC curves point estimates

GRADE evidence profile

calidad de la evidencia, i.e., qué certidumbre o confianza tengo eneste resultado

PCT EN LA PRÁCTICA

SEGÚN ESTOS RESULTADOS ¿QUÉ PUEDE PASAR?de cada 100 pacientes con sospecha de MB

PCT EN LA PRÁCTICA

40 tendrán Meningitis Bacteriana

PCT EN LA PRÁCTICA

PCT +

PCT EN LA PRÁCTICA

PCT +

PCT -

PCT EN LA PRÁCTICA

PCT +

PCT -

FALSO NEGATIVO

FALSO POSITIVO

PCT EN LA PRÁCTICA

PCT +

PCT -

PAUSA Y PENSEMOS:

• ¿QUÉ LE PASARÁ A CADA

UNO DE ESTOS PACIENTES?

• CON ESTE RIESGO ¿QUÉ

DECIDES?

OTRA FORMA DE PENSAR…

ANÁLISIS BAYESIANO


ANÁLISIS BAYESIANO

probabilidad de meningitis bacteriana ANTES de medir el biomarcador


ANÁLISIS BAYESIANO

LR



ANÁLISIS BAYESIANO

LR


probabilidad de meningitis bacteriana DESPUÉS de medir el biomarcador

CASO CLÍNICO (CONT)

¿CUÁL ES LA PROBABILIDAD DE QUE ESTE PACIENTE TENGA MENINGITIS BACTERIANA?

Viral o asépticaBacteriana

0% 100%




0% 100%

40%


ANÁLISIS BAYESIANO

0.0010.0020.0050.010.020.050.10.20.51251020501002005001000

Likelihood Ratio

0.1

0.20.3

0.50.71

23

5710

20

3040506070

80

909395

9798

9999.399.5

99.799.8

99.9

Post

-test

Pro

babi

lity

(%)

0.1

0.20.3

0.50.7

1

23

57

10

20

3040506070

80

909395

9798

9999.399.5

99.799.8

99.9

Pre-

test

Pro

babi

lity

(%)

Prior Prob (%) = 40

LR_Positive = 7Post_Prob_Pos (%) = 82

LR_Negative = 0.03Post_Prob_Neg (%) = 2

Probabilidad pre-prueba: 40% LRpos: 7 Prob post prueba = 82%

Probabilidad pre-prueba: 40% LRneg: 0.03 Prob post prueba: ~2%




0% 100%

40%

PCT negativa (<0.5 ng/mL)




0% 100%

2%

PCT negativa (<0.5 ng/mL)




0% 100%

40%

PCT positiva (≥0.5 ng/mL)




0% 100%

82%

PCT positiva (≥0.5 ng/mL)


¿CUÁLES SON MIS UMBRALES?

82%2%

certidumbre de NO

enfermedad

certidumbre de

enfermedad

incertidumbre

PCT- PCT+



82%2%

certidumbre de NO

enfermedad

certidumbre de

enfermedad

incertidumbre

PCT- PCT+

Dx



82%2%

certidumbre de NO

enfermedad

certidumbre de

enfermedad

incertidumbre

PCT- PCT+

Dx Rx

USO DE LIKELIHOOD RATIOS

LR MATRIX

1

2

3

4

5

1

10

100

Posit

ive L

ikelih

ood

Ratio

0.1 1Negative Likelihood Ratio

LUQ: Exclusion & ConfirmationLRP>10, LRN<0.1RUQ: Confirmation OnlyLRP>10, LRN>0.1

LLQ: Exclusion OnlyLRP<10, LRN<0.1RLQ: No Exclusion or ConfirmationLRP<10, LRN>0.1Summary LRP & LRN for Index TestWith 95 % Confidence Intervals

OTROS BIOMARCADORES

PCR

PROTEÍNA C-REACTIVA• una revisión sistemática con meta-análisis –no reciente (Gerdes

1998)

• 4 estudios posteriores han sido hallados (NICE guideline) sin M.A.

• en resumen

▸ Sensibilidad de 83% a 96%

▸ Especificidad de 67% a 100%

• heterogeneidad entre los estudios

• cuando se ha comparado con PCT, sale perdiendo siempre

98

LACTATO 1

LACTATO EN LCR• Una revisión sistemática con meta-análisis (25 estudios

incluidos, 12 pediátricos)

▸ riesgo de sesgo de estudios = alto a moderado

• sensibilidad 97% (95 a 98)

• especificidad 94% (93 a 96)

• Área bajo la curva ROC 0.984

• punto de corte de 27 a 35 mg/dL

99

Huy et al. Critical Care 2010, 14:R240

LACTATO 2

LACTATO EN LCR• Otra revisión sistemática con meta-análisis (33 estudios

incluidos, 14 pediátricos)

▸ riesgo de sesgo de estudios = alto a moderado

• sensibilidad 93% (89 a 96)

• especificidad 96% (93 a 98)

• punto de corte de 27 a 35 mg/dL

100

Sakushima et al. Journal of Infection 2011;62:255

OTROS BIOMARCADORES

CD64 (FC RECEPTOR)• solo un estudio fase 1

▸ MB= 71.38 (7.11)

▸ M aséptica= 48.63 (14.55)

▸ Controles = 4.37 (13.5).

101

Egypt J Immunol. 2012;19(2):35-40

EN RESUMEN

LOS MÁS COMUNES Y POTENCIALMENTE APLICABLES HOY

Biomarcador Sens Espec LR+ LR- punto de corte

Procalcitonina 97 86 7 0.03 ≥ 0.5 ng/mL

Lactato en LCR 95 95 19 0.05 ≥ 30 mg/dL

Proteína C reactiva 90 85 6 0.11 ≥ 2 mg/dL

BIOMARCADORES

OJO• Desafortunadamente, las asociaciones entre

biomarcadores y desenlaces clínicos están exageradas o sobrevaloradas

• los estudios sobre biomarcadores con resultados aparentemente “buenos” o “significativos” son, en 80% de los casos, desmentidos en meta-análisis posteriores

103

Ioannidis 2011 JAMA;305(21):2200

BIOMARCADORES

USARLOS CON MESURA Y PENSAMIENTO CRÍTICO

BIOMARCADORES

JUNTO CON OTRAS PRUEBAS• Se deben usar en conjunto con otras pruebas

diagnósticas

▸ signos clínicos

▸ datos de la historia clínica

▸ otros biomarcadores

• Este es el tema de nuestra siguiente charla: las reglas de predicción clínica

105


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


...buscar sesgos


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


...buscar sesgos


¿Puedo aplicar a mis pacientes esta información?

•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad

• dilema diagnóstico • pb referencia apropiada • evaluación cegada • sin importar el resultado de la pb índice


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


LRs y valores diagnósticos


•Validez

•Resultados

•Aplicabilidad


LRs y valores diagnósticos

• reproducibilidad de la prueba en la vida real

• ¿es aplicable la prueba en mi paciente?

• ¿cambiaré mi manejo? • ¿mejor desenlace en el

paciente?


PARA SABER MÁS

DE HECHO• hay un taller mañana sobre

pruebas diagnósticas

• más informes con el Dr. Netza

110

OBJETIVOS

EN 30 MINUTOSBiomarcadores: definiciones

Biomarcadores más usados en infecciones del SNC en pediatría

Evaluación de estudios clínicos sobre biomarcadores (pruebas diagnósticas)

Cómo aplicar el conocimiento sobre un biomarcador en la práctica clínica

Limitaciones

107

[email protected]

@CharlieNeck

�2016.02.25

Guadalajara, Jal.

biomarcadores para neuroinfecciones en pediatría

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