biomatériaux (dispositifs médicaux) · dentaire. biomatériau / dispositif médical . 06/01/2016...
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Biomatériaux(Dispositifs médicaux)
Biocompatibilité et Ingénierie tissulaire
Pr D. HartmannUniversité C. Bernard-Lyon
ISPB/UMR CNRS 5510 « MATEIS »
Introduction :LES PRODUITS DE SANTE
(dépendant de l’ANSM, l’EFS et l’Agence de la Biomédecine)
� Médicaments
� Dispositifs médicaux (DM)
� Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro
� Produits cosmétiques
� Sang humain et dérivés sanguins
� Organes, tissus ou cellules humaines ou animales
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DEFINITION DU DM
Selon le CSP (art L. 5211-1)
« On entend par DM tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l'exception des produits d'origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement, destiné par le fabricant à être utilisé chez l'homme à des fins médicales et dont l'action principale voulue n'est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens »
DM
� Ainsi tout « objet » utilisé à des fins médicales qui n’est ni un médicament ni un produit biologique peut être un dispositif médical
� Cette catégorie est vaste, hétérogène et comprend les produits les plus simples ainsi que les dispositifs les plus avancés technologiquement
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Le mécanisme d’action
Le dispositif médical
Finalité médicale
– Action mécanique
– Barrière physique
– Remplacement d’organes
– Support
Les DM et leurs utilisations
� Diagnostic, prévention, contrôle, traitement ou atténuation d’une maladie
� Diagnostic, prévention, contrôle, traitement, atténuation ou compensation d’une blessure ou d’un handicap
� Etude, remplacement ou modification de l’anatomie ou d’un processus physiologique
� Maîtrise de la conception
� La destination émane du fabricant
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DM et progrès médical
� Les défibrillateurs automatiques implantables ont fait baisser en 20 ans de 40% le nombre d’arrêts cardiaques mortels
� Les DM sont associés à de nombreuses innovations thérapeutiques (stents/sténoses, LIO/cataracte, PTH/arthrose, pompe à insuline/diabète, stimulateur sous-thalamique/Parkinson…)
Prélèvement d’un rein (Pr X. Martin, HEH -2010)
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Les DM
Pansements
Équipements de radiologieProthèses
dentaires
Préservatifs
« Plâtre » pour immobilisation
Seringues et aiguilles
Automates d’analyse médicale
ECG
Oxygénateur
Lentilles intraoculaires
Thermomètre médical
TensiomètreLits médicaux
Qu’est-ce un biomatériau ?� Biomatériau (définitions extraites de la littérature)
- Matériau non vivant utilisé dans un dispositif médical dans
le but d’une interaction avec des systèmes biologiques.
- Matériau synthétique utilisé pour remplacer une partie d’un
système vivant ou pour fonctionner en contact intime avec
un tissu vivant.
- Substance systémiquement et pharmacologiquement inerte
conçue pour implantation dans ou incorporation avec des
systèmes vivants.
� Biomatériau / Matériau biologique
- Un matériau biologique est un matériau produit par un système biologique tel que la matrice osseuse ou l’émail dentaire.
� Biomatériau / Dispositif médical
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Définition générale (1)
Sous le terme générique de BIOMATERIAUX, sont considérés l’ensemble des matériaux d’origine naturelle ou de synthèse, solides, solubles ou insolubles, dégradables ou non, susceptibles d’être utilisés comme implants dans un organisme afin d’y remplir des fonctions de suppléances spécifiques ou d’y être utilisés à des fins thérapeutiques, chirurgicales, diagnostiques ou de stockage.
Définition générale (2)
Ils représentent donc une classe particulière de matériaux utilisés sous contrainte biologique et devant, de ce fait, satisfaire aux critères de Biocompatibilité, c’est-à-dire de Biosécurité et de Biofonctionnalité.
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Le Secteur des BIOMATERIAUX recouvre des activités nombreuses et diverses :
- PROTHESES ET IMPLANTS (ex : prothèse totale de hanche) - ORGANES ARTIFICIELS (ex : rein artificiel) - PRODUITS et APPAREILS EN CONTACT AVEC LE SANG (ex : cathéters)- SYSTEME de LIBERATION CONTROLEE de MEDICAMENTS (ex : pompe à insuline)
ETAPES DE DEVELOPPEMENT ET DE QUALIFICATION
D’UN BIOMATERIAU (1)� CONCEPT INITIAL
� CAHIER DES CHARGES
(FONCTION, DURABILITE, FORME)
� PROPRIETES REQUISES
� SELECTION DE MATERIAUX
� ELABORATION DU BIOMATERIAU
� TESTS DE QUALIFICATION IN VITRO ET IN VIVO (CONTRAINTES MECANIQUES, CONTRAINTES BIOLOGIQUES)
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ETAPES DE DEVELOPPEMENT ET DE QUALIFICATION
D’UN BIOMATERIAU (2)
� DEGRADATION D’ORIGINE MECANIQUE (USURE, FATIGUE)
� DEGRADATION D’ORIGINE CHIMIQUE (HYDROLYSE, OXYDATION, CORROSION ...) OU BIOLOGIQUE (ACTIONS ENZYMATIQUES)
� EVALUATION PRE-CLINIQUE (INVIVO/BIOCOMPATIBILITE)
� EVALUATION CLINIQUE
� APPLICATIONS
Cahier des charges d’un pansement
ou d’un substitut cutané- Créer un environnement favorable à la cicatrisation- Maintenir une tension de vapeur correcte à l’interface pansement-plaie et permettre les échanges gazeux
- Apporter une isolation thermique, être non adhérent mais absorbant et protéger de l’infection
- Réduire la douleur et pouvoir transporter des médicaments
- Assurer une protection mécanique, être facile à manipuler et ne pas nécessiter des changements fréquents
- Etre transparent, ininflammable, stérilisable- Etre stockable et utilisable en milieu hospitalier et d’un bon rapport coût/efficacité
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Le cycle de conception d’un implant
L’idée La forme Le procédé
La méthodeL’usage
Nature des biomatériaux4 Grandes catégories de BIOMATERIAUX
� LES METAUX:* non alliés : titane, tantale, platine * alliages métalliques : aciers inoxydables, alliages de titane, de cobalt, de chrome…
� LES CERAMIQUES : Alumine, zircone, carbone pyrolytique Phosphates et carbonates de calcium, verres…
� LES POLYMERES ORGANIQUES SYNTHETIQUES: Polyoléfines, polyvinyliques, polyacryliques, polyamides, polyesters, polyéthers, silicones, PTFE, élastomères, … où l’on trouve des marques commerciales bien connues telles que le DACRON, le TEFLON, le NYLON
� LES MATERIAUX D’ORIGINE NATURELLE : tels que la cellulose, le collagène, le corail, la chitine
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Polymères
� Polyoléfines :
* polyéthylène [-CH2-CH2-]n* polypropylène [-CH(CH3)-CH2-]n
� Polyvinyliques : [-CH2-CHCl-]n� Polyacryliques : [-CH2-CR1(COOR2)-]n� Polyesters : -CH2-COO-
� Polyéthers : -CH2-O-
� Polyamides : -CO-NH-
� Silicones : -Si-O-Si-O-Si-
Tous ces matériaux ont des avantages et des inconvénients spécifiques selon le type d’application.
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FONCTIONS DES BIOMATERIAUX• Fonction de support (ex. : remplacement d’une articulation) • Fonction de remplacement d’un tissu ou organe (ex. : peau, vaisseaux sanguins, dent / dialyseurs) • Fonction d’aide à la guérison (ex. : distribution contrôlée de médicaments, vis et plaques d’ ostéosynthèse, sutures) • Fonction d’amélioration d’un processus (ex. : régulation du rythme cardiaque, implants cochléaires, lentilles intra-oculaires) • Fonction réparatrice et esthétique (ex. : chirurgie réparatrice maxillo-faciale, implants mammaires) • Fonction de transport pour fluides naturels (ex. : sondes, canules, cathéters) ou pour médicaments (ex. : chambres implantables)• Fonction de diagnostic
ECHECS DES BIOMATERIAUX
� Echecs dus au biomatériau (nature, CQ) - résistance insuffisante - relargage de molécules agressives
� Echecs dus à l’environnement biologique - formation de thromboses - fracture à l’interface de l’implant
� Echecs dus aux techniques médico-chirurgicales - technique inadéquate - choix impropre du dispositif
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Métallose (relargage d ’ions métalliques)
Usure du polyéthylène d'une prothèse unicompartimentale et d'une prothèse tricompartimentale
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L’innovation dans le secteur des biomatériaux
� 1ère génération :
Performances technologiques
� 2ème génération :
Performances biologiques
EVALUATION DE LA BIOCOMPATIBILITE
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Le CONTACT PROLONGE avecles TISSUS VIVANTS
est la caractéristique commune desbiomatériaux et dispositifs
médicaux
d’où la NECESSITE d’utiliser des matériaux assurant une bonne
COMPATIBILITEavec le tissu vivant
Définition� La biocompatibilité c’est la capacité d’un matériau à être utilisé avec une réponse appropriée de l’hôte pour une application spécifique.
� La biocompatibilité d’un matériau est l’ensemble des critères d’appréciation des interrelations entre ce matériau et le milieu environnant et de leurs conséquences locales ou générales, immédiates ou différées, réversibles ou définitives.
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Que recouvre le terme de Biocompatibilité?
� BIOCOMPATIBILITE PASSIVE = pas de réaction adverse avec le tissu vivant
� BIOCOMPATIBILITE ACTIVE = réaction souhaitée du tissu vivant.(Ex : sutures résorbables,.. la réaction inflammatoire participe à la résorption)
Biocompatibilité=
Capacité d’un matériau / dispositif médical à induire une réponse appropriée de l’hôte
dans une application donnée
Outils :• Exigences Essentielles Directive 93/42 CE• Normes ISO 10993 / EN 30993• Normes verticales spécifiques à un produit• Normes spécifiques matériaux implantables
Qu’est ce que la biocompatibilité ?
Sécurité (toxicologique) et performances sont indissociables
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De la notion de contact d’un corps étranger D.M., biomatériau(x) constitutif(s) avec l’organisme (=> réaction de l’un sur l’autre) découle celle de sa biocompatibilité:
— sa tolérance = ce qu’il ne doit pas être: toxique, irritant, mutagène, cancérogène
— sa capacité à remplir son rôle dans une application donnée avec une réponse de l’hôte appropriée.
Biomatériau = matériau utilisé sous contrainte biologique
=> effet du milieu biologique sur le matériau (corrosion, dégradation, contraintes mécaniques, usure, rupture)
=> effet du matériau sur le milieu biologique (intolérance, toxicité, allergie cutanée dues à des substances chimiques libérées par le matériau, réaction inflammatoire, processus thrombotique si contact avec le sang (Cf. hémocompatibilité)
=> dans une application donnée -> biocompatibilité = notion relative
• Résidus de polymère PE d’emballage sur pièces en titanes
!
Rappel :
• Résidus de nettoyage final des pièces
• Résidus de pâte à polir, polissage
• Dégradation due au marquage laser
LA BIOCOMPATIBILITE EST A EVALUER SUR LE PRODUIT FINI,
CONDITIONNE, STÉRILISE
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FACTEURS DE LA BIOCOMPATIBILITE
� Ceux qui relèvent du biomatériau— composition chimique — forme — propriétés de surface
� Ceux qui relèvent de sa destination— nature du tissu — état du site de contact — contraintes mécaniques — technique chirurgicale
Polymère
Produit biologique
+ réticulation
Métal
Céramique
STERILE
Dépôts amorphes
Cristallins
Echanges eau, ions
Encapsulation
fonction
Activation de la coagulation
PK, fibrine, thrombose,
Activation du complément
Surface d’échange
PERFORMANCES
Toxicité aiguë
Irritation
Sensibilisation
Toxicité chronique
Mutagénèse
Cancérogénèse
Tolérance locale
La biocompatibilité : les différents acteurs
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SECURITE DES DISPOSITIFS MEDICAUX
Analyse de risques
EN / ISO 10993-1 à 21 -EN 550-552-554-556
-ISO 11135-ISO 11137-ISO 11134
-ISO 11737-1
-ISO TR 13409
-NF EN 1174-1 à 3
-NF EN 556
et NF EN 556 + A1
-NF EN 868-1 à 8
-ISO 11607
NF EN 1041
Toxicologique Microbiologique
« Etat stérile »
Emballage/
conditionnement
Notice
d’utilisation
Informations
EVALUATION PRECLINIQUE DES DISPOSITIFS MEDICAUX –
ANNEXE X (DIRECTIVE 93/42)
• Lignée cellulaire
- Lignées cellulaires établies (L929 fibroblastes de souris)
- Les cultures primaires ne sont utilisées que si une réponse reproductible
et sensible peut être démontrée
• Procédure
- Contact indirect ou direct : surface du spécimen de 1/10 de la surface de
la culture cellulaire
- 3 cultures / matériau et contrôles
- Extrait initial et/ou ses dilutions
• Détermination de la cytotoxicité
- Critères qualitatifs : modifications de la morphologie cellulaire par examen
microscopique
- Critères quantitatifs : mesure de la mortalité cellulaire, de l’inhibition de
croissance (nombre de cellules, exclusion d’un colorant vital, dosages
protéiques, enzymatiques…)
TEST DE CYTOTOXICITE
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Exemple : Test de cytotoxicité sur extrait 2/5
Culture cellulaire à 60% de confluence : Présence de cellules vivantes allongées en faisceau
���� Absence de cytotoxicité
���� Produit cytotoxique 100%Cellules lysées
+ débris
Présence de cellules mortes arrondies
et lysées
Exemple : Test de cytotoxicité sur extrait 3/5
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Coloration au rouge neutre
Cellules vivantesCellules mortes���� Produit cytotoxique 50%
Exemple : Test de cytotoxicité sur extrait 4/5
Culture d’ostéoblastes dans un substitut (MEB)
Test de prolifération cellulaire(MTT)
Cytotoxicité/Ostéoconduction
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Irritation = réaction inflammatoire localisée après application unique ou répétée,
sans mise en cause d’un mécanisme immunologique.
• Pas de méthode in vitro approuvée pour détecter les substances irritantes ou
sensibilisatrices.
• L’utilisation de témoin positif n’est pas nécessaire pour chaque essai (validation
périodique).
• Facteurs à prendre en compte :
- Le degré d’occlusion
- L’application de la substance
- La zone d’application
- La durée d’exposition
TEST D’IRRITATION
• Test d’irritation cutanée1/. Par injection intradermique (extraits)
2/. Par application directe (irritation primaire cutanée)
Lecture des réactions à 24, 48 et 72 h : présence d’œdème et
d’érythème? Classification de la réaction : grades de 0 à 4
Différence des grades entre le produit et le véhicule
•Tests d’irritation oculaire (lapin), orale (hamster), vaginale (lapin), pénienne (lapin), rectale (lapin)
• Ces tests peuvent être réalisés après des administrations itératives du produit
NF EN ISO 10993-10 : lapins
TEST D’IRRITATION
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RECHERCHE D’UN POUVOIR IRRITANT RECHERCHE D’UN POUVOIR SENSIBILISANT
1er contact avec l’animal
Réaction érythémateuse et/ou
oedémateuse
=
IRRITATION SENSIBILISATION
1er contact
Pas de réaction
2eme contact
Réaction érythémateuse et/ou
oedémateuse
=
3eme contact
Pas de réaction
Repos 14 jours minimum
RECHERCHE DU POUVOIR SENSIBILISANT
Le remplacement tissulaire
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Greffes(auto-, allo- ou xénogreffes)
Techniques chirurgicalesOrganes artificiels /
Prothèses
Remplacementtissulaire
Ingénierie tissulaire
L’ingénierie tissulaire
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La matrice extracellulaire
� La matrice extracellulaire est la substance qui associe épithéliums et endothéliums
� Elle entoure toutes les cellules conjonctives apportant un soutien physique et une résistance mécanique aux tissus, organes et à l’organisme dans son ensemble
� Ne sont ainsi pas considérées comme molécules de la MEC:- les molécules associées à la MEC mais dont la fonction n’est pas structurante (MMPs, cytokines…)- les protéoglycannes associés à la membrane cellulaire (CD44, syndécans…)- les intégrines
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INGENIERIE TISSULAIRE
Nature des cellules• Cellules différenciées• Cellules souches
Conditions de culture• Addition de cytokines et de facteurs de croissance (TGFββββ, BMP2)• Utilisation de bioréacteurs• Culture sous contrainte mécanique
Matrice• Résorbable ou non• Naturelle ou synthétique
Des cellules pluripotentes / multipotentes au tissu
Clonage thérapeutique Cellules dérivéesdu sang de cordon
Cellules souches adultes(mésenchymateuses, hématopoiétiques)
Embryons congelés surnuméraires
cellule
ovocyte
TissuMuscle,Os, PeauCartilage,Nerf …
embryon
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La matrice tridimensionnelle
- Synthétique
- Naturelle
Cahier des charges d’une matrice tridimensionnelle pour l’ingénierie tissulaire (1)
� Composition définie et reproductible
� Forme et géométrie choisies
� Micro-architecture étudiée
� Propriétés physico-chimiques optimisées
� Activité biologique et compatibilité cellulaireoptimales
� Résistance mécanique adaptée
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Cahier des charges d’une matrice tridimensionnelle pour l’ingénierie tissulaire (2)
� Dégradabilité contrôlée et stabilitédimensionnelle
� Adaptabilité à la technique opératoire
(maniabilité, durée de mise en place, effet dela température) - Injectabilité
� Stérilisabilité
� Industrialisation possible
� Coût acceptable
� Biomatériaux synthétiques
– Acide polyglycolique
– Acide polylactique
– Acide polysébacique
– Hydroxyapatite
– Phosphate tricalcique
– Polyéthylène oxyde
– Poly(éthylène oxyde) diméthacrylate
– Poly(propylène fumarate co-éthylène glycol)
Matériaux pour l’ingénierie tissulaire (1)
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� Polymères naturels
– Acide hyaluronique
– Agarose
– Alginate
– Chitosane
– Collagène (gel ou éponge), gélatine
– Fibrine (caillot)
Matériaux pour l’ingénierie tissulaire (2)
Eponge de collagène
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� Composites
– Agarose / alginate
– Alginate / fibrine
– Céramiques biphasiques
– Collagène / glycosaminoglycannes
– Corail
– Derme acellulaire
– Matrice osseuse déminéralisée
– Nacre
Matériaux pour l’ingénierie tissulaire (3)
Céramiques biphasiques
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Exemple 1:
Réparation ducartilage articulaire adulte
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1
64 5
2 3
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Chondrocytes dans une matriced’alginate / agarose
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Mise en évidence duphénotype chondrocytairepar imunomarquage du collagène de type II
Culture tridimensionnelle à J15 Anticorps anti-collagènede type II humain au 1/500 Technique péroxydase avecrévélation à la DAB
Exemple 2:
Réparation cutanée
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Substitut cutané (Apligraf TM)
Kératinocyteshumains
Fibroblasteshumains
Matrice de collagène bovin
Tissu murin
Epiderme
Derme
Membrane basale
7-14 j 100-181 j jonction
Col Vh
Col Ih
Col IVh
M
M
M
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K
FK
ER
col col
500 nm2 µm200 nm
200 nm2 µm 500 nm
500 nm5 µm
G
µF
500 nm
F
1. Ce néo-tissu apporte au site de cicatrisation des cellules qui restent vivantes et actives jusqu’à un an après la greffe,
2. Le collagène bovin présent dans la greffe est progressivement remplacé par du collagène humain et du collagène de souris,
3. On observe une synthèse de nouvelles molécules comme l’élastine.
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Développements futurs
� Nouveaux biomatériaux
� Incorporation de cytokines, facteurs de croissance…
� Greffage de peptides promoteurs de l’adhésion cellulaire (Arg-Gly-Asp)
Médecine régénératrice
�Remplacer le tissu manquant ou lésé
en aidant l’organisme à régénérer lui-
même son propre tissu
« Les besoins de la population âgée sont en train
de dominer la médecine. Je pressens que la
médecine régénératrice va pouvoir répondre à ces
besoins »
(W. Haseltine, Bio 2000)
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Le Futur ?
Merci de votre attention !