Biophysics and Computational Biology生物物理與計算生物

National Central University國立中央大學物理系

李弘謙Computational Biology Laboratory

計算生物實驗室CBL@NCU

2002 January 24

There are 24 humanchromosomes

Human has 23 chromosomesThere are 24 humanchromosomes

人類有 二十四種 染色體

CBL@NCU

基因體 (Genome) – 四種“字母”編成的生命書

基因體 (Genome) – 四種“字母”編成的 生命書

DNA - 兩條大分子串 形成的雙螺旋

四種大分子 - A,C,G,T

大分子串 - 四種“字母” 編成的文章

基因體 – 染色體所有的 DNA

CBL@NCU

The Human Genome Project人類基因工程

• 1988 美國（國家衛生院與能源部）開始•目標 –給人類及其他重要生物基因體排序–發展其他相關科技–注意相關倫理、法律、社會問題

•預計 2005 年完成人類基因體排序

CBL@NCU

排序完成的基因序列近年以爆炸性成長

(As of 2002 January 13)

Mill

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排序完成的基因序列近年以爆炸性成長

CBL@NCU

已完成排序的大基因體1995-2002 – About 35 bacterial genomes; 細菌 0.5-5 Mb; hundreds to 2000 genes1996 April – Yeast (Saccharomyces cerevisiae) 12 Mb, 5,500 genes 酵母1998 Dec. -Worm (Caenorhabditis elegans) 97 Mb, 19,000 genes 線蟲2000 March - Fly (Drosophila melanogaster) 137 Mb, 13,500 genes 果蠅2000 Dec. - Mustard (Arabidopsis thaliana) 125 Mb, 25,498 genes 芥末2000 June – Human (Homo sapiens) 1st rough draft2001 Feb 15/16 – Human, “working draft” 人類 3000 Mb, 35,000~40,000 genes

已完成排序的大基因體

CBL@NCU

人類基因序列在 2001 年 2月完成排序初稿

CBL@NCU

人類基因工程的公眾智慧財產原則

•智慧財產屬於公眾•工程中所取得的數據以及相關資訊 快速上載於互聯網的資料庫中•無約束供任何人下載

有電腦、能上網就可以作研究

CBL@NCU

研究現代生命科學的三種方法

•in vivo 在活體裡•in vitro 在試管中•in silico 在電腦中

CBL@NCU

在電腦中研究生命科學

“It is much easier to teach biology to people from a math, physics or computer-science background than to teach a biologist how to code well.” - Nature, February 15, 2001, p963

Life Science in silico

用電腦研究生命科學

[biology] 生物 + [computer-science] 電腦 + [math & physics] 數理

CBL@NCU

•資訊 – 大量生命序列數據存在網路資料庫中– DNA 序列、 蛋白質序列–資料庫軟體、資料採礦、演算法

•物理 – 生命體就是一部巨大又非常複雜的機器–運作法則、系統模型

•計算–序列分析 （基因認識、分子演化等）–系統模擬計算 （蛋白質折疊、藥物設計等）

Bioinformatics 生物資訊Biophysics 生物物理

Computational Biology 計算生物

CBL@NCU

• 生物演化– 分子演化、親緣樹、生物共同祖先

• 基因與疾病– 基因晶片、數理分析

• 蛋白質結構– 物理實驗、理論模型、計算模擬

• 蛋白質（群）組織與功能• 疾病預防及治療

– 基因改良、農作物• 藥物設計

– 蛋白質與大分子的結合

人類基因工程給我們什麼？

CBL@NCU

• 只有極極少數的 DNA 序列能有生命表現• DNA 是演化的執行地• 演化是機會主義無頭雞的行走

– DNA 隨機突變、複製– 無孔不入– 多數走進死巷

• 演化的結果常常很奇怪– 例：眼睛

• 生命是基因載體，是演化的試驗場– 適者生存、物種淘汰

生命的目的是保護基因？

CBL@NCU

視網膜

眼球的視神經在視網膜前拉向眼後時造成盲點奇怪的演化結果 :

CBL@NCU

視網膜 受光管

光源

視網膜：電線向光光管背光

CBL@NCU

比較蛋白質 / DNA 序列可找出基因 / 物種的親緣關係

簡化生命樹 人類

酵母

大腸桿菌人類 / 線蟲 / 果蠅核受體蛋白質親緣樹

CBL@NCU

真細菌

真核生物

古細菌

真細菌 真核生物 古細菌

10億年前

20億年前

30億年前

40億年前WF Doolittle, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 12751–12753 (1997)

最早期的細胞演化

CBL@NCU

細菌全基因體的“碎形”表示

CBL@NCU＋北京理論物理所

以算核甘出現次數的方法將基因體圖像畫

每個基因體的“像”都不一樣

有很多方法比較生命序列的異同有很多方法比較生命序列的異同

簡化生命樹紅：序列比對法 黑：寡核甘酸頻率法

真細菌

真核生物古細菌

CBL@NCU＋內蒙古大學

細菌食、色不分• 有性生物：進食與生殖過程

中 DNA 重組截然不同– 重組 : 有性生殖過程中，配子減數分裂時，雌、雄染色體DNA交換的動作

• 細菌的食物就是 DNA

• 有些細菌（如嗜血桿菌）用吃進的 DNA 與自己的 DNA 重組

• 有性生殖的原型？– 怎麼來的？– 如何演化成真的有性生殖？

Haemophilus influenzae 嗜血桿菌

CBL@NCU＋ University of British Columbia

蛋白質是最微妙微小的機器 • 生命的執行者

– 催化、繁衍、新陳代謝、結構、運動– 蛋白質本身的製造 – 演化競技場的競技者

• 直徑約五奈米（ 5x10-9m ）– 約為頭髮直徑的萬分之一

• 完全自動– 組裝、尋找受體、執行繁雜的任務– 完成任務後機器的拆散

• 每人每天製造及拆散成千上萬個不同的蛋白質• 蛋白質不正常導致疾病

CBL@NCU

蛋白質是一條項鍊折成的機器• 項珠是 (20 種 )氨基酸• 有特定的形狀

– 做什麼事、長什麼樣

• 蛋白質折疊錯誤會導致疾病– 狂牛症、艾茲海墨症、帕肯森症

• 研究蛋白質折疊成形是物理與計算生物的大題目– 在 10億 flop/秒的 PC 上要算一百萬天

HIV逆轉錄脢(562個氨基酸 )

CBL@NCU

用晶格模型研究蛋白質折疊

• 以離散的晶格代替連續的空間

• 以 n 色珠代表 20 種氨基酸

• 以“項鍊”代表蛋白質序列

• 電腦模擬折疊

未折疊氨基酸鍊

已折疊蛋白質

CBL@NCU＋國家高速計算中心

超大型分佈計算模擬蛋白質折疊

V. Pande, Stanford University

（利用許多 PC使用者的螢幕保護程式作計算）

CBL@NCU＋ Stanford University

DNA是不簡單的彈簧黎璧賢老師實驗室

外加力

相對長度延伸

CBL@NCU

Z- 型

S- 型

B- 型

B- 型

Z- 型

S- 型

•細胞膜是雙磷脂層•表面像緊密的浮萍•與細胞外面交通的 管道由各種膜蛋白 質組成

陳方玉老師實驗室

細胞膜與膜蛋白質

用 DNA 的熱運動來測軟物質的黏彈性

Laser tweezers

Wall

DNA Amplitude A(t)

Polymersphere

• 可以變化外加張力重複測量。實驗數據多，精準度可以提高。

• 可以分別分析不同尺度 (波長 )的黏彈性。

• 對各方向性質不同的材質 (如液晶 )，可以就指定方向測量。

陸駿逸老師實驗室

Life Science + Physics 很好玩 謝謝大家！

• 歡迎寒暑假來玩• 歡迎來上中央大學

– 黎璧賢老師 pylai@phy.ncu.edu.tw– 陳方玉老師 fychen@phy.ncu.edu.tw– 陸駿逸老師 dlu@phy.ncu.edu.tw– 李弘謙老師 hclee@phy.ncu.edu.tw

http://www.phy.ncu.edu.tw/hclee/index_eng.htm