Biosyntes av nukleotider

Varför är biosyntesen av nukleotider viktig för cellen?

Varför är kunskap om nukleotidbiosyntesen viktig ur en medicinsk aspekt?Läkemedel som inhiberar syntesen av deoxyribonukleotider har använts med framgång i cancerbehandling. T ex substanserna hydroxyurea, 5-fluorouracil framgång i cancerbehandling. T ex substanserna hydroxyurea, 5-fluorouracil (fluorouracil) och metotrexat. Läkemedel mot cancer kallas cytostatika.

Selektiviteten vid behandling med sådana cytostatika kommer av att cancercellerna är mer snabbväxande än kroppens friska celler.

Läkemedel som inhiberar syntesen av deoxyribonukleotider används också vid vissa virusinfektioner. Ex Acyklovir (Aciklovir). Då kan selektiviteten bero av

skillnader mellan virusets och våra egna enzymer.

Nukleotiderna tillverkas antingen genom

återvinning=salvage eller som nysyntes=de novo.

Varifrån kommer PRPP?

Vid all biosyntes av nukleotider är de första nukleotiderna som bildas ribonukleotider i monofosfatform.

• I salvage-vägen bildas först:

AMP, GMP och UMP.

• de novo syntesen följer en väg för puriner, då bildas: AMP och GMP

och en väg för pyrimidiner, då bildas

UMP

Kvävebaserna

Purinsyntes de novo

• Kvävena kommer från aminosyror.

• Kolen kommer från glycin, N10-formyl tetrahydrofolat och tetrahydrofolat och bikarbonat.

• Aminogrupperna för bildandet av AMP och GMP kommer från asparaginsyra respektive glutamin.

Pyrimidinsyntes de novo

• Kvävena kommer från aminosyror.

• Kolen kommer från asparaginsyra och bikarbonat.bikarbonat.

• UMP fosforyleras till UTP innan CTP bildas.

• Aminogruppen för bildandet av CTP kommer från glutamin.

Fosforylering av nukleotiderna

• Monofosfater fosforyleras till difosfater. ATP åtgår.

ATP + NMP ���� ADP + NDP

• Difosfater fosforyleras till trifosfater.

XTP + YDP ���� XDP + YTP

Reduktion av ribonukleotider till deoxyribonukleotider

• Ribonukleotiderna reduceras direkt vid 2´kolet till deoxyribonukleotider.

• Enzymet ribonukleotidreduktas ribonukleotidreduktas katalyserar reaktionen.

• Substrat är difosfaterna ADP, GDP, CDP och UDP och produkterna blir motsvarande deoxyribonukleotider.

Ribonukleotidreduktas

• Det bildas en radikal i enzymet, den behövs för att aktivera substratet. Radikalen bildas först som en tyrosin-radikal.som en tyrosin-radikal.

Ribonukleotidreduktas, redoxreaktionen

• Syret på 2´kolet avgår som H2O.• De två elektronerna kommer från NADPH. • Ribonukleosid-difosfat + NADPH + H+�

Deoxyribonukleosid-difosfat + NADP+ + H2O

Bildandet av dTMP

• Båda deoxy-pyrimidinerna (dCDP och dUDP) som bildas i reaktionen med ribo-nukleotidreduktas kan nukleotidreduktas kan ge upphov till dTMP

• För metyleringen av dUMP till dTMP krävs N5, N10-metylen-tetrahydrofolat.

Tetrahydrofolat

• När N5, N10-metylen-tetrahydrofolat donerar en metylengrupp till dUMP bildas 7,8-dUMP bildas 7,8-dihydrofolat som måste omvandlas tillbaka till N5, N10-metylen-tetrahydrofolat.

Derivat av tetrahydrofolat som en-kols donatorer

Litteraturtips inför seminariet

• Campbell, M.K. & Farrell, S.O. Biochemistry, Thomson Learning Brooks/Cole, 5th ed, 2005, ISBN 053439499X.

Kap 23, avsnitt 23.7-23.11 Syntes av nukleotider

Kap 14, avsnitt 14.1 Virus, 14.8 Cancer

• Claesson, A., Danielsson, D. och Svensson, U. Läkemedelskemi, Apotekarsocieteten, 1996Apotekarsocieteten, 1996

• Murray, P R, Rosenthal, K S, Pfaller, M A. Medical microbiology, 5th ed.

Mosby, Inc. 2005, ISBN 0-323-03303-2.

• Rang, Dale, Ritter and Flower. Range and Dale´s Pharmacology, Sixth ed. Churchill Livingstone Elsevier 2007. ISBN 0-443-06911-5

• Devlin, T.M. Biochemistry with clinical correlations, Wiley-Liss, 5th ed, 2002.