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Biothérapies dans les Vascularites Systémiques
Pr M. Hamidou
Médecine Interne
CHU Nantes
SAMEV. Alger 17 janvier 2014
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Sources bibliographiques
• Silva-Fernandez L et al. +++
– Semin Arthritis Rheum 2013
• Unizony S, Stone JH, Stone JR.
– Curr Opin Rheumatol 2013
• Furuta S and Jayne D.
– Curr Opin Rheumatol 2014
• Clifford A and Hoffman GS.
– Curr Opin Rheumatol 2014
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Pathogénie des Vascularites
• Cibles thérapeutiques
– Lymphocyte B (CD20, CD22)
– Auto-anticorps: ANCA
– Lymphocyte T
– Cytokines:
• TNFalpha, IL-6, (IL-5, IL-1, IL-12/IL-23,
• BLyS (B Lymphocyte Stimulator)
– Molécules de co-stimulation
• CD28 / CTLA4
– Complément
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Outils d’évaluation thérapeutique
• Index d’activité
– BVAS
• Index de séquelles
– VDI
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Vascular Damage Index (VDI) Séquelles
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1996 Five Factor Score (FFS) Guillevin L. Medicine 1996;75:17-28
• Protéïnurie > 1 g/L • Créatinine > 140 µmol • Cardiomyopathie • Atteinte digestive sévère • Atteinte du système nerveux central
Pronostic au diagnostic (PAN, MPA, C-S) Mortalité à 5 ans FFS 0: 12% / FFS 1: 26% / FFS > 1: 46%
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• Age > 65 ans: + 1 • Créatinine > 150 µmol: + 1 • Atteinte cardiaque (clinique): + 1 • Atteinte digestive sévère: + 1 • Atteinte ORL : - 1
The 2009 Five Factor Score Guillevin L. Medicine 2011:90:19-27
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Mortalité à 5 ans selon le FFS 2009
• FFS 0: 9% • FFS 1: 21% • FFS > 1: 40%
Guillevin L. Medicine 2011:90:19-27
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Objectifs des traitements des vascularites
Efficacité rapide
Tolérance acceptable
Diminuer le risque de rechute (+++: 50%!)
Guérir plus qu’obtenir une rémission (?)
A la carte selon la gravité
A un moindre coût
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Tumor Necrosis Factor
Ly B et auto-Ac
Interleukine-6
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Nécrose de la paroi vasculaire et inflammation péri-vasculaire
Maladie systémique avec atteinte rénale et pulmonaire
PR3 MPO
Vascularites ANCA-positives
ANCA Anti-MPO Anti-PR3
GPA (Wegener) 10 % 85 %
MPA 60 % 30 %
GN à croissants 65 % 25 %
EGPA (Churg) 40% 0 %
- Granulome - Vascularite
Vascularite
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Vascularites à ANCA - Lymphocyte B (CD20+) RITUXIMAB (anti-CD20) RAVE / RITUXVAS / MAINRITSAN
- Auto-anticorps échanges plasmatiques: MEPEX - TNF anti-TNF: WGET (Etanercept) - Co-stimulation: CTLA4-Ig (Abatacept)
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Traitement des vascularites ANCA-positives IN
DU
CTI
ON
GPA MPA/EGPA FFS≥1
MPA/EGPA FFS=0
Corticoïdes + CYC IV
ou MTX (AAV non sévères)
Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur
associé: intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)
ENTR
ETIE
N Corticoïdes
+ AZA (2 mg/kg/j) ou MTX (20-25 mg/sem) > MMF
Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur
associé: intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)
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B6 MPO -/-
MPO murine
Splenocytes
B6 Rag -/-
B6 Rag -/-
B6 Wt
80%*
15%*
* % de glomérules atteints
IgG anti-MPO
ANCA anti-MPO pathogènes Xiao H. J Clin Invest 2002 « ANCA specific for MPO cause glomerulonephritis and vasculitis in mice ».
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tissu
B CD20
BAFFR
CD22
BLyS
1.cibler le lymphocyte B
• Anti-CD20
• Anti-CD22
• Inhibiteurs de BlyS
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1 à 3 pulse methylprednisolone
Prednisone +
CYC oral
+ placebo RTX
Prednisone +
Placebo CYC
+ RTX
375 mg/m2 X 4
Stone, N Engl J Med, 2010
Azathioprine
12-15 mois Placebo
RAVE
Prednisone +
CYC IV
Rituximab 375 mg/m2 x 4
+ prednisone
+ 2 bolus CYC
(J7, J21)
Jones, N Engl J Med, 2010
Azathioprine
RITUXVAS
Rien
197 patients 44 patients
33 patients 11 patients
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Etude randomisée internationale de non-infériorité en double aveugle avec double placebo
Critères d’inclusion
Vascularites à ANCA avec BVAS >3
Première poussée ou rechute
Critère de jugement principal
Rémission complète à 6 mois sans corticoïdes
Etude RAVE
Stone , N Engl J Med, 2010
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Efficacité globale
Bras Rituximab: 60.4%
Bras Cyclophosphamide: 64.6%
ont un BVAS = 0 à 6 mois sans corticothérapie
P<0.001 pour la non-infériorité
P=0.09 pour la supériorité
Sous-groupe des patients rechuteurs :
Bras Rituximab: 67%
Bras Cyclophosphamide : 42%
P=0.01 pour la supériorité
Etude RAVE
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Patients en rémission à M6: arrêt
Patients en rémission à M3-M6: AZA M18
Suivi de RAVE à M18
Specks U et al. N Engl J Med 2013;369:417
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A 18 mois, les patients RAVE qui ont reçu 1 seul cycle de RTX en induction, rechutent moins que ceux sous AZA en continu !!!
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Traitement d’entretien des Vascularites associées aux ANCA
- Cyclophosphamide ? - Azathioprine - Méthotrexate - Mycophénolate mofétil?
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AZA = MTX (WEGENT)
Pagnoux C. NEJM 2008
AZA > MMF
Hiemstra TF. JAMA 2010
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Traitement d’entretien des Vascularites associées aux ANCA
- Azathioprine - Méthotrexate - Pourquoi pas le rituximab et à quelle
dose ?
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3- rallonger la demi-vie des molécules
et leur permettre de traverser les endothéliums/épithéliums
Effet-plafond de la plupart des biothérapies
A partir d’un certain seuil,
l’augmentation des doses n’augmente que la toxicité
Posologie
Efficacité
Toxicité Dose idéale
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Essai MAINRITSAN
MAINtenance of remission using RITuximab for Systemic ANCA-associated vasculitides
Patients avec GPA ou MPA avec FFS 1
Après poussée initiale ou rechute traitée par CTC et CYC
Courtesy from Loïc Guillevin. Soumis
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Essai MAINRITSAN
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Objectif primaire
Evaluer l’efficacité du rituximab pour maintenir la rémission
au cours des vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une
rechute.
Critère de jugement principal
Nombre de rechutes majeures après 28 mois de suivi
Objectif / Critère de jugement
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Mainritsan: RTX >> AZA
Azathioprine (n=59)
Rituximab (n=58)
Arrêt de traitement
Rechutes 15 (25,4 %) 3 (5,2 %)
SAE 4 (6,7 %) 0 (0 %)
Autres 7 (11,8 %) 3 (5,2 %)
Effets indésirables 30 (50,8 %) 29 (50 %)
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RITUXIMAB
Recommandations 2014 du GFEV • Traitement d’induction
– En première intention (AMM)
• RTX 375 mg/m² x 4 peut être prescrit au même titre que le cyclophosphamide (Endoxan*) dans les vascularites à ANCA, sauf EGPA et les formes graves (HIA, insuffisance rénale aiguë créat > 350 µmol)
– Patients rechuteurs
• RTX > cyclophosphamide
– Fertilité
• (CYC > 10 gr, F après 30 ans)
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Reco RTX 2014 Traitement d’entretien
• Rituximab
– 500 mg tous les 6 mois pendant 2 ans
• Perspectives
– MAINRITSAN2
• « à la carte » selon CD19 et/ou ANCA
– Traitement >> 2 ans ?
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Survenue de rechutes tardives dans le bras rituximab après la fin du suivi de l’essai
Rituximab restant associé à un risque plus faible de rechute que l’azathioprine
Tendance du rituximab à être associé à une
meilleure survie globale
Justification probable à un traitement d’entretien par rituximab plus prolongé
Conclusions
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Traitement des vascularites ANCA-positives IN
DU
CTI
ON
GPA MPA/EGPA FFS≥1
MPA/EGPA FFS=0
Corticoïdes + CYC IV ou MTX (AAV non sévères) AMM: Rituximab (RTX) 375 mg/m2/semaine x 4
Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur associé:
intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)
ENTR
ETIE
N Corticoïdes
- AZA ou MTX > MMF - RTX 500 mg/6 mois pdt 18
mois
Corticoïdes seuls Pas d’immunosuppresseur associé:
intérêt AZA en cours d’analyse (Essai CHUSPAN2)
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Vers un traitement « à la carte » ? Cartin-Ceba R, Specks U. Arthritis Rheum 2012
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MAINRITSAN2
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Essai WGET: Etanercept N Engl J Med 2005
- anti-TNFalpha - Traitement de maintenance - 174 patients - Rémission chez 72.4% des patients - Rechutes : 49.4 % - Taux élevé de cancers dans le groupe Etanercept - Risque thrombo-embolique dans la GPA ?
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Etude négative, mais:
- Récepteur soluble du TNF - et non AcMo
- Infliximab - Adalimumab
- Autres études positives
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Ann Rheum Dis, 2013
Autres traitements
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Abatacept (Orencia*) • Etude prospective, ouverte, monocentrique
• 20 patients
• GPA en rechute non sévère
• Durée médiane de rémission = 14.4 mois
• 11 patients sur 15 sevrés en corticoïdes
• Toxicité « acceptable » (9 EI sévères dont 7 infections)
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Autres traitements
• Belimumab (Benlysta*, GSK/HGS)
– Anticorps monoclonal anti-BLyS
– AMM: lupus systémique actif modéré
– 10 mg/kg/ 4 semaines perf IV
– Phase 3 en double aveugle + AZA en entretien
• Tocilizumab (RoActemra*, Chugai/Roche)
– Anticorps monoclonal anti-IL6 receptor
– AMM: polyarthrite rhumatoïde
– 8 mg/kg/ 4 semaines perf IV
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MEPEX
Traitement des vascularites à ANCA avec créatinine > 500 µmol par Echanges
plasmatiques ou bolus de méthylprednisolone
Jayne D. JASN 2007
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Essai MEPEX
Phase initiale du traitement des formes graves
Comparaison des bolus de méthylprednisolone et des échanges plasmatiques dans les vascularites ANCA+ avec créatininémie >500 µmol/l
Amélioration significative de la survie rénale
EP: 69 vs MP: 43 Pas d’amélioration de la survie
EP: 16 vs MP: 16
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Actualisation des données de MEPEX à 4 ans Walsh M. Kidney Int 2013 Toujours pas d’amélioration de la survie
Essai PEXIVAS en cours EP précoces créat < 200 µmol
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Biologics dans les Vascularites des gros vaisseaux
Prometteurs mais encore très loin de l’Evidence Based Medicine = prudence
• GCA(Horton)
• Maladie de Takayasu
• Maladie de Behcet
• Polychondrite chronique (PCA)
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Tociluzimab dans les GCA réfractaires
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Tociluzimab et Takayasu
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Diminution des marqueurs inflammatoires et corticoïdes sous TOCI
Unizony S, et al. Arthritis Care Res 2012
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Infliximab et GCA (Horton) Hoffman GS. Ann Intern Med 2007
Etude contrôlée randomisée 2:1
• Infliximab 5 mg/kg vs placebo
• 44 patients (28 IFX / 16 placebo)
– S22: absence de rechute: 43% vs 50% (p: 0.69)
– Infections: IFX 71% vs 56%
• Etude négative
• 2 autres études anti-TNF non concluantes
– Martinez-Taboada VM. Ann Rheum Dis 2008 (ETN)
– Mariette X. etude HECTOR. ACR 2011 (ADA)
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Semin Arthritis Rheum 2011
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Conclusions
• Gros progrès dans la prise en charge des Vascularites associées aux ANCA, liées principalement au Rituximab
• Questions non résolues
– « à la demande » (CD19, ANCA)
– Durée du traitement
– Tolérance moyenne
– Coût important
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Conclusions
• Des perspectives prometteuses dans les Vascularites des gros vaisseaux réfractaires, liées au blocage du TNF (par les AcMo) et de l’IL-6, mais :
• Trop peu d’études contrôlées
• Difficultés d’évaluation (imagerie, TEP)
• Ne pas trop attendre ?
• Athérosclérose accélérée ?