BIOVIA MATERIALS STUDIOアプリケーションガイド

Morphology有機結晶の結晶成長形態予測

予測形態の力場依存性の系統的検討

はじめに形態学とは、一連の表面の組とその相対的面積により特徴づけられる結晶の巨視的な外観を調べる学問です。結晶の形状は多くの分離と精製方法の基礎となります。したがって、結晶形態の予測と制御は工業プロセスにおいて重要なものです。成長形態アルゴリズム（growth morphology algorithm）[1, 2]では、結晶面の成長速度がその付着エネルギー（真空中で成長層が結晶成長表面に付着して放出されるエネルギー）に比例すると仮定します。Hartman-Perdok 理論[3]によれば、この仮定はラフニング温度[4]より低い温度の平面 (F-面) に対しては妥当な近似です。F-面は層状に重なって成長すると考えられています。成長形態(Growth morphology)計算が行われている間に、指定した成長層に対する全ての可能な表面形態が選別され、これらの表面のエネルギー的、構造的な特性が計算されます。表面形態のリストの中で表面の成長速度を制限し、晶癖面を限定するものが最も安定なものです。この情報はWulffplot[5]を用いた形態の推測に使われます。付着エネルギー法は非平衡状態での成長条件から得られる晶癖をシミュレートします。この方法では最終的な形態への動力学的な効果だけでなく熱力学的な効果（温度と過飽和）は含みません。結晶形態に関する溶媒効果も考慮しません。結晶中の分子間相互作用によって決定される一般的な結晶形態の粗い見積もりをしようとするものです。結晶形態は分子力場法を用いて計算されます。予測が成功するためには、全ての分子フラグメントや分子間相互作用の影響を、結晶中でも表面上でも正確に記述できるエネルギー表式を選ぶことが重要です。この検討の目的は、結晶成長形態予測の力場依存性を、５つの有機的な系について体系的に検討することです。個々の力場の結晶構造と格子エネルギーの再現性能は、該当する系の凝縮層のモデリングに妥当かどうかの判断基準としても考慮されます。

計算の部有機化合物形態予測のために選ばれた有機系は、ε-カプロラクタム(ε-CL)、ヘキサメチレンテトラミン (HMT)、β-コハク酸(β-SA)、ペンタエリスリトール (PE), そして 尿素の５つです。ケンブリッジ構造データベース Ver.5 [6]から入手した結晶構造は図１中に示されている通りであり、それらの単位格子パラメータは表１に示します。

力場COMPASS[7], PCFF[8], CVFF[9], Dreiding[10]の４つの力場を用いました。非結合性エネルギー項の詳細な比較は表2に示します。

COMPASS とPCFF は無撞着力場と呼ばれており、同じ関数形式を持ちますが、主にパラメーター化されている置換基の範囲が異なります（そしてそれ故にパラメーター値も若干異なります）。COMPASS は特に、凝縮相の密度と蒸発熱を再現するようにパラメータ化されています。非結合性エネルギーには van der Waals相互作用としてLennard-Jonesタイプの表式（LJ-9-6）を採用し、静電相互作用は いわゆるbondincrements 法を用いて各原子位置に部分電荷ｑを割り当てることによって処理されています。それらは、H, C, N, O, S, P, およびハロゲン原子とイオン、アルカリ金属カチオン、いくつかの生化学的に重要な２価の金属カチオンを含む有機材料の幅広い実験観測結果に対してパラメータ化されています。無撞着原子価力場Consistent-valence forcefield (CVFF) は汎用の原子価力場です。パラメーターはアミノ酸、水、その他多様な置換基に対して割り当てられています。非結合エネルギーにはvan der Waals 相互作用としてLennard-Jones タイプの表式（ LJ-12-6 ） を採用し、静電相互作用は bondincrements 法で近似されます。また、明示されたパラメーターがない場合でも、COMPASS, PCFF, CVFF には自動パラメーター（欠けているパラメーター値の自動割り当て）の機能があります。CVFFは少し古い力場ですが、ペプチドや蛋白の特徴を再現するようにパラメーター化されています。Dreiding は汎用力場であり、実験データが少ないあるいは全くない場合や、今までにない元素の組み合わせを持つ場合を含め、比較的多くの構造に対して妥当な予測が可能です。この力場は、有機分子・生体分子・主族の無機分子の構造予測や動力学計算に用いることが出来ます。van der Waals 相互作用にはLennard-Jones ポテンシャルが採用されています。静電相互作用は、原子の単極電荷と遮蔽型（距離依存性の）クーロン項によって表されています。水素結合は12-10 型のLennard-Jones ポテンシャルによりあらわに記述されます。静電相互作用を正しく記述することは正確なエネルギー表式のために重要です。結晶形態計算のための入力構造の準備をすると同時に、結晶を構成する全ての分子に妥当な部分電荷割り当てなければなりません。Dreiding では原子電荷の要素が含まれないため、電化はCharge Equilibration 法や Gasteiger 法のような他の方法で割り当てなければなりません。Hirshfeld[13]電荷や静電ポテンシャル(ESP)場に合わせた電荷のようなより精密な第一原理の原子電荷は、Windows 上で走るMaterialsStudio-BIOVIA Materials

表１．５つの検討結晶構造の単位格子パラメーター

ペンタエリスリトール (PE)

ε-カプロラクタム (ε-CL) ヘキサメチレンテトラミン (HMT)

β-コハク酸(β-SA) 尿素

表2．各力場の非結合エネルギー項

Studio プログラムパッケージのDmol3モジュール（密度汎関数法プログラム）等の量子力学法を使って得られます。ESP 電荷は、Dmol3 で非周期的な結晶系でのみ計算できるので、ここでは使用されませんでした。Hirshfeld 電荷は変分電子密度（分子と緩和されていない原子電荷密度との間の差分）に対して決定されます。これらは幾何学構造の変化や計算環境にあまり影響されません。

構造最適化実験的に決定された５つの結晶構造の格子エネルギーの最小化はBIOVIA Materials Studio のForcite モジュールを用いて行われました。最小化の段階とエネルギー勾配の険しさに応じてSteepest Descent やConjugate Gradient, Quasi-Newton,ABNR 法が用いられるいわゆるSmart Minimizer と呼ばれる方法が検討されました。周期境界条件での非結合性エネルギー計算については、格子エネルギーへの静電的およびクーロン的な寄与のデフォルト設定となっているEwald 和[16]法が推奨されました。この計算の収束条件は0.001kcal/mol に設定しました。

成長形態の予測５つの実験的に決定された結晶構造の付着エネルギーと結晶成長形態はBIOVIA Materials Studio のMorphology モジュールを用いて計算されました。成長面のリストはDonnay-Harker 法[17]に従って作成されました。これらの法則は並進対称操作の効果、つまり高次の指数面が低次指数面より優先的に成長することを説明します。結晶面リストの作成のためには初期設定のMedium Quality（最小面間隔dhkl は1.3、面のミラー指数h,k,l の最大絶対値はそれぞれ3,3,3、成長面の上限は200 に設定）を用いました。付着エネルギー Eatt は結晶成長表面に成長層が付着して放出されるエネルギーとして定義され、Eatt = Elatt - Eslice として[1, 2]計算されます。ここで Elatt = 結晶格子エネルギー、Eslice = 厚さdhkl の成長層のエネルギーを示します。長距離静電相互作用の計算にはEwald 法が用いられました。Vander Waalsの寄与は12.5Åまでの範囲で直接加算されました。結晶面の成長速度はその付着エネルギーに比例すると仮定されます。すなわち最も低い付着エネルギーを持つ面は最もゆっくりと成長し、したがって形態学的に最も重要なものとなります。付着エネルギーの計算値はミラー指数 {h k l} と {-h-k -l} の面の平均です。後者の制限が、反転中心を持たない結晶構造には重要です。さらに結晶成長形態モデルでは、表面はバルクの完全な末端であり、表面緩和は起こらないと仮定されます。もし、表面の単位格子が一つ以上の不等価な基礎単位を含む場合、結晶の切断箇所に依存してその面の付着エネルギーが異なるかもしれません。このようなケースではこの面が成長過程に最も関与する可能性が高いので、一般的にはより小さい負の付着エネルギーが結晶形態の構築に用いられます。

結果と考察格子エネルギー格子エネルギー最小化計算の結果は表３に示します。結晶構造の再現性は、有限温度での実験による構造と格子エネルギーの最小値とを比べて推測できる精度の範囲内に良くおさまっています。COMPASS, CVFF, PCFF がDreiding に比べて実験的に得られた構造の再現性について良い結果を与えています。どの力場も、分極を無視している事とそれらの導出時の仮定から精度に明らかな限界はありますが、表３の結果からは全ての力場が結晶形態モデリングの研究に利用可能であることが確認できます。

成長形態ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴ）HMT の予測結晶形態は実験的な晶癖と一致し全ての力場において{110} [18]だけが観測されました。これは分子そのものと同様に結晶格子(l3m)の対称性が高いことによります。¦h¦ +¦k¦ + ¦l¦ < 4 の条件を満たす等価の面は{110} と {200}の２組しかなく、晶癖の候補となるのはこれら二つの面だけです。 分子は球に非常に近い形をしており、表面には極性を持つ置換基はありません。したがって、結晶内の分子間相互作用は指向性を持たず、成長速度に関するいかなる動力学的な効果も全ての面において等方的であると仮定することが出来ます。どの溶媒の影響についても同じ理由があてはまります。したがって、結晶形態に最も大きな効果を持つのは結晶面のエネルギー差であると言えます。どの力場を使用した場合でも、{200}面の付着エネルギーは{110}面より約50%大きな値です（表４参照）。絶対値に差異はあっても、{110}と{200}の付着エネルギーの割合の差は10%を上回っていません。従ってＨＭＴでは幾何学的な要因の影響が非常に大きく、結晶形態が使用した力場に依存しないのだといえます。

表３．異なる力場での構造最適化時の格子定数再現エラー

表４．ヘキサメチレンテトラミン｛１１０｝と｛２２０｝面の付着エネルギー

ε-カプロラクタム（ε-ＣＬ）蒸気成長したΣ-CL の実験的な晶癖は、予測した成長形態ともに図２に示します。種々の力場で余分な面が予測されてはいますが、予測された成長形態は全て蒸気成長した結晶の形を再現しています。成長形態の最も顕著な違いはDreiding/Gasteiger 電荷法と Dreiding/Hirshfeld 電荷法に見られます。しかし全体的には、予測した結晶形態の間には小さな定量的な差異があるだけです。

ペンタエリスリトールペンタエリスリトールの予測した成長形態は、水溶液中にて成長した結晶形態[20]とともに図３に示すとおりです。結晶形態への極性溶媒の強い影響があるため、予測形態と実験形態との比較には限度があります。{002}面と{101}面の最も顕著な二つの組の成長は、全ての力場で正しく予測されています。付着エネルギー計算は、アスペクト比や{002}面と{101}面の相対的な形態学的重要性について悪い予測結果となりました。全ての力場で、溶液中成長の実験的な形態では観測されない{10１}面と{110}面が予測されました。予測形態と実験形態の間の大きな違いには溶媒の影響が反映されています。{101}面では溶媒と接して極性部位が高い密度で存在しますが、一方で{002}面は比較的非極性の脂肪族置換基で覆われており、{002}面と{101}面の表面構造は全く異なります。したがって、予測の不十分な点は溶媒効果を含まないところに原因があります。したがって、結晶形態の溶媒効果に比較すると、力場の変更による変化は無視できます。

β-コハク酸予測した成長形態は、蒸気成長した実験的な形態とともに図４に示します。結晶形態の計算はどれも、実験的に観測された結晶面の全て、かつ観測された結晶面のみを予測することもできませんでした。COMPASS, CVFF, PCFF 力場により得られた結晶形態は実験的に観測された全ての面を正しく予測しましたが、一方で実験的な形態には存在しない余計な結晶面も予測しました（表６参照）。Dreiding 力場により予測された結晶形態は、COMASS, CVFF, PCFF 力場により得られたものだけでなく実験によるものと若干異なっています。Dreiding/QEq 電荷あるいはDreiding/Gasteiger 電荷の組み合わせでは{110}面を予測することが出来ませんでしたが、Dreiding/Hirshfeld 電荷での形態には全体の表面積の0.08%に過ぎないですが{110}面が存在しました。{111}面と{011}面の重要性は、その中でも{111}面が大きすぎて正しく捕らえることが出来ませんでした。ここで使われた全ての力場で結晶面の{111}族の成長が間違って予測されました。β-コハク酸中の二つの強い水素結合がこの結晶面に対して垂直であることがわかりました。Hartman-Perdok 理論[3]にしたがえば、{111}はF-face ではなく、従って付着エネルギーはその成長速度の指標としてふさわしくありません。

図２．ε-カプロラクタムの実験（気相成長）と予測成長形態

表５．ε-カプロラクタムの成長面実験的に観測された面のミラー指数はボールドにて表記

図３．ペンタエリスリトールの実験（水溶液からの成長）と予測成長形態

β-コハク酸の実験（気相成長）と予測成長形態

表６．β-コハク酸の成長面実験的に観測された面のミラー指数はボールドにて表記

尿素蒸気成長した尿素の実験的な結晶形態と理論的な予測を図５に示します。全ての計算は、結晶形態が{001}面と{110}面が主であることを正しく予測しています（表７参照。Docherty ら[21]によって決定された実験での’約1.5 ’のアスペクト比は、Feigelson ら[22]によって示されたものよりかなり小さいようです。尿素結晶が純粋な水溶液から成長した場合、縦横比は50:1 を超える可能性もあります[23]。従って、全ての予測はおそらく実験的な振れの範囲内にあり、全ての力場が満足できるものであると言えます。実験的な結晶形態にも小さな{111}面が存在します[21]。付着エネルギー法ではこのような晶癖への極性の効果を予測することは出来ないので、これらの極性表面を説明するために多くの理由が提案されてきました[21, 24, 26]。COMPASS, CVFF, PCFF 力場は、実験的には観測されていない{200}面を予測し、CVFF では更に{101}面も予測しました。{200}面と{101}面の形態学的な重要性は比較的小さなものです。これらの面の付着エネルギーはDreiding 力場では出現の閾値を下回ります。尿素のケースは、形態予測の欠陥は力場よりむしろ付着エネルギーモデルの欠点による事を示しています。

結論一連の力場を使用して、５つの異なる有機系結晶構造の付着エネルギーの計算および成長形態の計算を行いました。ほとんどの場合異なる力場を使用しても、付着エネルギーの絶対値にはかなりのバラつきが有ったにもかかわらず、予測形態には小さな差異がみられるだけでした。理論的な形態と蒸気成長の実験的な形態はヘキサメチレンテトラミンとΣ-カプロラクタムで一致しましたが、その他の場合は実験形態と予測形態の間にはかなりの相違がみられました。コハク酸の場合、付着エネルギーは、観測されていない小さな面の出現を予測しましたが、それはその面が平らなF-face ではなかったためであり、従って成長速度が不適切に過小評価されました。尿素には極性の面が見られ、ペンタエリスリトールの既知の形態は溶媒にかなり影響されているようで、この二つの効果は成長形態予測には含まれていません。成長形態モデルを用いて計算された理論的な形態は、使用した力場に比較的敏感ではありませんでした。結晶構造と格子エネルギーを十分に再現できる力場は、成長形態モデルの制限の範囲内で期待できるのと同様に、いずれも結晶形態を予測できるようです。多くの場合、モデルは全体的な形とアスペクト比の傾向（晶癖の最長径と最短径の比）を予測できるに違いありません。このモデルでは、強く異方性を持つ溶媒相互作用の場合を取り扱うことはできません（すなわち、他の面と比較してある特定の面が溶媒との強い相互作用を持つ場合。しかし溶媒が全ての（重要な）付着エネルギーに同じ%比で影響する場合は大丈夫に違いありません）。いずれにせよ、付着エネルギーモデルは結晶形態の有効で粗い見積もりを算出し、化学工業への応用に適しています。

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図５．尿素の実験（気相成長）と予測成長形態

表７．尿素の成長面実験的に観測された面のミラー指数はボールドにて表記

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