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Struttura delle immunoglobulinenella normalità e nella patologia
Le immunoglobuline sono anticorpi prodotti dal-le cellule B del sistema immunitario che servono al-l’organismo per difendersi da agenti estranei. In ge-nerale, ogni immunoglobulina è costituita da due ca-tene pesanti (identiche, dello stesso tipo) e da duecatene leggere (identiche, dello stesso tipo). Le im-munoglobuline sieriche vengono suddivise in 5 clas-si differenti (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) caratterizzateognuna da un tipo particolare di catena pesante (γ, α,µ, δ, ε); le catene leggere possono essere κ o λ. Ognicatena leggera ed ogni catena pesante presentanouna regione costante (Fc) ed una regione variabile(Fab); quest’ultima è quella deputata al riconosci-mento di antigeni estranei. In condizioni fisiologichele immunoglobuline sono quindi policlonali perchépresentano ciascuna una particolare regione varia-bile specifica per un determinato antigene.
La sintesi di catene pesanti e leggere avviene inmodo ordinato e nelle quantità opportune.
La cellula, infatti, assembla catene pesanti eleggere a formare l’intera molecola immunoglobu-linica senza lasciare residui apprezzabili. In real-tà, nel siero sono normalmente presenti piccolequantità di catene leggere libere, indicando che laproduzione di catene leggere è in lieve eccesso ri-spetto a quella delle catene pesanti. La concentra-zione plasmatica di catene leggere nel soggetto nor-male comunque è molto bassa; esse infatti, grazie alloro basso peso molecolare, passano rapidamentenel filtrato glomerulare renale, vengono riassorbi-te a livello tubulare e qui vengono catabolizzate. Incondizioni fisiologiche, quindi, la concentrazioneanche urinaria di catene leggere libere è molto bas-sa e le catene leggere presenti nelle urine sono di ti-po policlonale.
In alcune patologie possono essere presenti nelsiero immunoglobuline monoclonali, ossia immu-noglobuline strutturalmente identiche sia come ca-tena pesante che come catena leggera, oppure sipuò avere uno sbilanciamento nella sintesi di ca-tene leggere o pesanti.
Nefropatia da proteinuria di Bence-Jones
Elena Strada1, Luisita Battistelli2, Giorgio Savazzi1
1Dipartimento di Clinica Medica e Nefrologia, Università, Parma; 2U.O. Diagnostica Emato-Chimica, Diparti-mento di Patologia e Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma.
Pervenuto il 9 maggio 2008.
Riassunto. La proteinuria di Bence-Jones consiste nella presenza di catene leggere im-munoglobuliniche monoclonali nelle urine. Le catene leggere normalmente vengono eli-minate a livello renale ma, quando vengono prodotte in quantità eccessiva, determinanolesioni istologiche e funzionali a livello di tubuli, glomeruli e vasi sia per azione diretta,sia per rilascio di enzimi lisosomiali intracellulari, sia determinando l’ostruzione dei tu-buli renali. Trattiamo di questi danni renali in chiave morfologica e funzionale. La pro-teinuria di Bence-Jones può essere evidenziata attraverso elettroforesi, immunoelettro-foresi, immunofissazione elettroforetica, elettroforesi su gel di poliacrilammide con sodio-dodecil-solfato, elettroforesi bidimensionale ed elettroforesi capillare.
Parole chiave. Catene leggere, lesioni istologiche renali, proteinuria di Bence-Jones,tecniche elettroforetiche.
Summary. Bence-Jones proteinuria and kidney’s damages.Bence-Jones proteinuria consists in monoclonal light chains into the urine. Normally
kidney eliminates light chains but, when light chains are in excess, they make histologi-cal and functional lesion to tubules, glomerulus and vessels both by direct action, or ly-sosomal enzyme releasing or making tubular obstruction. We analyse these kidney’s da-mages from the morphological and functional point of view. Bence-Jones proteinuria canbe detected by urinary protein electrophoresis, immunoelectrophoresis, immunofixationelectrophoresis, sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis, two-dimen-sional electrophoresis and capillary electrophoresis.
Key words. Bence-Jones proteinuria, electrophoretic technique, kidney’s histological le-sions, light chains.
Vol. 99, N. 7-8, Luglio-Agosto 2008Pagg. 389-394
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Queste catene leggereimmunoglobuliniche mo-noclonali sono presentinel siero (e successiva-mente nelle urine) deipazienti affetti da disor-dini proliferativi B-cellu-lari2, caratterizzati dal-l’iperproduzione di cate-ne leggere. Le patologiepiù frequentemente as-
sociate a proteinuria di Bence-Jones sono: mie-loma multiplo, macroglobulinemia di Walden-ström, linfomi maligni, leucemia linfatica croni-ca, M-GUS, amiloidosi3; in alcuni casi, la protei-nuria di Bence-Jones può essere idiopatica4 (ta-bella 1).
La proteinuriadi Bence-Jonesed i danni renali
La proteinuria di Bence-Jones è associata a lesioni alivello renale. Il 25% dei pa-zienti affetti da mielomamultiplo sviluppa insuffi-cienza renale, ma altera-zioni renali sono presen-ti in più del 50% dei pa-zienti5.
Nonostante siano molti ifattori che contribuisconoalla disfunzione renale neipazienti mielomatosi, ilprincipale è la filtrazione digrandi quantità di cateneleggere a livello glomerula-re, che determina un enor-me carico di catene che van-no incontro al riassorbimen-to tubulare. Disfunzioni tu-bulari si osservano in piùdel 98% dei pazienti chepresentano proteinuria diBence-Jones maggiore di 1g/24 ore, ma va consideratoche lesioni a livello tubula-re associate all’escrezione dicatene leggere sono, prati-camente, sempre presenti5.
A causa del loro bassopeso molecolare, le cateneleggere vengono filtrate a li-vello glomerulare, riassorbi-te e catabolizzate a livellotubulare. Quando il caricofiltrato è eccessivo, la capa-cità di riassorbimento tubu-lare viene superata e le ca-tene leggere compaiono nel-le urine5.
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In alcune situazioni siverifica una produzioneeccessiva di catene leggerecon conseguente accumulodelle stesse nel plasma.Poiché, come già detto, lecatene leggere sono mole-cole piccole, esse passanoil filtro renale e, se vengo-no prodotte in una quanti-tà tale da superare la ca-pacità di riassorbimento tubulare o se il rene pre-senta una insufficienza tubulare tale da ridurre lacapacità di riassorbimento, possono essere elimina-te con le urine.
Le catene leggere urinarie possono quindi esse-re policlonali o monoclonali: in questo ultimo casocostituiscono la proteinuria di Bence-Jones.
Per proteinuria di Bence-Jones si intende lapresenza nelle urine di catene leggere im-munoglobuliniche monoclonali, ossia pro-dotte da un singolo clone di cellula B. Le ca-tene leggere monoclonali sono proteine ca-ratterizzate da una propria peculiare struttu-ra della regione variabile della molecola1.
Tabella 1.
Patologie associate ad iperproduzione di immunoglobuline monoclonali
Mieloma multiplo
Macroglobulinemia di Waldenström
Linfomi e altre neoplasie linfoproliferative
Leucemia linfatica cronica
M-GUS
Amiloidosi
Malattia delle catene pesanti
Malattia da deposito delle catene leggere
Sindrome POEMS
Crioglobulinemia di tipo I e II
Malattia cronica da crioagglutinine
Malattia di Castleman
Infezioni (osteomieliti, pielonefriti)
Neoplasie epiteliali
Patologie associate ad iperproduzione di catene leggere monoclonali
Mieloma multiplo (15-20% mieloma micromolecolare)
Macroglobulinemia di Waldenström
Leucemia linfatica cronica
M-GUS
Amiloidosi
Malattia delle catene pesanti
Malattia da deposito delle catene leggere
Patologie associate ad iperproduzione di catene leggere policlonali
Sarcoidosi
Tubercolosi polmonare
Lupus eritematoso sistemico
Artrite reumatoide
Crioglobulinemie miste
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Aggiungasi che se la quantità di catene leggereriassorbite dalla cellula tubulare supera la capaci-tà catabolica della cellula stessa, le catene leggeresi accumulano nella cellula con conseguente soffe-renza cellulare, sia per effetto tossico diretto dellecatene leggere sia per il rilascio di enzimi lisoso-miali intracellulari6. In sintesi, l’eccessiva pro-duzione di catene leggere in circolo procuraun sovraccarico tubulare con conseguenteproteinuria e danno tubulare.
Non c’è differenza tra la nefrotossicità determi-nata dalle catene leggere di tipo kappa o lambda12,anche se non tutte le catene leggere danneggiano inefroni allo stesso modo13. Ci sono infatti pazienticon proteinuria di Bence-Jones minima che svi-luppano una rapida e irreversibile compromissionerenale, mentre altri pazienti con proteinuria diBence-Jones importante non presentano, per anni,danni renali. Allo stato attuale delle conoscenze, siritiene che a modificare l’affinità delle proteine peril rene siano la differente glicosilazione13 ed il di-verso grado di aggregazione14 delle proteine diBence-Jones.
Le lesioni istologiche e le anomalie funzionalidella proteinuria di Bence-Jones
Nella maggior parte dei casi, il coinvolgimentoglomerulare si manifesta con un quadro di glome-rulosclerosi nodulare, il danno tubulare determi-na la comparsa di sindrome di Fanconi o di tubu-lopatia ostruttiva, mentre il danno vasale è tipica-mente di tipo amiloidosico.
La diagnosi di malattia da deposito di cateneleggere viene posta con la dimostrazione all’im-munoflurescenza di depositi di catene κ o λ mono-clonali, in assenza di altre immunoglobuline o com-ponenti del complemento7 a livello delle succitatestrutture.
Ma le lesioni renali più frequenti riguardano itubuli, soprattutto quelli distali e l’ansa di Henle,dove – a livello del versante interstiziale dellemembrane basali tubulari – si osservano depositinastriformi di materiale refrattile, eosinofilo, PASpositivo, non congofilo8. L’epitelio tubulare appareappiattito ed atrofico e le cellule epiteliali tubula-ri contengono gocciole di sostanza ialina6. Neglistadi più avanzati compare marcata fibrosi inter-stiziale con depositi refrattili e lesioni tubulari se-vere. A livello intratubulare sono presenti cilindriialini costituiti dalla proteina di Bence-Jones8;queste lesioni precedono anche di anni la compar-sa di lesioni glomerulari e la ridotta filtrazione glo-merulare8.
La tubulotossicità delle catene leggere parzial-mente metabolizzate dall’epitelio tubulare è re-
La proteinuria di Bence Jones può determinarela comparsa di diversi tipi di lesioni a livello re-nale essendo le catene leggere in grado di dan-neggiare glomeruli, tubuli e vasi renali.
sponsabile delle disfunzioni renali presenti nei pa-zienti con proteinuria di Bence-Jones ed istologi-camente appare quindi con atrofia tubulare, fibro-si interstiziale e reazione macrofagica che circondai tubuli contenenti i cristalli9. Il quadro clinico,raro ma caratteristico, della tubulopatia daparaproteine è rappresentato dalla sindromedi Fanconi: acidosi tubulare, glicosuria, ammi-noaciduria, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipourice-mia, proteinuria; è comune un difetto nell’acidifi-cazione renale6.
La proteinuria di Bence-Jones, sebbene più ra-ramente, può determinare alterazioni morfologi-che anche a livello glomerulare. In circa il 60% deicasi è presente un quadro di glomerulosclerosinodulare6. I glomeruli appaiono ingranditi conespansione della matrice mangiale diffusa e no-dulare, spesso accompagnata da ipercellularitàmesangiale. Tipicamente, la membrana basaleglomerulare appare normale o lievemente ispes-sita10. Negli altri casi i glomeruli possono mante-nersi intatti o presentare espansione dell’asse me-sangiale con ipercellularità intercapillare edaspetti di tipo membrano-proliferativo con o sen-za noduli centrolobulari. La proliferazione e lasclerosi possono talvolta assumere aspetti di tipoglobulare6. Può essere presente proliferazione ex-tracapillare8.
All’immunofluorescenza si rilevano depositi dicatene leggere nel contesto del mesangio e nellepareti capillari, in assenza di componenti del com-plemento6; la tecnica permette di distinguere i va-ri tipi di catene che vanno a comporre i depositi. Incirca l’80% dei casi si tratta di catene leggere mo-noclonali di tipo κ10. Queste catene si trovano prin-cipalmente a livello delle membrane basali tubu-lari e dei capillari che circondano le lesioni nodu-lari, più che nei noduli stessi8.
Quando le lesioni glomerulari sono minime, sipuò utilizzare la microscopia elettronica per evi-denziare depositi lineari elettrodensi sul versantesottoendoteliale delle membrane basali e del me-sangio. Depositi si possono ritrovare anche a livel-lo di arterie, arteriole e capillari peritubulari.8
Le catene leggere monoclonali possono deposi-tarsi a livello dei vasi renali determinando la com-parsa di un quadro di amiloidosi caratterizzata dadeposizione perivascolare di proteine fibrillari pa-tologiche. Tale materiale deriva dalla deposizione emetabolismo locale da parte di monocito-macrofagidi frammenti di gammaglobuline, complessate adaltre componenti proteiche. A livello renale si puòosservare deposizione mesangiale e, nelle anse ca-pillari, deposizione di materiale amorfo, ialino, po-sitivo alla colorazione con rosso Congo. Il coinvolgi-mento è principalmente a livello delle piccole arte-rie, arteriole e delle membrane basali tubulari6 .
L’immunofluorescenza permette di identifi-care la presenza di catene leggere monoclonali ti-po κ o λ, che, generalmente, appaiono mutate nel-la composizione amminoacidica e nella strutturaterziaria e quaternaria6. Sembra che un’anomalaglicosilazione delle catene leggere possa facilitarela deposizione di tali catene nei tessuti8.
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In pratica, quindi, la biopsia renale mostraispessimento della membrana basale e cristallielettrodensi nelle cellule epiteliali dei tubuli pros-simali renali; l’immunofluorescenza rivela deposi-zione di catene leggere nelle cellule epiteliali deitubuli prossimali renali22.
Alla microscopia immunoelettronica è presenteun significativo accumulo intracellulare di proteinedi Bence-Jones neutre, deficit di acidificazione deipre-lisosomi/lisosomi e ritenzione del recettoreman-noso-6-fosfato catione-indipendente23. Alcune cate-ne leggere determinano inizialmente la perdita deimicrovilli a livello delle cellule dei tubuli prossimalirenali e, successivamente, l’esfoliazione e la fram-mentazione cellulare16. Si può osservare, inoltre,espansione nodulare del mesangio con deposizionedelle catene leggere (kappa o lambda) nello spaziomesangiale19. Le catene leggere si depositano a for-mare strutture fibrillari di materiale amorfo PAS po-sitivo a livello delle pareti vasali, nei glomeruli e nelmesangio e possono essere evidenziate con il rossoCongo20. E’ presente notevole fibrosi interstiziale21.
Ma quali sono i meccanismi patogeneticiche portano a questi tipi di lesioni istologiche?
Innanzitutto alcune catene leggere tendono adaggregarsi tra loro diventando incapaci di passarela membrana glomerulare e di conseguenza tendo-no a precipitare nel mesangio11.
Inoltre, come già accennato, le catene leggere cheraggiungono i tubuli renali si legano ad una proteinadi trasporto, la cubilina (una grossa glicoproteina ana-tomicamente e funzionalmente associata allamegali-na), che ne permette l’endocitosi nelle cellule tubula-ri. Le catene leggere penetrate all’interno delle cellu-le tubulari vengono quindi catabolizzate da enzimiidrolitici intra-lisosomiali. In presenza di gammapa-tiemonoclonali questo sistema di endocitosi-cataboli-smo viene saturato, con conseguente accumulo di ca-tene leggere intratubulari e congestione dei processicatabolici lisosomiali dei tubuli prossimali11.
Le catene leggere determinano danno allecellule tubulari sia attraverso un’azione di-retta tossica sia indirettamente tramite il ri-lascio degli enzimi lisosomiali intracellulari5.
Per quanto riguarda l’azione tossica diretta,si è visto che le catene leggere di tipo lambda ridu-cono notevolmente l’attività della pompa Na-K-ATPasi, di GADPH, di beta-actina, di S 28 RNA el’incorporazione di timidina nelle cellule dei tubulirenali prossimali con modalità dose-dipendente15.
Alcune catene leggere danneggiano le cellule tu-bulari renali andando ad alterare il trasporto in-tracellulare di amminoacidi, glucosio ed elettroliti16.
Alcune proteine di Bence-Jones, inoltre, pene-trano all’interno dei nuclei delle cellule dei tubuliprossimali renali e determinano frammentazionedel DNA con morte cellulare17. Le proteine di Ben-ce-Jones con attività amidasica relativamente ele-vata sono citotossiche, alcune delle proteine diBence-Jones con attività DNasica hanno effetto ci-tocida, le proteine di Bence-Jones con attività
DNasica relativamente elevata ma con attivitàamidasica molto bassa non penetrano invece nellecellule e non hanno effetto citotossico17.
La tossicità cellulare indiretta delle protei-ne di Bence-Jones si concreta col riassorbimentodelle catene leggere, che va ad attivare i lisosomiintracellulari con conseguente aumento degli enzi-mi citotossici a livello cellulare18. Gli enzimi liso-somiali vengono rilasciati all’interno del citosoldelle cellule tubulari determinandone vacuolizza-zione, frammentazione e desquamazione11.
A causa della saturazione del meccanismo diendocitosi, alcune catene leggere raggiungono i tu-buli distali dove vanno a formare cilindri11. La pre-senza di catene leggere nei tubuli renali determinaun aumento della pressione intratubulare e l’ostru-zione dei tubuli distali16. Cilindri tubulari si for-mano per l’aggregazione delle catene leggere conla proteina di Tamm-Horsfall che viene sintetizza-ta dalle cellule dell’ansa di Henle16. Le catene leg-gere, inoltre, riducono il riassorbimento di cloronell’ansa di Henle, aumentandone la concentra-zione a livello dei tubuli distali, fatto che facilitaulteriormente la formazione di cilindri16.
L’ostruzione tubulare causata dai cilindri de-termina una spiccata risposta infiammatoria16,amplificata dal fatto che le proteine riassorbite dal-le cellule tubulari vengono in parte metabolizzatedeterminando un aumento dell’ammonio, il qualeattiva il complemento18.
Modalità di rilevamentodella proteinuria di Bence-Jones
La proteinuria viene generalmente valutata at-traverso elettroforesi, immunoelettroforesi, immu-nofissazione elettroforetica, elettroforesi su gel dipoliacrilammide con sodio-dodecil-solfato, elettro-foresi bidimensionale o elettroforesi capillare24.
I metodi elettroforetici vengono utilizzati routi-nariamente per l’analisi delle proteine urinarie sul-la base della carica e della dimensione cellulare25.Questi metodi richiedono, innanzitutto, che le urinevengano concentrate, generalmente attraverso l’ul-trafiltrazione25; tuttavia le procedure per concen-trare le urine determinano problemi come perdita,aggregazione e degradazione delle proteine3. In al-cuni casi, inoltre, i risultati sono di particolare dif-ficoltà interpretativa poiché le proteine di Bence-Jones possono comigrare insieme ad immunoglobu-line intatte ed a proteine di altro genere quali, adesempio, la transferrina25. L’elettroforesi, infatti, se-para le proteine in base al loro punto isoelettrico,ma non fornisce indicazioni sicure e dirette sulleproteine che compongono la banda elettroforetica.
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Considerata l’entità delle lesioni renaliprovocate dalla proteinuria di Bence-Jo-nes, è importante evidenziare la presenza di ca-tene leggere nelle urine.
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La tecnica elettroforetica più frequentementeutilizzata per la quantificazione della proteinu-ria di Bence-Jones è l’elettroforesi su gel di aga-rosio di urine concentrate, seguita da densito-metria; la concentrazione della proteinuria diBence-Jones viene calcolata moltiplicando la fra-zione delle proteine urinarie totali nella banda diBence-Jones per la concentrazione totale delleproteine urinarie27. Questo metodo presenta peròdue inconvenienti: il primo, come già spiegato, èche alcune proteine possono essere perse duran-te le procedure di concentrazione, ed il secondo èche non tutti i laboratori utilizzano gli stessi me-todi per quantificare la concentrazione totale del-le proteine urinarie27. Per eliminare questi in-convenienti, si è visto che l’elettroforesi su gel diagarosio di urine non concentrate, insieme a se-rie di calibratori di albumina, seguita da colora-zione con acido violetto e densitometria, è abba-stanza sensibile per quantificare la proteinuriadi Bence-Jones27; tuttavia questa tecnica non vie-ne utilizzata di routine. Un’altra tecnica che puòessere adottata per evidenziare le catene leggere(mono- o policlonali) è l’elettroforesi su gel di po-liacrilammide con sodio-dodecil-solfato, che se-para le proteine in base alla loro dimensione; dif-ferenzia inoltre la proteinuria di origine glome-rulare da quella tubulare o mista25. Anche que-sta tecnica, tuttavia, non viene comunementeadoperata.
Le tecniche elettroforetiche routinariamenteimpiegate sono di scarsa utilità nell’individua-zione di proteinuria di Bence-Jones in quantonon permettono di individuare con certezza né lamonoclonalità del picco né l’entità della protei-nuria.
Il metodo più sensibile per evidenziare protei-nuria di Bence-Jones è l’immunofissazione elettro-foretica di urine concentrate che si realizza combi-nando una tecnica separativa (l’elettroforesi) conuna tecnica immunologica (l’immunoprecipitazio-ne). Le tecniche immunoelettroforetiche (immuno-fissazione) permettono di evidenziare le due carat-teristiche patognomoniche delle catene leggere: lamonoclonalità e l’assenza di catene pesanti26. Tut-tavia questo esame permette solo una valutazionequalitativa27 della proteinuria.
I metodi immunochimici, come la nefelometria ela turbidimetria che sono tecniche di immunopre-cipitazione in fase liquida, permettono una valuta-zione quantitativa della proteinuria di Bence-Jonesnon sufficientemente accurata, a causa delle diver-se forme molecolari (frammenti e polimeri) con cuisi possono presentare le catene leggere nelle uri-ne26. Le tecniche di immunoprecipitazione in faseliquida possono essere indirette, con antisieri anticatene leggere totali; oppure dirette, con antisierianti catene leggere libere.
� Nel primo caso si determinano alcune protei-ne con l’immunoprecipitazione che permettono dicalcolare la presenza di catene leggere libere, ma irisultati così ottenuti sono imprecisi sia qualitati-vamente sia quantitativamente.
� Nel secondo caso si possono utilizzare cam-pioni non concentrati che vengono fatti reagire conantisieri specifici anti catene leggere, ottenendo ri-sultati buoni qualitativamente, ma quantitativa-mente non accurati, per la presenza di diverse for-me di aggregazione delle proteine di Bence-Jones eper la mancanza di parallelismo tra calibratore ecampione28.
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1. Il miglior metodo per evidenziare proteinu-ria di Bence-Jones risulta essere la combina-zione di immunofissazione, elettroforesi edimmunoprecipitazione in gel29.
2. Nella maggior parte dei casi, la determina-zione quantitativa delle catene leggere nelleurine si effettua con la nefelometria e la mo-noclonalità della proteinuria di Bence-Jonesviene confermata con l’immunofissazione sugel di agarosio30.
3. Si pone – tuttavia – la questione di quantoeffettivamente gli studi immunoforetici pos-sano evidenziare la reale monoclonalità del-le catene leggere e quantificarla. Infatti, l’im-munoreattività antigenica delle catene leg-gere deve essere identica all’immunoreatti-vità antigenica del calibratore ed inoltre lecatene leggere possono presentarsi come mo-nomeri, dimeri o in frammenti, rendendo dif-ficile il dosaggio quantitativo1.
Conclusioni: i punti chiave
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Indirizzo per la corrispondenza:Prof. Giorgio SavazziAzienda Ospedaliero-UniversitariaDipartimento di Clinica Medica e NefrologiaVia Gramsci, 1443100 ParmaE-mail: [email protected]