Pembesaran Pada Kelenjar TiroidAwalliantoni10.2011.411Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaArjuna Utara No. 6 Jakarta 11510.(021) 5634-2061Awalliantoni@rocketmail.com

PendahuluanTiroid merupakan hormon yang esensial untuk berbagai proses fisiologi. Tiroid disekresi dalam bentuk 3 hormon utama, yaitu: Tiroksin (T4). Triiodotironin (T3). Kalsitonin.Tiroksin (T4) diisolasi dari jringan tiroid dalam bentuk kristalin oleh Kendall (1914) kemudian disintesis oleh Harington dan barger (1927). Gross dan Pit-Riviers (1952) menemukan T3 pada kelenjar tiroid, yang 3 sampai 5 kali lebih aktif dari T4. T4 dan T3 sangat penting untuk proses pertumbuhan dan perkembangan normal serta untuk energi metabolisme. Sebaliknya, kalsitonin terlibat pada pengendalian kalsium plasma. 1

1. Struktur MakroskopisGlandula thyroidea terdiri atas lobus kanan dan kiri yang dihubungkan oleh isthmus yang sempit. Organ ini terletak di atas permukaan anterior kartilago tiroid trakea, tepat di bawah laring. Glandula thyroidea merupakan organ vaskular yang dibungkus oleh selubung yang berasal dari lamina pretrachealis fascia profunda. Selubung ini melekatkan glandula thyroidea pada larynx dan trachea.

Gambar 1. Kelenjar Tiroid Pandangan AnteriorSetiap lobus berbentuk seperti buah alpukat, dengan apex menghadap ke atas sampai linea oblique cartilage thyroidea, basisnya terletak di bawah setinggi cincin trachea keempat atau kelima. Isthmus meluas melintasi garis tengah di depan cincin trachea 2,3 dan 4.2 Sering terdapat lobus pyramidalis, yang menonjol ke atas dari isthmus, biasanya ke sebelah kiri garis tengah. Sebuah pita fibrosa atau muskular sering menghubungkan lobus pyramidalis dengan os hyoideum. Bila pita ini muskular, disebut m.levator glandulae thyroidea. 2

1. Batas-batas lobus :Anterolateral: m. sternothyroideus, venter superior m. omohyoideus, m.sternohyoideus, dan pinggir anterior M. sternocleidomastoideus.Posterolateral : selubung carotis dengan a.carotis communis, v.jugularis interna dan v.vagus.Medial : larynx, trachea, pharynx dan oesophagus. Di dekatnya ada m.cricothyroideus dan n. laryngeus externus.Pinggir posterior masing-masing lobus yang bulat berhubungan di posterior dengan glandula parathyroidea superior dan inferior dan anastomosis antara a.thyroidea superior dan inferior.

1. Batas-batas isthmus Anterior : m. sternothyroideus, m. sternohyoideus, v. jugularis anterior, fascia dan kulit.Posterior : cincin trachea 2,3 dan 4. Cabang-cabang terminal a. thyroidea beranastomosis sepanjang pinggir atas isthmus.

1. PendarahanArteri yang memperdarahi glandula thyroidea adalah a. thyroidea superior, a. thyroidea inferior dan a. thyroidea ima. Arteri-arteri ini saling beranastomosis dengan luas di permukaan glandula. Arteri thyroidea superior, cabang dari arteri carotis externa, berjalan turun menuju ke kutub atas setiap lobus bersama dengan nervus laryngeus externus. Arteri thyroidea inferior, cabang dari truncus thyrocervicalis, berjalan ke atas di belakang glandula sampai setinggi cartilage cricoidea. Kemudian membelok ke medial dan bawah untuk mencapai pinggir posterior glandula. Nervus laryngeus recurrens melintasi di depan atau di belakang arteri ini atau berjalan di antara cabang-cabangnya. Arteri thyroidea ima merupakan cabang dari a. brachiocephalica atau arcus aorta, arteri ini berjalan ke atas di depan trachea menuju isthmus.Vena-vena dari glandula thyroidea adalah v. thyroidea superior, yang bermuara ke v. jugularis interna, v. thyroidea media yang bermuara ke v. jugularis interna dan v. thyroidea inferior. Vena thyroidea inferior menampung darah dari isthmus dan kutub bawah glandula thyroidea. Vena thyroidea inferior dari kedua sisi beranastomosis satu dengan yang lainnya pada saat mereka berjalan turun di depan trachea. Vena-vena ini akan bermuara ke dalam v. brachiocephalica sinistra di dalam rongga thorax. 2

1. Struktur MikroskopisKelenjar tiroid terletak di bawah laring. Kelenjar ini terdiri atas lobus kiri dan kanan yang dihubungkan oleh ismus di tengah. Sel pada kebanyakan organ endokrin menimbun produk sekresinya di dalam sitoplasmanya. Kelenjar tiroid adalah organ endokrin unik karena sel-selnya tersusun membentuk struktur bulat yang disebut folikel, bukan berupa kelompok atau deretan seperti biasanya. Sel-sel yang mengelilingi folikel, yaitu sel folikel, menyekresi dan menimbun produknya di luar sel, di dalam lumen folikel sebagai substansi mirip gelatin yang disebut koloid. Koloid terdiri atas tiroglobulin, yaitu suatu glikoprotein yang mengandung asam amino teriodinasi. Hormon kelenjar tiruid disimpan di dalam folikel sebagai koloid terikat pada tiroglobulin. Oleh karena itu, folikel adalah satuan struktural dan fungsional kelenjar tiroid. Selain sel folikel, sel-sel parafolikel yang lebih besar juga terdapat di kelenjar tiroid. Sel-sel ini terdapat dalam epitel folikel atau di celah antarfolikel. Adanya banyak pembuluh darah di sekitar folikel memudahkan pencurahan hormon ke dalam aliran darah. 3

1. Kelenjar Tiroid Pandangan Umum

Gambar 2. Preparat TiroidKelenjar tiroid ditandai dengan banyak folikel bulat dengan berbagai diameter yang terisi koloid asidofilik. Folikel ini biasanya dilapisi sel selapis kuboid yang terdiri atas sel-sel folikel atau sel prinsipal. Folikel yang terpotong tangensial terlihat tidak berlumen. Sel-sel folikel menyintesis dan menyekresi hormon tiroid. Pada sediaan rutin, koloid sering terlihat tidak mengisi penuh folikelnya.Selain sel-sel folikel, kelenjar tiroid mengandung sel sekretoris jenis lain, yaitu sel parafolikel. Sel ini terdapat berkelompok atau tunggal di tepi folikel. Sel parafolikel menyintesis dan menyekresi hormon kalsitokinin.Septa jaringan ikat simpai kelenjar tiroid meluas ke bagian dalam tiroid , membagi kelenjar tiroid dalam lobuli. Di dalam septa jaringan ikat dan di sekutar setiap folikel terdapat banyak pembuluh darah, arteriol, venul, dan kapiler. Di antara setiap folikel terdapat jaringan ikat interfolikular yang relatif sedikit. 3

1. Folikel Kelenjar TiroidPembesaran kelenjar tiroid yang lebih kuat memperlihatkan rincian struktur setiap folikel. Tinggi sel folikel berbeda dari satu folikel dengan folikel lain, tergantung status aktivasinya. Epitel folikel yang sangat aktif terutama epitel kuboid, sedangkan pada folikel yang kurang aktif epitelnya terlihat gepeng. Semua folikel terisi koloid, beberapa folikel itu mengalami retraksi dari dinding folikel atau mengalami distorsi akibat proses pembuatan sediaannya.Sel parafolikel terletak di dalam epitel sel folikel atau dalam kelompok kecil di dekat folikel di dalam membran dasar folikel. Tetapi, sel parafolikel tidak langsung berbatasan dengan lumen folikel. Sebaliknya, sel parafolikel dipisahkan dari lumen oleh cabang-cabang sel folikel di dekatnya. Sel folikel adalah sel yang lebih besar, berbentuk lpnjong atau bentuk lain dengan sitoplasma yang lebih pucat dari sel folikel. 3

2. Hormon Tiroid Sintesis Hormon Tiroid

Gambar 3. Skema Biosintesis Hormon TiroidSel-sel folikel secara aktif mengakumulasi ion I dengan menggunakan simporter Na-I yang digerakkan oleh gradien natrium ke arah dalam. Pembentukan T3 dan T4 terjadi dalam 2 tahap: asam amino tirosin diiodinasi untuk membentuk T1 atau T2; T2 kemudian dikoupling dengan T1 atau T2 melalui tiroperoksidase untuk membentuk hormon tiroid. Proses ini terjadi dengan residu tirosin menempel pada tiroglobulin, sehingga pada suatu waktu, protein akan penuh dengan molekul T1, T2, T3, T4. Hormon tiroid dan bentuk intermediatnya sangat lipofilik dan akan keluar dari kelenjar jika tidak terikat dengan tiroglobulin, yang kemudian bekerja sebagai nukleus untuk pembentukan hormon dan sebagai tempat penyimpanan. Hormon ini kemudian dilepaskan di bawah kontrol hipofisis melalui TSH, yang harus ada untuk fungsi tiroid yang normal. Di bawah kerja TSH, sel-sel folikel tiroid mengeluarkan sejumlah kecil koloid secara pinositosis. Enzim protease lisozim kemudian bekerja pada tiroglobulin untuk membebaskan senyawa teriodinasi ke dalam sel, kemudian ke dalam pembuluh darah. T1 dan T2 bebas akan dideiodinasi oleh kerja enzimatik sebelum dapat keluar dari sel. Konsentrasi rata-rata T3 plasma sekitar 1/6 konsentrasi T4 plasma, dan sebagian besar T3 plasma berasal dari T4 yang terdeiodinasi. Sebagian besar hormon tiroid dalam darah terikat pada DNA. Sedikit T3 dan T4 bebas dalam plasma akan langsung melintasi membran sel untuk berikatan dengan reseptor hormon tiroid. Reseptor tiroid berhubungan dengan urutan DNA yang disebut elemen respons tiroid (TRE) yang akan menginisiasi transkripsi gen-gen responsif-tiroid. T3 bisa 10 kali lebih poten mengaktivasi TR1 dibandingkan T4, sehingga sebagian besar kerja hormon tiroid dilakukan oleh T3, walaupun kadarnya di plasma sedikit. Reseptor tiroid terdapat hampir di semua jaringan, terutama sangat banyak di hati dan sedikit di limpa dan testis. 4

Sekresi Hormon TiroidFungsi tiroid diatur terutama oleh kadar TSH hipofisis dalam darah. Sekresi TSH meningkat oleh hormon hipofisiotropik TRH dan dihambat melalui umpan balik negatif T4 dan T3 bebas dalam darah. Efek T4 ditingkatkan oleh pembentukan T3 di dalam sitoplasma sel-sel hipofisis oleh 5DII yang dikandungnya. Sekresi TSH juga terhambat oleh stres dan pada hewan percobaan sekresi meningkat oleh suasana dingin dan menurun oleh panas. Bila hipofisis diangkat, maka fungsi tiroid tertekan dan kelenjar mengalami atrofi; bila diberikan TSH, fungsi tiroid terangsang. Dalam beberapa menit setelah penyuntikan TSH, terjadi peningkatan pengikatan iodida; sintesis T3, T4, dan iodotirosin; sekresi tiroglobulin ke dalam koloid; dan endositosis koloid. Pengambilan iodida meningkat dalam beberapa jam; aliran darah meningkat; dan, pada pemberian TSH jangka panjang, sel-sel mengalami hipertrofi dan berat kelenjar meningkat. Efek umpan balik negatif hormon tiroid pada sekresi TSH sebagian bekerja melalui tingkat hipotalamus, tetapi hal ini juga sebagian besar disebabkan oleh kerja pada hipofisis, karena T4 dan T3 menghambat peningkatan TSH yang disebabkan oleh TRH. Pemberian infus T4 serta T3 menurunkan kadar TSH dalam darah, yang terukur dalam 1 jam. Pada hewan percobaan, mula2 terjadi peningkatan kandungan TSH hipofisis sebelum penurunan, yang mengisyaratkan bahwa hormon-hormon tiroid menghambat sekresi sebelum menghambat sintesis. Efek pada sekresi dan sintesis TSH tampaknya bergantung pada sintesis protein, walaupun efek pada sekresi relatif cepat.Sekresi tiroid setiap hari dipertahankan oleh umpan balik hormon tiroid pada TSH dan TRH. Penyesuaian tampaknya diperantarai melalui TRH, yang meliputi peningkatan sekresi hormon tiroid yang disebabkanoleh dingin, dan diperkirakan, penurunan sekresi akibat panas. Ada baiknya dicatat bahwa walaupun dingin menyebabkan peningkatan TSH dalam darah pada hewan percobaan dan bayi manusia, peningkatan yang disebabkan oleh dingin pada orang dewasa hampir tidak berarti. Dengan demikian, pada orang dewasa, peningkatan pembentukan panas akibat peningkatan sekresi hormon tiroid berperan kecil, bila ada, pada respon terhadap dingin. Stres menimbulkan efek penghambatan pada sekresi TRH. Dopamin dan somatostatin bekerja pada tingkat hipofisis untuk menghambat sekresi TSH, tetapi tidak diketahui apakah keduanya memiliki peran fisiologik dalam pengaturan sekresi TSH. Glukokortikoid juga menghambat sekresi TSH. 5

Metabolisme Iodium Iodium adalah bahan dasar yang penting untuk sintesis hormon tiroid. Iodium yang dimakan diubah menjadi iodida dan diabsorpsi. Asupan iodium harian minimum yang dapat mempertahankan fungsi tiroid normal adalah 150 g pada orang dewasa. Organ utama yang mengambil iodium adalah tiroid, yang menggunakannya untuk membuat hormon-hormon tiroid, dan ginjal yang mengeksresikannya ke dalam urin. Tiroid mensekresi 80g/h sebagai iodium dalam T3 dan T4. 40g iodium per hari berdifusi ke dalam cairan ekstrasel. 6

3. Efek FisiologisBanyak efek hormon tiroid pada tubuh disebabkan oleh stimulasi O2, walaupun pada mamalia hormon-hormon tiroid juga mempengaruhi tumbuh-kembang, mengatur metabolisme lemak, dan meningkatkan penyerapan karbohidrat di usus. Hormon-hormon ini juga meningkatkan disosiasi oksigen dari hemoglobin dengan meningkatkan 2,3-DPG sel darah merah.

Efek KalorigenikT4 dan T3 meningkatkan konsumi O2 hampir pada semua jaringan yang aktif secara metabolis. Perkecualian adalah otak orang dewasa, testis, usus, kelenjar limfe, limpa dan hipofisis anterior. T4 sebenarnya menekan konsumsi O2 hipofisis anterior, mungkin karena T4 menghambat sekresi TSH. Peningkatan kecepatan metabolisme yang ditimbulkan oleh pemberian hormon T4 dosis tunggal dapat diukur setelah periode laten beberapa jam dan menetap 6 hari atau lebih. 4

Efek pada SSPPada hipertiroidisme proses mental melambat dan kadar protein cairan serebrospinal meningkat. Hormon tiroid memulihkan perubahan-perubahan tersebut, dan dosis besar menyebabkan proses mental bertambah cepat, iritabilitas, dan kegelisahan. Secara keseluruhan aliran darah serebral serta konsumsi glukosa dan O2 oleh otak adalah normal, baik pada orang dewasa yang mengalami hipo dan hipertiroidisme. Namun, hormon tiroid masuk ke dalam otak orang dewasa dan ditemukan grisea pada beberapa tempat yang berbeda. Selain itu, otak mengubah T4 menjadi T3 dan terdapat peningkatan tajam aktivasi 5deiodinase osetelah tirodektomi yang pulih dalam 4 jam oleh suntikan T3 intravena dosis tunggal. Sebagian efek hormon tiroid pada otak mungkin disebabkan oleh peningkatan responsivitas terhadap katekolamin dengan konsekuensi peningkatan sistem pengaktivan retikular. Selain itu, hormon tiroid memiliki efek kuat pada perkembangan otak. Pada bayi yang mengalami hipotiroidisme, sinaps terbentuk secara abnormal, terjadi gangguan mielinisasi, dan perkembangan mental mengalami gangguan serius. Perubahan mental bersifat irreversibel bila tidak diberikan terapi pergantian segera setelah lahir.Hormon tiroid juga menimbulkan efek pada sistem saraf perifer. Waktu reaksi refleks regang menjadi lebih singkat pada gipertiroidisme dan memanjang pada hipotirodisme. Pengukuran waktu reaksi pada refleks tumit menarik untuk dijadikan uji klinis dalam evaluasi fungsi tiroid, tetapi waktu reaksi juga dipengaruhi oleh penyakit tertentu lainnya. 4

Efek pada JantungHormon tiroid meningkatkan jumlah dan afinitas reseptor adergenik- pada jantung dan dengan demikian meningkatkan kepekaannya terhadap efek inotropik dan kronotropik katekolamin. Hormon-hormon ini juga mempengaruhi jenis miosin yang ditemukan pada otot jantung. Jantung mengandung 2 isoform rantai berat miosin, yaitu MHC- dan . Keduanya dikode oleh 2 gen yang sangat homolog yang terletak berurutan di lengan pendek kromosom 17 pada manusia. Masing-masing molekul miosin terdiri dari 2 rantai berat dan 2 pasang rantai ringan. Miosin yang mengandung MHC- memiliki aktivitas ATPase yang lebih rendah dibandingkan dengan miosin yang mengandung MHC-. MHC- terdapat lebih banyak ventrikel pada orang dewasa, dan jumlahnya meningkat pada pengobatan dengan hormon tiroid. Namun, pada hipotiroidisme ekspresi gen MHC- menurun dan ekspresi gen MHC- meningkat.

Efek pada Otot RangkaSebagian besar pasien hipertiroidisme terjadi kelemahan otot, dan bila hipertiroidismenya berat dan berkepanjangan, miopati yang terjadi mungkin parah. Kelemahan otot mungkin sebagian disebabkan oleh peningkatan katabolisme protein. Hormon tiroid mempengaruhi ekspresi gen-gen MHC baik di otot rangka maupun otot jantung. Namun, efek yang ditimbulkan bersifat kompleks dan kaitannya dengan miopati masih belum diketahui pasti. Hipertiroidisme juga berkaitan dengan kelemahan, kejang, dan kekakuan otot.

Efek pada Metabolisme KarbohidratHormon tiroid meningkatkan kecepatan penyerapan karbohidrat dari saluran cerna, suatu kerja yang mungkin tidak bergantung pada efek kalorigeniknya. Dengan demikian, pada hipertiroidisme, kadar glukosa plasma meningkat cepat setelah makan makanan yang mengandung karbohidrat, kadang-kadang melebihi ambang ginjal. Namun, kadar ini turun kembali dengan cepat.

Efek pada Metabolisme KolesterolHormon tiroid menurunkan kadar kolesterol dalam darah. Kadar kolesterol plasma turun sebelum kecepatan metabolisme meningkat, yang mengisyaratkan bawha efek ini tidak bergantung pada stimulasi konsumsi O2. Penurunan konsentrasi kolesterol plasma disebabkan oleh peningkatan pembentukan reseptor LDL di hati, yang menyebabkan peningkatan pengeluaran kolesterol dari sirkulasi. Walaupun telah banyak usaha yang dilakukan, analog hormon tiroid belum dapat secara klinis digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol plasma tanpa menyebabkan peningkatan metabolisme. 4

Metabolisme ProteinEfek hormon tiroid menyebabkan peningkatan sintesis protein. Bila tiroksin diberikan pada binatang, gen sel dirangsang mensintesis protein pada hampir semua sel jaringan tubuh. Dianggap bahwa perangsangan gen ini timbul dalam jalan berikut: hormon tiroid digabung dengan protein reseptor di dalam nucleus sel dan gabungan ini kemudian mengaktivasi sebagian besar gen sel untuk menyebabkan pembentukan RNA dan kemudian pembentukan protein. 6

Efek pada PertumbuhanHormon tiroid penting untuk pertumbuhan dan pematangan tulang yang normal. Pada anak hipotiroid, pertumbuhan tulang melambat dan penutupan epifisis tertunda. Tanpa adanya hormon tiroid, sekresi hormon pertumbuhan juga terhambat, dan hormon tiroid memperkuat efek hormon pertumbuhan dan jaringan.Contoh lain mengenai peran hormon tiroid pada pertumbuhan dan pematangan adalah efek pada metamorfosis amfibi. Berudu yang diberi T4 dan T3 mengalami metamorfosis dini menjadi katak cebol, sementara berudu yang hipotiroid tidak pernah berubah menjadi katak. Efek T4 pada metamorfosis mungkin tidak bergantung pada efeknya pada konsumsi O2 in vitro pada kulit berudu yang mengalami metamorfosis. Hormon ini juga menimbulkan efek kalorigenik pada berudu in vivo. 4

Gangguan Kelenjar TiroidKurangnya iodin dalam diet atau kegagalan mekanisme ambilan iodida oleh kelenjar tiroid menyebabkan keadaan hipotiroidisme. Pada anak-anak, kurangnya produksi hormon tiroid menyebabkan perkembangan somatik dan perkembangan saraf yang tidak adekuat sehingga terjadi kreatinisme, suatu keadaan yang ditandai oleh tinggi badan dan kemampuan mental yang di bawah normal. Pada orang dewasa, gejala utama insufiensi tiroid adalah letargi, mengantuk, dan intoleransi terhadap dingin. Pada kasus yang berat, terdapat produksi berlebihan mukoprotein penahan air di jaringan subkutan, sehingga terjadi pembengkakan jaringan, disebut miksedema. Keadaan ini diatasi dengan pemberian injeksi T4. Jika penyebab hipertiroidisme adalah karena insufiensi asupan iodin, maka sel-sel kelenjar tiroid akan mengalami hipertrofi dan terjadi pembesaran kelenjar membentuk goiter. Kondisi ini diterapi dengan memastikan pasokan iodin yang cukup dalam makanan. Kelebihan produksi T3 dan T4 menyebabkan hipertiroidisme, yang ditandai dengan eksoftalmia, perilaku mudah terangsang, termor, penurunan berat badan, dan takikardia kronik. Takikardia kronik ini biasanya aritmia ventrikel dan/atau gagal jantung, sehingga harus diterapi, biasanya dengan pembedahan untuk mengangkat sebagian kelenjar tiroid atau dengan obat-obatan antitiroid, yang sangan dianjurkan. 4 Pengaruh Hormon Tiroid Terhadap BMRHormon tiroid merupakan faktor yang paling mempengaruhi metabolisme basal.1. Hormon tiroid meningkatkan BMR atau memiliki efek kalorigenik.2. Efek terhadap metabolisme intermedietUntuk meningkatkan laju metabolik, hormon tiroid memodulasi derajat berbagai reaksi spesifik yang terlibat dalam metabolisme bahan bakar. Tiroid mempengaruhi proses sintesis dan degradasi karbohidrat, lemak dan protein. Tiroid dalam jumlah sedikit akan meningkatkan proses sintesis, sedangkan dalam jumlah besar akan menimbulkan efek degradasi.3. Efek simpatomimetikHormon tiroid meningkatkan respon sel target terhadap katekolamin (epinefrin dan norepinefrin) yang merupakan chemical messenger pada sistem saraf simpatis dan hormon dari medula adrenal. Tiroid memicu proliferasi reseptor katekolamin pada sel target.4. Efek terhadap sistem kardiovaskularSebagai efek peningkatan respon terhadap katekolamin, tiroid dapat meningkatkan frekuensi denyut jantung dan kekuatan kontraksi sehingga meningkatkan cardiac output. Vasodilatasi perifer meningkatkan aliran panas ke permukaan tubuh untuk dilepaskan ke luar tubuh.

Sumber sumber iodium1. Garam2. Ikan3. Kerang4. Rumput laut5. Telur6. Susu 7

KesimpulanPembesaran pada leher perempuan tersebut kemungkinan karena pembengkakan kelenjar tiroid yang terletak di atas permukaan anterior kartilago tiroid trakea dan tepat di bawah laring.Kelenjar ini berfungsi untuk mesekresikan hormon T3 dan T4.Untuk menproduksi hormon tersebut tiroid membutuh kan iodium.Iodium yang kita makan akan diabsorbsi dalam bentuk iodida yang berguna untuk iodinasi asam amino untuk membuat hormon T4 dan T3.Maka dari pada itu ibu tersebut harus banyak mengkonsumsi makanan yang mengandung banyak iodium seperti ikan , kerang dan makanan laut lainnya.

Daftar Pustaka

1. Staf Pengajar Departemen Farmakologi FK UNSRI. Kumpulan kuliah farmakologi. Jakarta: EGC; 2009.h.699.2. Snell RS. Anatomi klinik. Jakarta: EGC; 2004.h.705-6.3. Eroschenko V. Atlas histologi di fiore ed-9. Jakarta: EGC; 2003.h.269-77.4. Ganong WF. Buku ajar fisiologi kedokteran ed-20. Jakarta: EGC; 2003.h.312-21.5. Ward J, Clarke R, Linden R. At a glance fisiologi. Jakarta: EMS; 2007.h.91.6. Guyton H. Buku ajar fisiologi kedokteran ed-11. Jakarta: EGC; 2007.h.677-86.7. Sediaoetama AD. Ilmu gizi jilid I. Jakarta: Dian Rakyat; 2008.h.177-179