bloque 3. integración metabólica
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Autor: Maestro en Ciencias Bioquímicas Genaro Matus Ortega. Asesorías de Bioquímica a nivel Universitario y Posgrado. En esta tercera parte les entrego la integración del metabolismo Intermediario (bloques 2 y 3)TRANSCRIPT
Integración Metabólica
• Metabolismo tejido específico
• Diabetes y Trastornos metabólicosasociados
• Metabolismo del ayunoAutor: Maestro en Ciencias
Bioquímicas Genaro Matus Ortega
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El resumen que necesitabas
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Enfermedades del metabolismo del glucógeno
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Vía Enzima decontrol
Sustratos Productos Fisiopatología Ocurre en:
Glucogénesis Glucógenosintasa
Glu-1-PUDP-Glu
Glucógeno(-1,4, -1,6)
Citosol,Hígado,Músculo
Glucogenólisis Glucógenofosforilasa
Glucógeno Gluc-1-P Diabetes I Citosol,
Glicólisis PFK-1, PK, HK* PFK-2 (F2,6BP)
Hexosas,NAD+, Pi, ADP
Piruvato, NADH,H2O
Citosol,Todos los tejidos
Glucólisis Glut +PFK, PK, HK
Glucosa,NAD+, Pi, ADP
Piruvato, NADH,H2O
Citosol,Todos los tejidos
Gluconeogénesis Pir carboxilasaPEP carboxi
Piruvato, 2 ATP,GTP
Glucosa Ausencia en músculo.(glu-6-desh), diabetes II
CitosolHígado
Pentosas de fosfato Glu-6-P desh. Glucosa-6-P NADPH, CO2,intermediariosglucolíticos,
Ribosa
Anemia hemolítica Hígado
Complejo de Pir.Desh.
Disponibilidad desustrato (retroinhib)
Piruvato, NAD+ Ac. CoA, NADH,CO2
Beri-beri (tiamina) Matrizmitocondrial
Ciclo de Krebs Isocit Desh.Cit. Sint-ceto glutdesh
Ac. CoA, NAD+,FAD, GDP
NADH, FADH2,GTP,CO2
Ca2+, Matrizmitocondrial
FosforilaciónOxidativa
Todas NADH, FADH2,ADP, Pi
ATP, NAD+,FAD.
ROS Membranamitocondrialinterna, matrizmitocondrial
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Vía Enzima decontrol
Sustratos Productos Fisiopatología Ocurre en:
Lipólisis LCAT A1, A2, Cy D.Triacilglicerollipasa.
TAG, ATP DAG, MAG, MPG,DPG.Acilos (ac. grasos)
Esteatorrea(grasa en las heces)
Citosol,Estómago,Músculo cardiácoy esquelético.
-oxidación Carnitina Aciltransferasa II.
Ácidos grasos,ATP, carnitina,NAD+, FAD,H2O.
Ac CoA, NADH,FADH2
Mitocondria,Hígado,Adiposito,
Lipogénesis Disponibilidad desustrato
Ácidos grasos,Glicerol-3-P
TAG Citosol.Adiposito,Enterocito
-reducción PTA (ACP) ycontrol hormonal(epinefrina,glucagon y palmitoilCoA.)
ATP, 2 NADPH,2Ac CoA,
Palimitato(precursoruniversal)
Mitocondria,citosol, Adiposito.
Cetogénesis Ninguna 2 Acetil CoA,NADH
B-hidroxibutirato,Acetoacetato,Acetona
Diabetes mellitus I. Hígado
Degradación decolesterol
Solubilización porsales biliares
Colesterol,Taurocolato,
Excreción enheces.
Aterosclerosis Hígado y vesículabiliar
Colesterogénesis HMG-CoAreductasa (estatinas)Farnesil-P-sintasa yFarnesil-P-sintasa(bifosfonatos)
Ac Co A. FarnesilPP,Lanosterol,Colesterol.
Citosol,Adiposito.
Araquidonato Ciclooxogenasa(inhibido poraspirina)
Ac Co A. Ac. Araquídico,Leucotrienos,Tromboxanos
Citosol, Hígado
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Vía Enzima decontrol
Sustratos Productos Fisiopatología Ocurre en:
Biogénesis deaminoácidos
Retro inhibición 3PG, Pir, -cetoglut, OAA
Aminoácidos (6familias)
Kwashiorkor Hígado(*), todoslos tejidos.
Degradación deaminoácidos
Zimógenos,Glutamatotransaminasa(ADP y GDP)
Aminoácidoslibres, PLP
NH4+, -
cetoácidos.Ac CoA,Acetoacetato
Hiperamonemia,Asociado a Tyr:Fenilcetonuria,alcaptonuria, albinismo.Degradación de VILJarabe de Maple.
Citosol,Mitocontria
Ciclo de la Urea Carbamil-3-Psintetasa 1
NH4+, HCO3
-,3 ATP, aspartato
Urea, fumarato Deficiencia enCarbamil-3-P sint1Hiperamonemia
Citosol,Mitocondria
Síntesis de Purinas Glutamin PRPPsint.Adenilosuccinato liasa
Ribosa, glicina, 2glutamina,aspartato.(Azaser yacivicina -Gln)
IMP(hipoxantina)A y G(alopurinol –Hx)
Hígado
Catabolismo dePurinas
Ninguna A y G Salvamento, Ac.úrico, urea, NH4
+
Hiperamonemia,Gota
Síntesis dePirimidinas
Aspartatotranscarbamilasa
HCO3-, NADH,
Asp, ribosa.OMP(orotato)U, T y C.
Hígado
Catabolismo dePirimidinas
Ninguna T, U y C. Salvamento,Malonil CoA yMetil malonilCoA
Hiperamonemia.
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¿Qué pasa en cada tejido?
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METABOLISMO INTEGRADO
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Metabolismo aerobio normal
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Ayuno temprano
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Ayuno tardío
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Renutrición
A diferencia delmetabolismo normal elmúsculo y el adiposito noreciben -cetoácidos delHígado
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Obesidad
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Diabetes tipo IAusencia de insulina
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Diabetes tipo IIAusencia de receptores
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Ejercicio aerobio
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Embarazo
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Lactancia
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Estrés
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Daño hepático
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Daño renal
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Intoxicación alcohólica
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Defectos en glutamato sintasa y carbamil fosfato sint.
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D I A B E T E SD I A B E T E SD I A B E T E S
Mellitus Insípida
Elevado nivel de glucosaen orina.Mellitus (derivado dellatín) significa endulzadocon miel
Imposibilidad deconcentrar orinapor el riñón. Insuficienciarenal en la reabsorciónde agua
( del griego diabetes = sifón)
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Diabetes Mellitus
Super producción de glucosa por el hígado e infrautilizaciónpor otros órganos.
Los síntomas generales son:
• Hiperglucemia (glucosuria y poliuria)• Hambre y sed• Pérdida de peso• En casos graves cetocemia, cetonuria y acidosis,
disminución del pH sanguíneo y capacidad tamponadora de lasangre.
• En diabetes crónica, degradación de la paredes de vasossanguíneos, especialmente los capilares finos
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Se distinguen dos tipos principales de diabetes mellitus:
Juvenil Adulta
Se desarrolla en edad muytemprana, manifiestasíntomas más severos ytiene un pronóstico casiseguro de afectar más tardea las envolturas vasculares
Se presenta en edadavanzada, y es más benignay más gradual en su iniciación
La diabetes o la tendencia diabética tiene un gran componente genético yesta predisposición puede determinarse mediante la prueba de toleranciaa la glucosa .
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Curvas típicas de tolerancia a la glucosa de un individuonormal, diabético leve y diabético grave.
1 2 3 4Horas
Glu
cosa
en
sangre
,m
gpor
100
ml
100
200
300
400Diabético grave
Diabético leve
Normal
(glucosuriaconstante)
Período deglucosuria
Umbral renal( 160-180 mg por 100 ml)
Concentración a la cual laglucosa empieza a aparecer
en la orina.
Se administra alpaciente la dosisoral de prueba de 1gpor kg de peso yse analiza su nivelde azúcar sanguíneodurante pocas horasdespués.
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Origen del combustible Consumo del combustible
MúsculoProteínas
TejidoadiposoTriglicéridos
Aminoácidos
Glicerina
AcidoGraso
Hígado
Glucógeno
Gluconeogénesis
GLUCOSA
Orina
Cerebro
Eritrocitos
Corazónriñonmúsculoagl
cetonas
Fuente de combustibles endógenos, su distribución yconsumo en la diabetes grave no tratada
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Principales causas de la Diabetes Mellitus:Principales causas de la Diabetes Mellitus:
• Deficiencia insulínica- reducción de la cantidad de tejido de los islotes pancreáticos.- biosíntesis defectuosa de proinsulina- defectuosa conversión de proinsulina a insulina- deficiente liberación de insulina como respuesta al incremento de glucosasanguínea
- producción de una insulina genéticamente defectuosa- ritmo anormal de destrucción insulínica
• Sobreproducción de hormonas que equilibran la acciónde la insulina
- Hormona del crecimiento
- Glucagón
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INSULINAINSULINAHormona de naturaleza proteica de 5.8 Kd ( 51 aminoácidos)que es secretada por las células del páncreas.En 1953 Frederick Sanger demostró que la insulina bovinaconsta de dos cadenas unidas mediante dos puentes disulfuro
-S- S-
-S
S
S-
S-Cadena A Cadena B
21
30
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Ácidos• Jugo digestivo a
duodeno
Islotes de Langerhans• Insulina, glucagón
• Tipos células:– Alfa
• 25% del totaly secretanglucagón
– Beta
• 60% del totaly secretaninsulina yamilina
– Delta
• 10% del totaly secretansomatostatina
CélulasPancreáticas
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¿ Cómo se sintetizan estas dos cadenas proteicas?
La insulina se sintetiza a partir de un precursor llamadoProinsulinaProinsulina.
La proinsulina consta de una sola cadena polipeptídicaque contiene una secuencia de 30 aminoácidos, queestá ausente en la insulina.
Esta secuencia es denominada péptido conectante C oPÉPTIDO C.
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1
30
63
60
40
50
NH3+
COO-
Péptido C
Cadena A
Cadena B
20
S
S
S
S
S S
Esquema bEsquema báásico de la PROINSULINAsico de la PROINSULINA
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La proinsulina no es la estructura básicade la hormona.
La cadena polipeptídica naciente, es laPreproinsulina,que tiene 19 residuos aminoácidosadicionales en su extremo amino terminal.
Esta región de naturaleza hidrofóbica,sirve como secuencia señal para dirigir lacadena naciente hacia el retículoendoplásmico.
B A C
COO-
NH3+
Preproinsulina,
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-S-S-
-S-S-
B A C
COO-
NH3+
Secuenciaseñal
Preproinsulina Proinsulina
El paso de prepoinsulina a proinsulina ocurre en el espacio interno del RE,tan pronto como la cadena atraviesa la membrana
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-S-S-
-S-S-
-S-S-
-S-S-
Proinsulina Insulina
La Proinsulina se transporta al Aparato de Golgi, y despuésa los gránulos de secreción, donde empieza la proteólisisdel péptido C y se empaquetan en vesículas cristalizándosecon Zn2+ en una disposición ordenada
Enzimaproteolítico
Arg-Arg
Lys-Arg
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La insulina tiene unaestructura tridimensionalcompacta.
Existe un núcleo apolar internoy numerosos puentes dehidrógeno así como enlacessalinos entre residuosaminoacídicos entre ambascadenas A y B.
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Glucosa Sanguínea( mayor de 80-90 mg por 100ml)
Gránulos maduroscon insulina yPéptido C Célula
pancreáticaMembranaplasmática
10 mg de insulina
Exocitosisdel contenidogranulardependiente
de calcio Insulina en sangre(promedio de vida 3 a 4 minutos)
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El receptor de insulina es una glicoproteína intrínseca demembrana que contiene dos cadenas (134 kd) y dos (95 kd), unidas por tres puentes disulfuro.
Cadenas
Cadenas Parteextracelular
Membranaplasmática
Citosol
COO- COO-
NH3+ NH3
+
COO-
NH3+
-OOC+
3HN
Dominiorico encisteína
DominioTirosinaquinasa
S-S
S-S
S- S
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The insulin receptor and its structural relationship to othertransmembrane receptors with protein tyrosine kinaseactivity (video226701)
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La insulina promueve la actividad tirosina cinasaLa insulina promueve la actividad tirosina cinasade su receptor en las cde su receptor en las céélulas dianalulas diana
ATP ADP
Insulina
Membranaplasmática
Citosol
ParteextracelularR
Dominiotirosinaquinasa
Actividadcatalíticainiciada porla insulina
P
P
P
P
Actividadcatalíticaaumentadaindependientede insulina
Autofosforilación
Kd =0.1nM
FOSFORILACIÓN DE RESIDUOSDE TIROSINA EN PROTEÍNAS DIANA
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AcciAccióón de la insulinan de la insulina
• La insulina ejerce una acción generalizada sobre lamembrana plasmática de sus células blanco,provocando cambios, que conducen a favorecer laentrada de la glucosa, de aminoácidos, lípidos ypotasio, seguidos de una acrecentada biosíntesis debiomoléculas.
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La insulina media el transporte de glucosa enalgunos tejidos
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El GMPc, al igual que el AMPc, es un segundo mensajeroen la acción de muchas hormonas y sus efectos en elmetabolismo de la glucosa son inversos
Guanine
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S S
SS
Insulina
∞ ∞
ß ßMembrana celular
Tirosina cinasa
Fosforilación de enzimas
Transporte deglucosa
Síntesis deproteínas
Síntesis de grasasSíntesis de
glucógeno
Crecimiento yexpresión génica
Glucosa
S S
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AcciAccióón de la insulinan de la insulina
• Pronta reducción de los niveles de glucosa en sangre
- Intensificación del transporte de glucosa desde la sangrehasta el espacio intracelular
- Inducir la conversión de la forma inactiva de la glucógenosintasa a la forma activa
- Inhibe la lipolisis
En los tejidos periféricosSíntesis de glucógeno, lípidosIncremento en la oxidación de la glucosa a CO2
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GlucagGlucagóónn
Conocido como Hormona glucogenolítica-hiperglucemiante,es una proteína de 3.5 kd ( 29 residuos aminoácidos). Essegregada por las células del páncreas como respuestaa un bajo nivel de azúcar sanguíneo.
+ H3N-His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser- Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr- COO-
Al igual que la insulina se sintetiza a partir de un precursor:Proglucagón
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Las hormonas peptídicas insulina y glucagon secretadas porel páncreas tienen efectos opuestos en el hígado
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Control del nivel de glucosa sanguControl del nivel de glucosa sanguíínea por el hnea por el híígadogado
A. Después de la comida B. Después del ayuno nocturno
Glucosa de la sangreGlucosa liberadaa la sangre
Estimulado porInsulina
Estimulado porGlucagón
Síntesisde ácidosgrasos
Combustible
Glucógeno Glucosa Glucosa6 fosfato
Glucógeno Glucosa Glucosa6 fosfato
VLDL(contieneácidos grasosal tejido adiposo)
Ácidos grasosutilizados por elhígado comocombustible
Ácidos grasosdel tejidoadiposo
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Adrenalina ( principalmente en el músculo e hígado)
AdenilatoCiclasa
AdenilatoCiclasa
ATP AMPc
Proteínaquinasa
Proteínaquinasa
Fosforilasaquinasa
Fosforilasaquinasa
Fosforilasab
Fosforilasaa
DegradacióndeGlucógeno
Las formas activasse indican en verdey las inactivas en rojo
Glucagón ( exclusivamente en el hígado)
Aumento deglucosa sanguínea
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Tratamiento de la diabetis mellitusTratamiento de la diabetis mellitus
Diabetes juvenil: La cantidad de insulina en páncreas esinferior al 5 % de la normal, si se aumenta la glucosasanguínea no se libera insulina significativamente por elpáncreas.
Tto. Inyecciones de insulina, agentes antidiabéticos y dietaadecuada.
Diabetes del adulto: La cantidad de insulina en el páncreaspuede ser normal, aunque su liberación en sangre puedeestar retrasada como respuesta a una elevada glucemia.
Tto. Inyecciones de insulina, agentes antidiabéticos y dietaadecuada o algunos fármacos como las sulfonilureascomo Tolbutamida y Acetohexamida .
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Tolbutamida ( 1 butil-3 totil-sulfonil urea)
Droga que provoca la liberación de insulina por elpáncreas
S NH C NH (CH2)3 CH3CH3
O O
O
Las sulfonilureas se unen a los receptores de los canales de potasio dela membrana de la célula pancreática, reduciendo la conductancia delpotasio y por tanto provocando una despolarización de la membrana.
Esta despolarización estimula la entrada de calcio extracelular a travésde los canales de calcio operados por voltaje aumentando lasconcentraciones intracelulares de Ca++ que a su vez inducen la secreciónde insulina vía exocitosis.
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Diabetes insDiabetes insíípidapida
+ H3N-Cys-Tyr-Phe-Glu-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly- CNH2
OS S
Los pacientes con diabetes insípida son deficitarios devasopresina
La vasopresina u hormona antidiurética (ADH) es un péptidode 9 aminoácidos secretado por la glándula pituitariaposterior que estimula la reabsorción de agua en el riñón,dando lugar a una orina más concentrada
8- Arginina vasopresinaLos síntomas generales son:• Excresión de grandes volúmenes de orina ( poliuria)• Disminución de la presión sanguínea• Pérdida elevada de electrolitos y minerales.• Hambre y sed• Pérdida de peso
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Esta enfermedad puede ser tratada administrando un análogosintético más estable de la hormona deficitaria:
La 1-desamino-8-D-arginina vasopresina
CH2- CH2 - C - Tyr-Phe-Glu-Asp-Cys-Pro- DArg-Gly- CNH2
OS S
O
Este péptido se degrada en vivo con mayor lentitud que lavasopresina lo que permite un efecto más duradero y lareversión casi total de los síntomas
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Un individuo de 70 kg, bien alimentadoposee:
La energía que necesita en un período de 24 horasoscila entre 1600 kcal en estado basal y 6000 kcalen actividad intensa.
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6543
5
4
3
2
1
0 2 4 6 8Días de inanición
Nivelenplasma(mM)
Glucosa
Cuerposcetónicos
Ácidosgrasos
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Intercambio y consumo Total g formado oIntercambio y consumo Total g formado ode combustible consumido en 24 horasde combustible consumido en 24 horas
Uso de combustible por cerebro 3er Día 30 días
Glucosa 100 40
Cuerpos cetónicos 50 100
Todos los otros usos de la glucosa 50 40
Movilización de combustible
Lipolisis en tejido adiposo 180 180
Degradación de proteína muscular 75 20
Salida de combustible del hígado
Glucosa 150 80
Cuerpos cetónicos 150 150Autor: Maestro en Ciencias Bioquímicas Genaro Matus Ortega. Asesor del grupo GUTE: www.gute.com.mx
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