BIOLOGIA MENCIN BM-11

D I V I S I N C E L U L A R I

MITOSIS MEIOSIS

Clula progenitora

Profase

Metafase

Anafase

Telofase

Clulas

de la mitosis

2n 2n

Las cromtides

hermanas se separan

durante la anafase

Cromosomas

situados

en la placa

metafsica

Replicacin

cromosmica Cromosomas duplicados

(dos cromtides hermanas)

Replicacin

cromosmica

2n = 6

Ttrada formada por la

sinapsis de los

cromosomas homlogos

Ttradas

ubicadas

en la placa

metafsica

MEIOSIS I

MEIOSIS II

Anafase I

Telofase I

Metafase I

Clulas hijas

de la meiosis I

Clulas hijas de la meiosis II

n n n n

Los homlogos

se separan

durante la

anafase I;

las cromtides

hermanas

permanecen

juntas

(antes de la replicacin cromosmica)

Las cromtides hermanas se separan durante la anafase II

Quiasma (sitio del

entrecruzamiento

2

Sabas que...?

Las clulas diferenciadas de algunos tejidos, por ejemplo, las neuronas del sistema

nervioso, no pueden experimentar divisin celular in vivo (poblaciones celulares estticas

o terminalmente diferenciadas); en el otro extremo se sitan las poblaciones celulares

regenerantes, como las clulas del epitelio intestinal o de la epidermis, que sufren

continuos ciclos de divisin celular durante toda la vida del organismo. En medio, hay

otras clulas, por ejemplo, los hepatocitos (clulas del hgado), que no suelen

experimentar divisin celular, pero que mantienen la capacidad de llevarla a cabo cuando

surge la necesidad (poblaciones celulares estables o proliferantes facultativas).

INTRODUCCIN

"Omnis cellula e cellula": Todas las clulas provienen de otras clulas pre-existentes. As Rudolf

Virchow completaba, en 1858, la teora celular. Posteriormente, en 1860, Pasteur ampla el

aforismo sealando: Omne vivum e vivo" (todo lo vivo proviene de lo vivo) y refuta definitivamente la idea de la generacin espontnea. Al respecto, hoy sabemos que todos los

organismos vivos utilizan la divisin celular, como mecanismo de reproduccin, mecanismo de

desarrollo, formacin de rganos, reparacin de tejidos y crecimiento del individuo.

Los organismos unicelulares utilizan la divisin celular para la

reproduccin y perpetuacin de la especie, una clula se divide en dos

clulas hijas genticamente idnticas entre s e iguales a la original

(progenitora), manteniendo el nmero cromosmico y la identidad

gentica de la especie. En cambio, en los organismos pluricelulares la

divisin celular se convierte en un proceso cclico destinado a la

produccin de mltiples clulas, todas idnticas entre s, pero que

posteriormente pueden derivar en una especializacin y diferenciacin

dentro del individuo. Lo anterior permite la formacin de distintos

tejidos, rganos y sistemas. Es as como en los seres humanos podemos

encontrar unas 1014 clulas, todas originadas por divisiones sucesivas

de una clula progenitora, el cigoto, todas genticamente iguales, pero

diferentes en morfologa y funcin. Cmo podras explicar esta

aparente contradiccin, clulas idnticas genticamente y diferentes en

forma y funcin?

El axioma de Rudolf Virchow, lleva implcito el concepto de divisin celular. Esto significa que, una

vez terminado su desarrollo, toda clula tiene dos posibilidades: dividirse hasta alcanzar un cierto

tamao o, por el contrario, diferenciarse o morir si ha perdido la capacidad de divisin. En el primer

caso se habla de ciclo celular para describir el proceso que se inicia al trmino de una divisin

celular y acaba con el final de la siguiente divisin, en la que se habrn formado dos nuevas clulas.

Dicho de otro modo, el ciclo celular es la serie de eventos que transcurren desde que una

clula se forma por divisin de una preexistente hasta que se divide y da origen a dos

clulas hijas.

La caracterstica que mejor distingue a los

organismos vivos de

la materia no viva es:

la capacidad de

reproducirse

Esta nica capacidad de procrear, como

todas las funciones

biolgicas, tiene una

base celular

3

1. DIVISIONES CELULARES

En los procariontes el proceso de divisin es sencillo y recibe el nombre de fisin binaria o simple

biparticin. En cambio, en los eucariontes el proceso divisional es mucho ms complejo, debido a

que en los eucariontes el ADN est organizado en forma de cromatina, la que se compacta antes

de llevarse a efecto la divisin del material gentico propiamente tal, formando unidades

denominadas cromosomas. A pesar de las diferencias observadas entre procariontes y

eucariontes, existen numerosos puntos en comn entre la divisin celular de ambos tipos de

clulas. Todas las clulas deben pasar por cuatro etapas.

1. Crecimiento

2. Duplicacin del ADN.

3. Separacin del ADN.

4. Formacin de clulas "hijas" con lo que finaliza la divisin celular.

Divisin en procariontes

Los procariotas se reproducen tpicamente por fisin binaria o simple biparticin. Una clula "madre"

duplica su material gentico y celular, que se reparte equitativamente dando lugar a dos clulas "hijas"

genticamente idnticas a la original. Se trata de una reproduccin asexual. Luego de numerosas

multiplicaciones a partir de una clula, se obtiene un clon o colonia de clulas iguales. En este caso, los

genes se transfieren verticalmente, de generacin en generacin, de la clula madre a las clulas hijas.

Figura 1. El material gentico se reparte equitativamente entre las clulas hijas de las clulas procariontes, gracias a una estructura membranosa denominada mesosoma que forma parte de la membrana.

Reproduccin

asexual

Las bacterias se multiplican por biparticin o divisin binaria, tras la

replicacin del ADN, que est dirigida por la ADN polimerasa de los

mesosomas, la pared bacteriana crece hasta formar un tabique transversal

que separa las dos nuevas bacterias (Simple divisin).

cromosoma

Replicacin

mesosoma

divisin

4

Divisin en eucariontes

La divisin celular en eucariontes es un proceso complejo, regulado por numerosos genes. En

general, cuando una clula eucarionte es estimulada para dividirse, sta debe iniciar una serie de

procesos secuenciales, que en definitiva culminan con la divisin celular. Dado que esta secuencia

de procesos siempre debe darse, se habla de un ciclo celular (Figura 2). As, toda vez que una

clula es estimulada para dividirse repite paso a paso lo experimentado por las clulas que a su

vez la originaron. Es importante recordar, que las clulas originadas en estas divisiones son

genticamente idnticas entre s e idnticas con las clulas precursoras (progenitoras). Por esto,

puede afirmarse que las clulas formadas constituyen clones de las clulas anteriores.

Figura 2. Ciclo Celular.

La duracin del ciclo celular es variable, dependiendo del tipo de clula, de los nutrientes y de la

temperatura. Por ejemplo, en condiciones ptimas de cultivo, una ameba tiene un ciclo celular de

unas 10 horas, un ciliado de 2-3 horas y clulas de mamfero, en promedio, unas 24 horas.

El ciclo vital de una clula se divide en dos fases muy definidas:

Interfase.

Divisin nuclear o fase M.

Citocinesis.

FASE M CITOCINESIS

INTERFASE

Mitosis Citocinesis

interfase profase metafase anafase telofase

Replicacin del ADN

5

INTERFASE

La interfase es de gran importancia para el adecuado desarrollo del ciclo celular. No es un

momento de reposo, pues en ella tiene lugar una gran actividad metablica, caracterizada por

la sntesis de importantes tipos de macromolculas e incluso la duplicacin de organelos celulares.

La interfase se puede subdividir para su estudio en tres periodos: G1, S y G2.

Figura 3. Interfase.

G1: este periodo sigue a la mitosis anterior y corresponde a la fase de crecimiento celular. No se aprecian los cromosomas, ya que el material gentico se encuentra disperso en el interior

del ncleo celular en forma de cromatina (ADN asociado a mltiples tipos de protenas de las

que sobresalen las Histonas). Los genes se transcriben de acuerdo con los requerimientos

metablicos que presenta la clula en cada momento. En el citoplasma se suceden los

diferentes procesos metablicos y los organelos celulares se multiplican, mientras la clula

crece.

Es en G1, una vez que la clula ha crecido, donde deber decidir si inicia un nuevo camino que la lleve a volver a dividirse o bien, se encamine hacia un estado no proliferativo (llamado

estado G0). Este ltimo estado se caracteriza por la adquisicin de funciones especficas de

cada tipo de tejido en el individuo pluricelular (diferenciacin celular). Si la clula es estimulada

para iniciar un nuevo proceso divisional, la clula inicia las sntesis de sustancias que se

requerirn en la siguiente fase.

No hay sntesis de ADN, s puede haber reparacin del DNA daado.

S: Es el perodo de sntesis de ADN. En l, la doble hlice se abre en diversos puntos (horquillas de replicacin) donde se inicia la sntesis del ADN (replicacin del ADN).

G2: periodo que antecede a la mitosis. En este periodo el ADN ya est duplicado, es decir, la clula contiene el doble de ADN que una clula en estado G1. Adems, al final de este perodo

se inicia un lento pero sostenido empaquetamiento que conducir, durante la mitosis, a la

formacin de los diferentes cromosomas.

Tambin existe reparacin del DNA daado y comienza la sntesis de protenas necesarias para

la conformacin de la cromatina que inicia lentamente su enrollamiento y compactacin.

Centriolos duplicados

ADN duplicado

membrana Envoltura nuclear

Nuclolo

6

Duplicacin cromosmica y distribucin durante la divisin celular.

La clula eucarionte se prepara para dividirse duplicando cada uno de sus cromosomas, esto ocurre en la interfase, periodo S.

Luego las copias de cada cromosoma se distribuyen entre las dos clulas hijas durante la divisin celular (M y citoquinesis o citodiresis)

0.5 m Una clula eucarionte

tiene mltiples

cromosomas, uno de

los cuales est

representado aqu.

Antes de la duplicacin,

cada cromosoma tiene

una nica molcula de

DNA.

Una vez duplicado un

cromosoma se compone

de dos cromtides

hermanas conectadas

en el centrmero. Cada

cromtide contiene una

copia de la molcula de

DNA.

Procesos mecnicos

separan las

cromtides hermanas

en dos cromosomas y

los distribuyen en dos

clulas hijas.

Centrmeros Cromtides hermanas

Cromtides hermanas

Separacin

de cromtides

hermanas

Centrmero

Duplicacin

cromosmica

(incluye sntesis

de DNA)

7

FASE M

Es la ltima etapa de ciclo celular y culmina produciendo a la vez dos sucesos; mitosis y

citocinesis, en la que los cromosomas y el contenido citoplasmtico (organelos) se distribuyen

equitativamente entre las clulas hijas. En esta fase no se aprecia actividad metablica, la

clula est comprometida con la divisin.

La Mitosis corresponde a la divisin del ncleo, por ello es importante recalcar que una clula

no se divide por mitosis, sino que en la divisin celular el material gentico primero se reparte

equitativamente y ese proceso recibe el nombre de mitosis. Recuerda que puede haber mitosis y

no citodiresis, en cuyo caso no ha existido divisin celular.

Aunque la mitosis es un proceso continuo se acostumbra a dividirlo para su estudio y

reconocimiento en cuatro fases distintas llamadas: profase, metafase, anafase y telofase (Figura 4).

Se puede destacar que aunque el estudio lo haremos en una clula animal, este proceso se

produce de una manera similar en las clulas de otros tipos de eucariontes, incluidos vegetales.

Figura 4. Fases de la mitosis.

Se inicia la

CITOCINESIS

PROFASE

huso aster

centrmero

Envoltura

Nuclear

desorganizada cinetocoro

microtbulos

del huso

huso

placa metafsica constriccin

cromtidas polo huso

envoltura

nuclear

en formacin

cromosoma (dos cromtidas)

METAFASE ANAFASE TELOFASE

Temprana Tarda

8

a) Profase

Es la fase ms larga y en ella suceden una serie de fenmenos tanto en el ncleo como en el

citoplasma. La envoltura nuclear empieza a fragmentarse y los nuclolos van desapareciendo

progresivamente (Figura 5).

Figura 5. Profase.

Durante la mayor parte de la vida de una clula eucarionte, el ADN se encuentra confinado en el

ncleo asociado a protenas y ARN, constituyendo cromatina. Sin embargo, cuando las clulas

estn en divisin, la cromatina se compacta formando estructuras discretas visibles al

microscopio, los cromosomas. La compactacin de la cromatina es tal que el cromosoma es

aproximadamente 10.000 veces ms corto que la macromolcula de ADN que contiene.

Puesto que el ADN se duplic en el periodo S de la interfase, cada cromosoma est formado por

dos cromtidas, las que se mantienen unidas por el centrmero. Cada cromtida est constituida

por una fibra de cromatina idntica a la de la otra cromtida. Cada fibra de cromatina porta una

macromolcula de ADN bicatenario.

En las clulas animales un par de centriolos (ubicados en el centrosoma) se han duplicado en

interfase (fase S y G2) y han dado lugar a dos pares de centriolos que constituirn los focos de los

steres (distribucin radial de microtbulos). Los dos steres que al principio estn juntos se

separan a polos opuestos de la clula y los haces de microtbulos se alargan y forman un huso

mittico o huso acromtico bipolar.

Las clulas vegetales no tienen centriolos y el huso acromtico se forma a partir del centrosoma

acentriolado. Estos husos sin centrolo se llaman husos anastrales y estn menos centrados en

los polos. En este punto, es importante hacer notar que en las clulas animales, en las que se han

destruido los centrolos, la mitosis se lleva a efecto normalmente.

centrmero con

cinetocoros unidos

envoltura nuclear intacta

citoplasma

cromosomas en condensacin con dos cromtidas unidas al centrmero

centrosomas separados

que formarn los polos

del huso

La envoltura nuclear se desorganiza

centrmero con cinetocoros unidos

nuclolo en dispersin

membrana plasmtica

envoltura nuclear intacta

9

centrosoma

(polo del huso)

cinetocoro

microtbulos astrales microtbulos cinetocricos microtbulos apolares

0,5

los microtbulos cinetocricos

se acortan a medida que la

cromtida (cromosoma) es

arrastrada hacia los polos

microtbulo polar

alargndose

microtbulo

cinetocrico

acortndose

microtbulo astral

Se organiza la

envoltura nuclear

Duplicacin

cromosmica

(Fase S)

Centrmero

Separacin de

cromtidas

hermanas

Cromtidas

hermanas

b) Metafase

El huso mittico ya est perfectamente desarrollado. Los cinetocoros de los cromosomas

interaccionan por medio de unos microtbulos con los filamentos del huso y los cromosomas son

alineados en la placa ecuatorial de la clula o placa metafsica. En esta fase los cromosomas

se encuentran todos en la zona ecuatorial, orientados perpendicularmente a los microtbulos que

forman el huso acromtico constituyendo la denominada placa ecuatorial (Figura 6).

Figura 6. Placa ecuatorial.

c) Anafase

Los cinetocoros se separan y cada cromtida es arrastrada hacia un polo de la clula. El

movimiento se produce por un desensamblaje de los microtbulos, fundamentalmente a nivel de

los cinetocoros. Al desplazarse cada cromtida, sus brazos se retrasan formando estructuras en V

con los vrtices dirigidos hacia los polos (Figura 7).

Figura 7. Anafase.

d) Telofase

Los cromosomas son revestidos por fragmentos del retculo endoplasmtico que terminarn

soldndose para constituir la envoltura nuclear. Poco a poco los cromosomas van desenrollndose y se desfiguran adquiriendo el ncleo un aspecto cada vez ms interfsico, los

nuclolos comienzan a reaparecer. Los microtbulos del huso se agrupan en haces por la aparicin

en la regin media de cilindros de una sustancia densa y pierden sus conexiones con los polos.

Finalmente los cilindros se fusionan en un solo haz y la clula se divide en dos.

10

CITOCINESIS

La divisin del citoplasma se inicia ya al final de anafase y contina a lo largo de la telofase. Se

produce de manera distinta en las clulas animales y en las vegetales. En las clulas animales

tiene lugar por simple estrangulacin de la clula a nivel del ecuador del huso. La estrangulacin

se lleva a cabo gracias a protenas ligadas a la membrana que formarn un anillo contrctil (Figura 8).

En las clulas vegetales aparece un sistema de fibras formado por microtbulos en forma de

barril: el fragmoplasto. En su plano ecuatorial se depositan pequeas vesculas que provienen de

los dictiosomas del aparato de Golgi. Estas vesculas contienen sustancias pcticas que formarn

la lmina media. Todo ello crece de dentro a fuera. La divisin no es completa entre ambas

clulas hijas, mantenindose algunos poros de comunicacin: los plasmodemos. Posteriormente

se depositan el resto de las capas que forman la pared celular. Es ms, cada clula hija depositar

a su alrededor una nueva pared celular. Las paredes celulares de las clulas vegetales se estiran y

se rompen permitiendo a las clulas hijas crecer (Figura 9).

2. CROMOSOMAS Y ADN DURANTE EL CICLO CELULAR

Cuando una clula se encuentra en mitosis, el ncleo se desorganiza y se visualizan los

cromosomas, en cambio, durante la interfase o en estado de reposo proliferativo (fuera del ciclo

celular: G0), las clulas presentan un ncleo bien definido y es imposible observar cromosomas.

Sin embargo, esta situacin puede modificarse en el laboratorio, obligando a una clula en interfase a condensar su ADN y formar cromosomas (Figura 10).

Figura 9. Citocinesis de clula vegetal.

G1

G2

Figura 8. Citocinesis de clula animal.

par de centriolos que

identifican la localizacin

del centrosoma

anillo contrctil que genera

el surco de segmentacin

envoltura nuclear completa

que rodea los cromosomas

en descondensacin

reparacin del nuclolo

cuerpo medio: regin de

soplamiento de microtbulos

restos comprimidos de los

microtbulos polares del huso

nueva formacin del

conjunto de microtbulos

interfsicos nucleados

por el centrosoma

11

Figura 10. Cromosomas inducidos en distintas etapas de la interfase.

Como se aprecia en el esquema anterior, si una clula en fase G1 es obligada experimentalmente a formar cromosomas (cromosomas inducidos), stos se aprecian alargados y

formados por una sola cromtida. Recuerda que los cromosomas formados en profase estn constituidos por dos cromtidas (cromosomas dobles). Podramos decir que la cantidad de cromosomas formados en G1 coincide con la cantidad de macromolculas de ADN (un

cromosoma una macromolcula de ADN). Esta situacin cambia en G2, en la cual los cromosomas inducidos se parecen a los formados naturalmente en mitosis (poseen dos

cromtidas) Figura 11. As, en G2 cada cromosoma inducido est constituido por dos

macromolculas de ADN (un cromosoma dos macromolculas de ADN).

Figura 11. Estructura de un cromosoma eucarionte.

Clula

mittica

Clula en

fase G1

Clula

mittica

Clula

en fase S

Clula

mittica

Clula

fase G2

Cromosomas

inducidos en G1 Cromosomas

inducidos en S

Cromosomas

inducidos en G2

12

Figura 13. Un organismo diploide posee dos alelos ubicados en un par de cromosomas homlogos.

El nmero de cromosomas por clula es igual al nmero de centrmeros y el nmero de

molculas de ADN equivale al nmero de cromtidas (Figura 12).

Figura 12. Comparacin del nmero de cromosomas y de molculas de ADN durante el curso del ciclo celular.

3. PLOIDA

Si se preguntara, cuntos cromosomas podemos

observar en una clula humana de mujer en

metafase?, la respuesta sera 46, lo cual no sera

sorpresa. Pero, si la pregunta fuera, en trminos

coloquiales, cuntos cromosomas diferentes

podemos encontrar en aquella clula?, la respuesta

sera otra, en este caso diramos 23. Por qu dos

respuestas distintas? Para entender esto, tendremos

que tener en cuenta que una clula humana lleva

duplicada su informacin gentica, diramos que sus

cromosomas estn literalmente repetidos. Portamos

para cada tipo de cromosomas dos unidades, una

materna y otra paterna (cromosomas homlogos).

En general los dos cromosomas de un par homlogo

se parecen en su estructura y tamao y cada uno

contiene informacin gentica para el mismo conjunto

de caractersticas hereditarias. Por ejemplo si un gen

de un cromosoma particular codifica una caracterstica

como el color del cabello otro gen denominado alelo

en la misma posicin (locus), en su cromosoma

homlogo tambin codifica el color del cabello, sin

embargo no es necesario que los alelos sean

idnticos: uno puede determinar el cabello negro y el

otro alelo el cabello rubio (Figura 13). Como se

observa si una clula posee doble informacin

gentica es diploide (2n) pero no todas las clulas eucariontes son diploides: las clulas

reproductoras como los vulos y los espermatozoides poseen un solo conjunto de cromosomas

clulas denominadas haploides (n). Las clulas haploides poseen una sola copia de cada gen.

13

4. VARIACIN DE LA CANTIDAD DE ADN (c) DURANTE UN CICLO CELULAR.

Anteriormente se hizo hincapi que una misma clula puede mantener la cantidad de cromosomas

(mantener la ploida) y sin embargo, ver modificado su contenido de ADN (Figura 14).

Figura 14. Cantidad de ADN durante el ciclo celular.

Cariotipos Para estudiar la constitucin cromosmica de un individuo, y, por extensin, la de

la especie a la cual pertenece, los cromosomas son fotografiados a partir de clulas

detenidas en metafase, la fase ms adecuada para la observacin de los

cromosomas. Para ello se rompe la clula, por ejemplo: mediante choque osmtico,

los cromosomas se tien, se aplastan para que se extiendan y a continuacin se

fotografan, se ordenan de mayor a menor tamao en parejas de homlogos. Luego

se usa un segundo criterio que corresponde a la ubicacin del centrmero y

finalmente los pares homlogos se enumeran, en este ejemplo, del 1 al 22 los

pares de cromosomas autosmicos y sin numerar el par sexual. Este ordenamiento

se denomina cariotipo.

14

En rigor, la cantidad de ADN de una clula se expresa en masa (picogramos, pg).

Las clulas que se encuentran en G1 o que se encuentran en reposo proliferativo (G0), formaran,

si fuesen inducidos, cromosomas simples. En consecuencia, por cada cromosoma habra una

macromolcula de ADN. En la especie humana, por ejemplo, 46 cromosomas y 46

macromolculas de ADN. Diramos que por cada n habra un nmero idntico de ADN, que llamaremos c. Luego como la clula humana es diploide es 2n y tendra, 2c en cantidad de ADN. Sin embargo, esto puede cambiar, dado que durante la fase S se duplica la cantidad de ADN

y no se altera la cantidad de cromosomas. As, en G2 se induciran cromosomas de aspecto similar

a los formados en Profase, cromosomas dobles; es decir, en G2 por cada n habr 2c, por consiguiente diramos que estamos en presencia de una clula 2n y 4c.

5. CONTROL DE LA DIVISIN CELULAR

Durante el proceso de divisin celular la clula pasa por al menos tres puntos de control

(checkpoints). Estos puntos son responsables de verificar la integridad del material gentico,

reparando daos producidos durante la sntesis de ADN o durante la mitosis (figura 15), ellos son:

Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la clula pondr en marcha el

proceso que inicia la fase S. El sistema evaluar la integridad del ADN (que no est daado), la

presencia de nutrientes en el entorno y el tamao celular. Aqu es donde generalmente actan las

seales que detienen el ciclo (arresto celular).

Punto de control G2, en l se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este punto, el

sistema de control verificar que la duplicacin del ADN se haya completado (que no est

daado), si es favorable el entorno y si la clula es lo suficientemente grande para dividirse.

Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas estn alineados

apropiadamente en el plano metafsico antes de entrar en anafase. Este punto protege contra

prdidas o ganancias de cromosomas.

Figura 15. Puntos de Control e Ingreso de la informacin reguladora al Sistema de Control del Ciclo Celular.

Entrada en M Salida de M

Punto de control G2

Est todo el ADN replicado? maquinaria de la replicacin del ADN

Es favorable el entorno? entorno

Es la clula bastante grande? crecimiento celular

Punto de control de la

Metafase

Estn todos los cromosomas

alineados en el huso?

maquinaria de la mitosis

Punto de control G1

Es la clula bastante grande?

crecimiento celular

Es favorable el entorno?

Inicio

15

6. CNCER

El cncer no es una enfermedad, sino ms bien muchas enfermedades, de hecho, hay 100 tipos

diferentes de cncer. Estos diferentes tipos de cncer se desarrollan a partir de clulas normales,

proceso que se denomina transformacin. El primer paso de ste es la iniciacin en donde un

cambio en el material gentico de la clula la prepara para ser transformada en cancerosa. Este

cambio es causado por un agente carcingeno el que puede ser un producto qumico, un virus,

radiacin o luz solar, etc., pero no todas las clulas son igualmente sensibles a los agentes

carcingenos. Una alteracin provocada por un agente a nivel gentico en la clula, conocido

como promotor, pueden aumentar la posibilidad de que las clulas se conviertan en cancerosas. El

siguiente paso es la promocin, donde una clula que ha iniciado su cambio se transforma en

cancerosa. La promocin no tiene efecto sobre las clulas que no han sido sometidas al proceso

de iniciacin. Por lo tanto, son necesarios varios factores, a veces la combinacin de una clula

sensible y un agente cancergeno para causar el cncer.

Las clulas tumorales presentan un set especfico de caractersticas que las distinguen de las

clulas normales. Estas caractersticas le permiten a cada clula individual formar una masa de

tumor y eventualmente invadir a otras partes del cuerpo.

Las clulas tumorales experimentan cambios morfolgicos y estructurales.

Generalmente son ms redondeadas que las normales, porque se han alterado las molculas

de adhesin celular que posibilitan las uniones intercelulares. La reducida adhesividad

intercelular y las alteraciones en el citoesqueleto contribuyen a sus cambios morfolgicos.

Las clulas cancerosas tienen un ndice mittico elevado, es decir se dividen con mayor

rapidez que las normales. Estas se multiplican en ausencia de factores estimulantes del

crecimiento, requeridos por las clulas normales para su proliferacin. Sin embargo, las clulas

cancerosas sintetizan sus propios factores de crecimiento que actan en forma autocrina y

paracrina, estimulando las clulas tumorales circundantes. Por lo tanto se ha producido en

ellas una alteracin del ciclo celular, con modificacin de los reguladores naturales de la

mitosis. Esto se evidencia en cultivos in vitro de clulas tumorales, las cules han perdido la

inhibicin por contacto.

Protena p53, el guardin del genoma

Como hemos mencionado en los prrafos precedentes, tanto en el punto de control G1 como G2

se verifica la integridad del ADN. Ante la presencia de ADN daado se genera una seal que

retrasa la entrada en fase M. El mecanismo depende de una protena llamada p53, que se

acumula en la clula en respuesta a las alteraciones de ADN, deteniendo el sistema de control

en G1 y por lo tanto impidiendo la posterior entrada en mitosis. El gen p53 es uno de los genes

supresores de tumores ms conocidos, que no solo detiene el ciclo (arresto celular), sino

tambin participa en la apoptosis (muerte celular programada) forzando a las clulas al

suicidio cuando el dao en el ADN es irreparable.

Las clulas que presentan los dos alelos del gen p53 mutados (recuerda que somos

diploides), tendrn protena p53 no activa y por lo tanto continuarn dividindose a pesar del

dao en su genoma, por lo tanto desarrollarn cncer. Las mutaciones del gen p53 presenta

una alta incidencia en la mayora de los cnceres humanos (aproximadamente un 50% de los

cnceres humanos muestran alteraciones en el gen p53).

16

Existe una relacin ncleo citoplasmtica elevada, con nuclolos prominentes.

Las clulas tumorales malignas pueden desprenderse del tumor primario, pasar a la circulacin

y formar tumores secundarios en otros rganos, fenmeno denominado metstasis.

Las clulas cancerosas son angiognicas, es decir que generan factores que inducen la

formacin de nuevos vasos sanguneos a fin de suministrarle los recursos materiales y

energticos para su desarrollo y metstasis secundarias.

No todos los tumores son cancerosos. Los tumores pueden ser benignos o malignos. Los tumores

benignos no son cancerosos. Generalmente se pueden extraer (extirpar). En la mayora de los

casos, estos tumores no vuelven a crecer. Las clulas de los tumores benignos no se diseminan o

riegan a otros tejidos o partes del cuerpo. En cambio los tumores malignos son cancerosos. Las

clulas en estos tumores pueden invadir el tejido a su alrededor y diseminarse (regarse) a otros

rganos del cuerpo (Metstasis) (Figura 16 y 17).

Figura 16. Cncer de mamas: desde la formacin del tumor hasta la propagacin (metstasis).

Bases Genticas del Cncer

El cncer puede aparecer al provocarse daos en el material gentico o mutaciones en un grupo

de genes que regulan la normal reproduccin celular. Cuando se producen mutaciones en los

protooncogenes, se transforman en oncogenes. Adems estn los genes supresores o

inhibidores de tumores llamados antioncogenes, los que se inactivan. Tambin se altera el

funcionamiento de una serie de genes que regulan la migracin celular y por lo tanto, se

promueven la invasin a los tejidos.

17

RESUMEN BASES GENTICAS DEL CNCER Protooncogenes

Promueve el crecimiento y divisin celular Mutaciones Oncogenes

Antioncogenes Inhiben la formacin de tumores

Mutaciones Se inactivan

Genes

Reguladores de la

migracin celular

Mutaciones

Promueven

Metstasis

Figura 17. Apoptosis, tumores cancerosos y metstasis.

Eliminacin espontnea de clulas anormales (apoptosis) represin del cncer

Clulas normales

Tumor local

Clulas que migran a otros rganos pudiendo provocar tumores secundarios

Clula cancerosa (mitosis aceleradas)

Agentes cancerigenos (virus, rayos X, hidrocarburos, tabaco, etc.

Metstasis

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Causas del Cncer

Estn los factores hereditarios y los ambientales. Menos del 20% de los cnceres son de causa

hereditaria y casi un 80% de esta patologa son de causa ambiental (virus, radiaciones,

alimentaria, etc.). A continuacin se presenta una tabla que resume los factores causantes del

cncer.

Factores Caractersticas

Hereditarios

En algunos, la fragilidad intrnseca cromosmica conlleva un riesgo

elevado de cncer. Algunas formas de cncer son de mayor frecuencia

familiar; como por ejemplo el cncer de mama. El cncer de colon es

ms frecuente en las familias con tendencia a presentar plipos de

colon.

Ambientales

Virales: Los virus oncognicos pueden insertar sus genes en

diferentes lugares del genoma animal. Un oncogen viral se inserta en

conexin con un oncogen celular, influye en su expresin e induce

cncer.

Los oncogenes tienen una localizacin dentro del cromosoma prximos

a los puntos frgiles o puntos de ruptura.

En el ser humano: el virus de Epstein-Barr se asocia con el linfoma

de Burkitt y los linfoepiteliomas; el virus de la hepatitis con el

hepatocarcinoma; y el virus herpes tipo II, virus del herpes

genital y virus papiloma humano con el carcinoma de crvix.

Todos estos virus asociados a tumores humanos son del tipo DNA.

Radiaciones: Las radiaciones ionizantes produce cambios en el

DNA, como roturas o trasposiciones cromosmicas Acta como

iniciador de la carcinognesis, induciendo alteraciones que progresan

hasta convertirse en cncer despus de un periodo de latencia de

varios aos.

Productos Qumicos: Algunos actan como iniciadores. Los

iniciadores producen cambios irreversibles en el DNA.

Otros son promotores, no producen alteraciones en el DNA, pero s

un incremento de su sntesis y una estimulacin de la expresin

de los genes. Su accin solo tiene efecto cuando ha actuado

previamente un iniciador, y cuando actan de forma repetida. El humo

del tabaco, por ejemplo, contiene muchos productos qumicos

iniciadores y promotores. El alcohol es tambin un importante

promotor. Los carcingenos qumicos producen tambin roturas

y translocaciones cromosmicas.

El humo de tabaco, inhalado de forma activa o pasiva; es responsable

de cerca del 30% de las muertes por cncer.

Inmunes: Algunas enfermedades o procesos que conducen a una

situacin de dficit del sistema inmunolgico son la causa del

desarrollo de algunos cnceres. Esto sucede en el SIDA, enfermedades

deficitarias del sistema inmunolgico congnitas, o debido a la

administracin de frmacos inmunodepresores.

Alimentarios: Dieta con un alto contenido en grasas saturadas y

pobre en fibra, es decir, en frutas y verduras puede ser responsable

del 40% de los casos de cncer.

19

Qu son las clulas madre?

Podra decirse que las clulas madre son clulas que no tienen un papel asignado en el

organismo. De la misma forma que un actor espera la llamada de un casting que le asigne

un papel, las clulas madre esperan una seal que les diga en qu se tienen que convertir,

ya que son capaces de originar muchos tipos de clulas diferentes. Este proceso es lo que

se conoce como diferenciacin celular o transformacin. Mientras esa seal llega, las

clulas madre aguardan pacientemente y se dividen en forma lenta, constante e

indefinidamente para originar nuevas clulas madre.

Las clulas madre se han clasificado en clulas madre embrionarias o totipotenciales

y clulas madre rgano-especficas o pluripotenciales.

Las clulas madre embrionarias o totipotenciales derivan de la masa celular interna

del embrin de hasta 16 clulas y son capaces de generar TODOS los diferentes tipos

celulares del cuerpo.

Clulas del macizo

celular interno

Embrin temprano

(blastocisto)

Clulas madre

Embrionarias en cultivo

Clula adiposa

Neurona

Macrfago

Clula muscular lisa

Clulas gliales

20

En cambio las clulas madre rgano-especficas o pluripotenciales derivan, tras muchas

divisiones celulares, de las clulas madre embrionarias y son capaces de originar las clulas de un

rgano concreto en el embrin, y tambin, en el adulto. El ejemplo ms claro de clulas madre

rgano-especficas, es el de las clulas madre hematopoyticas, que son capaces de generar

todos los tipos celulares de la sangre y del sistema inmune. Pero estas clulas madre existen en

muchos ms rganos del cuerpo humano, como la piel, tejido graso subcutneo, msculo

cardaco y esqueltico, cerebro, retina, pncreas, etc. Al da de hoy, se han conseguido cultivar

(multiplicar) estas clulas tanto in-vitro (en el laboratorio), como in-vivo (en un modelo animal)

utilizndolas para la reparacin de tejidos daados.

Es importante tener en cuenta que algunos trabajos recientes en clulas madres califican a estas

clulas segn grados de compromiso en un linaje celular determinado. Por ejemplo, el mielocito

basfilo posee un mayor grado de compromiso en la diferenciacin que el progenitor, debido a

que tan solo origina un tipo celular y el progenitor mieloide a lo menos tres tipos celulares como lo muestra la figura.

CLULA MADRE HEMATOPOYTICA

Proeritroblasto Mieloblasto Linfoblasto Monoblasto Megacarioblasto

Progranulocito

Eritroblasto basfilo

Desintegracin del megacariocito

Megacariocito

Plaquetas Monocito

Linfocito

Mielocito basfilo

Mielocito eosinfilo

Mielocito neutrfilo

Eritroblasto policromtico

Reticulocito

Clula en

banda basfila

Clula en

banda eosinfila

Clula en

banda neutrfila

Eritrocitos Basfilo Eosinfilo Neutrfilo

Granulocitos Agranulocitos

Leucocitos

21

7. CLONACIN

La clonacin puede definirse como el proceso por el que se consiguen copias idnticas de un

organismo ya desarrollado, de forma asexual. Estas dos caractersticas son importantes:

Se parte de un animal ya desarrollado, porque la clonacin responde a un inters por

obtener copias de un determinado animal que nos importa, y solo cuando es adulto

conocemos sus caractersticas.

Por otro lado, se trata de hacerlo de forma asexual. La reproduccin sexual, como

estudiars ms adelante, no nos permite obtener copias idnticas, ya que este tipo de

reproduccin por su misma naturaleza genera diversidad.

Por qu es posible la clonacin?

La posibilidad de clonar se plante con el descubrimiento del ADN y el conocimiento de cmo se

transmite y expresa la informacin gentica en los seres vivos.

Para entender mejor esto hace falta recordar brevemente cmo est hecho un ser vivo. Un determinado animal est compuesto por millones de clulas, que vienen a ser como los ladrillos

que forman el edificio que es el ser vivo. Esas clulas tienen aspectos y funciones muy diferentes.

Sin embargo todas ellas tienen algo en comn: en sus ncleos presentan unas largas cadenas que

contienen la informacin precisa de cmo es y cmo se organiza el organismo: el ADN. Cada

clula contiene toda la informacin sobre cmo es y cmo se desarrolla todo el

organismo del que forma parte .Esto es as por una razn muy sencilla: todas las clulas de un

individuo derivan de una clula inicial, el cigoto. Todas las clulas de un individuo se han generado

por divisin (mitosis y citocinesis) de una nica clula. Entonces, podemos decir que un

organismo pluricelular es un clon del cigoto (Figura 18).

Figura 18. Todas las clulas de un adulto proceden de una clula inicial por divisin y diferenciacin.

clula muscular

clula glndula mamaria clula nerviosa

Clulas embrionarias

(poco diferenciadas)

Clulas reproductoras (vulos y espermatozoides)

zigoto

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Cultivo de clulas de ubre

de oveja de raza Finn Dorset

Clula

donadora en G0

vulo enucleado

vulo de oveja de raza carinegra

Descarga

elctrica

Fusin Citoplasma

ovular con el ncleo de la

clula donadora

Embrin

Transferencia a la madre husped

Oveja Finn Dorset

(Dolly)

Dolly con su madre husped carinegra

Cmo se clon a Dolly?

Dolly ha sido el primer animal superior clonado, es decir, generado a partir de una clula

diferenciada o somtica, sin que hubiese fecundacin. Esa clula proceda de un cultivo de clulas

obtenidas a partir de la ubre de la oveja que se quera clonar. Como hemos dicho antes, las

clulas de un determinado tejido cuando se mantienen vivas fuera del cuerpo -en cultivo-, no dan

espontneamente embriones, sino ms clulas diferenciadas como ellas: no recuerdan cmo se lleva a cabo el programa embrionario.

Para lograr que una de esas clulas recuperase la memoria y diera lugar a un nuevo ser, se recurri a una tcnica denominada transferencia nuclear: se tom el ncleo de esa clula, que

es la parte que contiene el ADN y por tanto la informacin, y se fusion con el citoplasma de un

vulo procedente de otra oveja, al que previamente se haba eliminado el ncleo. Se utiliz un

vulo porque es una clula equipada para el desarrollo embrionario, y su citoplasma (el contenido

que rodea al ncleo) vendra a ser de algn modo el entorno adecuado para que el ncleo de la

clula adulta se reprogramara. Y, en efecto, as fue: esa clula se transform en un embrin y

comenz el complejo programa embrionario, de manera idntica al que se obtiene por la fusin

de un vulo y un espermatozoide. Tras unos das de crecimiento in vitro el embrin se implant

en una madre de alquiler y 148 das despus naci Dolly, una oveja genticamente idntica de

aquella desde la cual se obtuvo las clulas de la ubre (Figura 19).

Figura 19. El proceso de obtencin de Dolly fue muy costoso, y en la actualidad no se ha mejorado mucho.

Dolly fue el nico resultado positivo de 277 intentos, a partir de los cuales se consiguieron 29 embriones, muchos de estos no llegaron a desarrollarse y otros murieron a poco tiempo de nacer.

23

La clonacin humana con fines teraputicos.

En qu consiste la clonacin humana con fines teraputicos?

Consistira en combinar la tcnica de clonacin con la de obtencin de clulas madre embrionarias,

para curar a individuos que tuviesen una enfermedad que se pudiera resolver mediante trasplante

celular. Esto se hara de la siguiente manera:

1. Mediante la tcnica empleada en Dolly se generara un embrin a partir de clulas

diferenciadas de la persona que se quiere curar.

2. El embrin obtenido por clonacin se destruira a los 6 das para obtener a partir de l

clulas madre embrionarias.

3. Esas clulas se especializaran hacia el tipo celular necesario para curar a la persona en

cuestin.

4. Se implantaran esas clulas para curar a la persona.

Al proceder de un embrin idntico a la persona de partida, las clulas no provocaran rechazo al

ser implantadas y adems la posibilidad de mantener congelados los cultivos celulares

proporcionara una fuente casi ilimitada de tejidos. Hay que indicar que desde el punto de vista

tcnico este proceso es an una mera posibilidad y hara falta mucha investigacin para ponerlo

en marcha: no se han conseguido todava tipos celulares bien definidos a partir de clulas madre

embrionarias y hay pocas evidencias de que de hecho puedan curar enfermedades (Figura 20).

24

Se cultiva el embrin temprano

en un medio nutritivo

La capa externa colapsa y la masa

interna se libera del embrin

Se agregan sustancias qumicas

para desagregar la masa interna de

clulas en cmulos ms pequeos

Entrega de clulas diferenciadas en

los tejidos daados

1

2

3

6

MESODERMO ENDODERMO ECTODERMO

Colonia de clulas del pncreas

Colonia de clulas de piel

Colonia de clulas musculares cardacas

Factor de diferenciacin

Colonias de clulas madre embrionarias

Cmulos ms pequeos

Masa interna de clulas

Cada cmulo forma una colonia 4

Blastocisto de 6 das

Masa interna de clulas

Ovocito

Clula somtica

Ncleo

Ovocito anucleado

Transferencia nuclear

Se agregan factores especiales de diferenciacin

a las colonias en recipientes separados 5

Figura 20. Propuesta de clonacin humana con fines teraputicos.

25

Existen otras alternativas a la clonacin humana con fines teraputicos que no presentan

objeciones ticas tan serias, como la anterior. La ms interesante es la posibilidad de conseguir

clulas madre de origen no embrionario (Figura 21). En el cuerpo humano existen clulas

madre de adulto que son precursoras de otros tipos celulares: clulas menos especializadas que

podran dar lugar a varios tipos de clulas. En los ltimos aos se ha descubierto que estas clulas

son mucho ms verstiles de lo que se pensaba. Si se ponen en cultivo y se tratan con diversos

factores puede hacerse que se diferencien hacia tipos celulares muy diferentes de aquellos a los

que habitualmente dan lugar en el cuerpo. Por ejemplo, a partir de clulas de mdula sea se han

conseguido clulas de msculo, hueso, clulas nerviosas, hepatocitos, etc. Las clulas madre se

encuentran en el adulto en la mdula sea, el sistema nervioso y rganos diversos. Tambin

pueden obtenerse clulas madre pluripotenciales del cordn umbilical y de la placenta del

recin nacido.

Otras posibilidades seran la modificacin gentica de clulas madre procedentes de otras

personas para que no provocaran rechazo, o la existencia de bancos de clulas a los que se

pudiera acudir para buscar clulas compatibles con la persona que las va a recibir.En definitiva:

hay muchas vas teraputicas que van hacindose posibles por el desarrollo de la ciencia y que no

vulneran el respeto debido a la vida humana en todas las fases de su desarrollo.

Figura 21. Alternativa: obtencin de clulas madre de adulto.

2. Diferenciar las

clulas madre al tipo

celular que interese

(por ejemplo,

neuronas)

1. Obtener clulas madre del enfermo

Cultivo de clulas

madre adulto

ectodermo

3. Introducir las clulas

diferenciadas en el enfermo

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GLOSARIO

Alelos: Formas alternativas de un gen que codifican para un mismo tipo de carcter (ejemplo

color de ojos) y ocupan una misma ubicacin dentro de cromosomas homlogos.

Locus: Localizacin especfica en un cromosoma de un gen determinado (lugar).

Loci: Plural de locus (lugares).

Huso mittico: Ensamblaje de microtbulos y protenas asociadas que interviene en los

movimientos de los cromosomas durante la mitosis.

Mitosis: divisin nuclear que conduce a la formacin de dos ncleos hijos cada uno con un

complemento de cromosomas idnticos al del ncleo original.

Cromosomas homlogos: pares de cromosomas del mismo largo, posicin del centrmero, que

contiene genes para los mismos caracteres en los loci correspondientes. Un cromosoma homlogo

es heredado del padre y el otro de la madre.

Apoptosis: cambios que se producen en una clula cuando sufre la muerte celular programada, y

que son iniciados por seales que desencadenan la activacin de una cascada de protenas

suicidas en la clula destinada a morir.

Telomerasa: enzima que cataliza el alargamiento de los telmeros. La enzima contiene una

molcula de ARN cuya funcin es actuar como molde para los nuevos segmentos telomricos.

Telmero: corresponde al ADN repetitivo en tndem de los extremos de la molcula de ADN en

los cromosomas. (un cromosoma simple de una cromtida posee dos telmeros; un cromosoma

doble, de dos cromtidas, posee cuatro telmeros). Se le atribuye funcin protectora.

Oncogen: gen con funcionamiento anmalo implicado en el origen del cncer. Tambin han sido

encontrados en los virus como parte de su genoma normal.

Neoplasia: Significa literalmente nueva materia y se refiere a un crecimiento celular anormal, tambin llamados tumores. Las neoplasias suelen dividirse en benignas y malignas, estas ltimas

se denominan cnceres y son capaces de difundirse migrando a travs de vasos linfticos o

sanguneos, metstasis.

Carcinomas: tumores malignos que se desarrollan a partir de los tejidos epiteliales. Ejemplos son

el melanoma (cncer de las clulas pigmentadas de la piel), adenocarcinoma (cncer glandular).

Sarcomas: son tumores malignos desarrollados a partir de los tejidos conjuntivos. Ejemplos son

el linfoma (cncer linftico) osteosarcoma (cncer seo) y fibrosarcoma (cncer del tejido

conjuntivo fibroso)

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Preguntas Oficiales PSU con Referencia Curricular

1. La siguiente figura representa una estructura de empaquetamiento de material gentico:

De acuerdo a lo anterior, es correcto que los nmeros 1, 2 y 3 representan, respectivamente, a

A) cromtida centromero cromosoma. B) cromosoma cinetocoro cromtida. C) cinetocoro centrmero cromtida. D) cromtida telomere cromosoma. E) cromtida centrolo cromosoma.

FICHA DE REFERENCIA CURRICULAR

rea / Eje Temtico: Organizacin, estructura y actividad celular.

Nivel: II Medio.

Contenido: Cromosomas como estructuras portadoras de los genes: su comportamiento en

la mitosis y meiosis.

Habilidad: Reconocimiento.

Clave: A.

Dificultad: Media.

2. Las clulas cancerosas se caracterizan por una disminucin en el proceso de

A) apoptosis.

B) necrosis.

C) mutacin.

D) metafsis.

E) poliferacin cellular.

FICHA DE REFERENCIA CURRICULAR

rea / Eje Temtico: Organizacin, estructura y actividad celular.

Nivel: II Medio.

Contenido: Importancia de la mitosis y su regulacin en procesos de crecimiento, desarrollo

y cncer, y de la meiosis en la gametognesis y variabilidad del material gentico.

Habilidad: Comprensin.

Clave: A.

Dificultad: Alta.

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3. Con respecto a la cantidad de ADN que presentan las clulas somticas durante el ciclo

celular, es correcto afirmar que

I) en G1 y G2 la clula posee la misma cantidad de ADN.

II) En G2 la cantidad de ADN es 4c.

III) Existe la misma cantidad de ADN en la profase y anafase de la mitosis.

A) Solo I.

B) Solo II.

C) Solo III.

D) Solo II y III.

E) I, II y III.

FICHA DE REFERENCIA CURRICULAR

rea / Eje Temtico: Organizacin, estructura y actividad celular.

Nivel: II Medio.

Contenido: Cromosomas como estructuras portadoras de los genes: su comportamiento en

la mitosis y meiosis.

Habilidad: Comprensin.

Clave: D.

Dificultad: Media.

4. Al final de la profase mittica, el material gentico de un cromosoma se visualiza como

A) dos cromtidas.

B) cuatro cromtidas.

C) hebras de cromatina.

D) dos molculas de ADN.

E) pares homlogos formando ttradas.

FICHA DE REFERENCIA CURRICULAR

rea / Eje Temtico: Organizacin, estructura y actividad celular.

Nivel: II Medio.

Contenido: Cromosomas como estructuras portadoras de los genes: su comportamiento en

la mitosis y meiosis.

Habilidad: Reconocimiento.

Clave: A.

Dificultad: Media.

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