BÖBREK HASTALIKLARININ İLERLEMESİNDE RAAS BLOKAJI

ACE İNHİBİTÖRLERİ

Dr. Şehsuvar Ertürk

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Hedef

ACE inhibitörlerinin (ACEi) kronik böbrek hastalığının (KBH) ilerlemesini önlediğine dair bilimsel kanıtları hatırlamak

KBH, hipertansiyon ve özellikle de proteinürisi olan hastalarda ACEi kullanılması gerektiğini bilmek

O zamanlar henüz Olric yoktu,her şey bu kadar açık ve seçik, bir bakıma da karmaşık değildi..

Oğuz Atay, Tutunamayanlar, 1970

KBH Prevalansı (genel toplumda)

Evre Prevalans (%)

1 3.3

2 3

3 4.3

4 0.2

5 0.1

RRT uygulanan hasta sayısı

2005 Tüm dünyada 1.1 milyon hasta

2015 Yıllık RRT harcaması

>1.4 Trilyon YTL

Komplikasyonlar

Normal GFRArtmış risk Hasar Böbrek yetmezliği

SDBYÖlüm

KBH-küresel ekonomik yük

Progresyonda %30 azalma

100 milyar YTL / yıl

KBH ve kardiyovasküler hastalığın evreleri

SDBY KKY

KBY (GFR ) ASKH kompl.

Proteinüri ASKH, SVH

HT, DM HT, DMYaş Yaş

KBH Kardiyovasküler hastalık

Son dönem

İlerleme

Başlangıç

Artmış risk

KBH-Kardiyovasküler hastalık

Sol ventrikül hipertrofisi

Evre 3-4 KBH: %56-68Aktaş B, et al. (Abstract). EDTA 2005

Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 101:c190-c197, 2005

HD hastaları: %75-90Kutlay S, et al. (Abstract). EDTA 2005

Ertürk Ş, et al. Nephrol Dial Transplant 11:2050-2054, 1996

Renal hasarın progresyonu Kronik böbrek hastalığı doğal olarak

progresyon gösterirHayvan deneylerinde %100İnsanlarda %87

Tüm etyolojik sebeplere bağlı kronik renal hastalıkta ortalama GFR azalması 4 mL/dk/yıl

Progresyon sebepleri

Renal maladaptasyona bağlıHipertansiyonProteinüri Glomerüler kapiller hipertansiyonGlomerüler hipertrofiDiyet protein, fosfat, tuz fazlalığıDislipidemiTrombojenik faktörler

Progressif renal fibrozise bağlıAII; TGF-beta, Osteopontin, FGF, PDGF

Progresyona yönelik önlemler

Etkinliği kesin kanıtlanmış olanlarSıkı kan şekeri kontrolü (DM)

Sıkı kan basıncı kontrolüRAAS Blokajı (ACEi/ARB)

Brenner, Meyer, Hostetter

Renal hasar(5/6 nefrektomi)

Proteinüri

SNGFRPgcFGS

HT

ACEi

Proteinkısıtlaması

Böbrek hasarı fizyopatolojisinde RAAS

Normal sıçanlara AII infüzyonu

Pgc

Proteinüri FGS

ACEi-Renoprotektif (Pgc Proteinüri FGS )

Subtotal nefrektomiStreptozotocin-DMRadyasyon nefritiObstrüktif nefropatiYaşlanmaya bağlı FGS

Böbrek hasarı ilerlemesinde RAAS blokajı

1980

Hemodinamik Non-hemodinamik

AII Diğer Angiotensinler Aldosteron

Anjiotensinojen

Endopeptidaz Renin Prorenin

Chymase Angiotensin I Bradikinin Subs. P Non-ACE ACE Enkephalin

Cathepsin G Angiotensin II İnaktif fragmanlar

AT1 AT2 Diğer AIII (2-8) AIV (3-8) A (1-7) Vazokons. Vazodilatasyon

Aldosteron Hücre büyümesiNa+ reabsorp. Antioksidan etkiSusama Apoptosis?ADH sekresyonu

Hücre büyümesi

Volpe M: JASN 13:S173-S178, 2002

AII/Hemodinamik olmayan etkiler

Proteinüri Apoptozis Hücre büyümesi

(Proliferasyon-Hipertrofi)

ROS NO sentez

indüksiyonu Angiotensin II inhibisyonu

Sitokin/Kemokin Metabolik etkiler indüksiyonu

Kollajen sentez artışı yıkım azalışı

Wolf G: Nephron Physiol 93:3-13, 2003

AIII

Renal hücrelerİnflamatuvar

hücreler

TGF-betaFibronektin

MCP-1 Kemotaksi

Hücre büyümesiECM artışı

İnflamatuvaryanıt

Renal Hasar

Aktivasyon

Ruiz-Ortega M: Hypertension 38:1382, 2001

Angiotensin IV / AT4r(?)

Doku hasarı ve AII artışında oluşumu artar

Protrombotik ve fibrojenik (VSMC ve endotelyal PAI-1 indüksiyonu)

(AT4R-IRAP)

Angiotensin (1-7)

AII’nin vazokonstriktör, protrombotik, su ve sodyum retansiyonu etkilerine zıt/dengeleyici etki gösterir.

(mas protoonkojen reseptör)

ARB-dezavantajlar

AT2 reseptörlerinin olumsuz etkileri de vardır.NF-B artışı ile proinflamatuvar yolakların uyarılması

AT2R blokerlerinin antiinflamatuvar etkileri vardır ve renal hasarı azaltırlar.

Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67:799-812, 2005

ARB-dezavantajlar

AT2 reseptörleri üzerinden fizyopatolojik yolakların aktivasyonu

AIII artışıAIV artışı

Yüksek AII düzeyleri

ACE/ACE2 dengesi

A I

A (1-7)

A II

A (1-5)

A (1-9)

ACE ACE2

ACE2 ACE

ACE

Endo(Nepr)

ACEi-üstünlükler AII oluşumunu azaltır AIII ve AIV oluşumunu da azaltır Plazma ACE2 düzeyini arttırır (ARB’nin etkisi

daha az) A(1-7) oluşumunu arttırır (ARB etkisiz)

A(1-7) yıkımını azaltır

A(1-7) blokajı lisinoprilin antihipertansif etkisini azaltır

Wolf G, Ritz E: Kidney Int 67:799-812, 2005Ferrario CM, et al: Kidney Int 68:2189-2196, 2005

ACEi-üstünlükler

Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası ACEi, en az ARB veya kombinasyon kadar glomerüler PAI-1 azalması sağlıyor.

Sıçanlarda streptozotosin-DM modelinde ACEi renal VEGF düzeyini azaltırken ARB etkisiz.

Glomerülonefritli hastalarda ACEi, renal MMP aktivitesini azaltırken, ARB’ler etkisiz.

Lods N, et al: J Am Soc Nephrol 14:2861-2872, 2003

Ma L-J, et al: J Am Soc Nephrol 16:966-976, 2005

Kakizawa H, et al: Horm Metab Res 36:458-64, 2004

ACEi-üstünlükler

Obez Zucker sıçanlarda (Tip 2 DM, HT, Obezite modeli) ACE proteinüri ve kan basıncına ARB’den daha etkin.TGF-1 sunusuna etkileri farksız.

Sıçanlarda uranil nitrat ve subtotal nefrektomi modellerinde ACEi, progresyon, kan basıncı ve proteinüri üzerine ARB’den anlamlı olarak daha fazla etkin

Gonzalez-Albarran O, et al: Am J Hypertens 16:979-985, 2003

Appenroth D, et al: Exp Toxicol Pathol 54:359-66, 2003

ACEi-üstünlükler

Yüksek doz kullanımda ACEi glomerülosklerozu geriletebilir!

Sıçanlarda subtotal nefrektomi sonrası yüksek doz enalapril ile

Glomerüloskleroz, tübülointersitisyel ve vasküler hasar geriliyor,

Glomerüler volüm azalıyor.Adamczak M, et al: J Am Soc Nephrol 14: 2833-2842, 2003

ACEi-üstünlükler

Sıçanlarda transplantasyon sonrası nefropati modeli (Fisher 344 Lewis)

Trandolapril

Greft fonksiyonlarının normale dönmesiProteinüride azalmaMCP-1 sunusu ve T lenfosit infiltrasyonu azalmasıYapısal değişikliklerde sabitlenme

Noris M, et al: Kidney Int 64:2253-2261, 2003

ACEi-klinik uygulamalar-1

Collaborative StudyTip 1 DM; Proteinüri>500 mg/günKaptoprilAşikar nefropatinin SDBY’ne ilerlemesi riski

%50 azalma

Lewis EJ, et al: N Eng J Med 329:1456-1462, 1993

ACEi-klinik uygulamalar-2

European Microalbuminuria Captopril Study GroupTip 1 DM; mikroalbüminüri; kaptoprilAşikar nefropati riski

%70 azalma

Viberti G: JAMA 271:275-279, 1994

ACEi-klinik uygulamalar-3

BENEDICTTip 2 DM+HT+Normoalbüminüri

1204 hastaTrandolaprille plasebo ve verapamile göre, mikroalbüminüri gelişme riski anlamlı olarak azalıyor (RR:0.39, p=0.01)

Ruggenenti P, et al: N Eng J Med 351:1941-1951, 2004

ACEi-klinik uygulamalar-4

HOPE-Micro-HOPETip 2 DM+HT+Normo-mikroalbüminüri3577 hastaRamiprilAşikar nefropati gelişme riski

%24 azalma

HOPE Study Investigators: Lancet 355:253-259, 2000

ACEi-klinik uygulamalar-5

AIPRI (ACEi in Progressive Renal Insufficiency) Non-DM KBY;

Benazepril/Plasebo2xKre veya diyaliz gereksinimi

%53 azalma

Maschio G, et al: N Eng J Med 334:939-945, 1996

ACEi-klinik uygulamalar-6

REIN (Ramipiril Efficacy in Nephropathy) Non-DM, Ramipril/Konvansiyonel tedavi

ACEi, >3 g/gün proteinüri olanlarda, Proteinüri, 2xKre ve SDBY riskini %50 azaltmış, Başlangıçta ramipril alanlarda 36 ay sonunda SDBY gelişmemiş.

The Gisen Group: Lancet 349:1857-1863, 1997

ACEi-klinik uygulamalar-7 AASK

Non-DM, 1094 zenci hasta; 3.8 yıl izlemRamipril/Beta bloker/KKBBazal proteinüri ve proteinüride ilk 6 aydaki azalma GFR değişikliğinin en önemli belirleyicisi

ACEi, GFR azalmasını önlemede üstün

Wright JT, et al: JAMA 288:2421-2431, 2002Lea J, et al: Arch Intern Med 165:947-953, 2005

ACEi-klinik uygulamalar-8

Kronik allograft nefropati100 çalışma-2494 hasta (Diyabetik nefropati)

Renoprotektif

ACEi

Kasiske B, et al: Ann Intern Med 118:129-138, 1993

ACEi?? / ARB??

Tip 1 DM, makroalbüminüri 20 hasta, 8 hafta izlem Benazepril-Valsartan

Kan basıncı ve albüminüriye etkileri farksız

Jacobsen P, et al: J Am Soc Nephrol 14-992-999, 2003

ACEi?? / ARB??

CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria)

Tip 2 DM, HT, Mikroalbüminüri, 199 hasta, 24 hafta izlemİdrar albümin/kreatinin oranında azalma:

ACEi:%39 ARB:%24

Mogensen CE, et al: BMJ 321:1440-1444, 2000

ACEi?? / ARB??

DETAIL Study (Diabetes Exposed to Telmisartan and Enalapril)

Niçin enalapril (kısa etkili)????

Tip 2 DM, Mikro-makroalbüminüri, GFR>70 ml/dk 250 hasta, 5 yıl izlemGFR azalması enalapril grubunda 3 ml/dk daha az (fark istatistiksel olarak anlamsız)

Barnett AH, et al: N Engl J Med 351:1952-1961, 2004

ACEi?? / ARB??

COOPERATENon-DM nefropati (GFR 38 ml/dk; Proteinüri 2.5 g/gün)

263 hasta, 3 yıl izlemTrandolapril-LosartanPrimer sonlanım noktasına ulaşım (2xKre veya SDBY) her ikisinde de %23

Nakao N, et al: Lancet 361:117-124, 2003

Böbreği koruma-özet

ACEi ARB

Tip 1 DM-normoalbüminüriTip 1 DM-mikroalbüminüriTip 1 DM-aşikar proteinüriTip 2 DM-normoalbüminüriTip 2 DM-mikroalbüminüriTip 2 DM-aşikar proteinüri DM dışı nefropatiler

+++++?+

????++?

Kardiyovasküler koruma

ACEi ARB

Tip 1 DM

Tip 2 DM

DM dışı nefropatiler

+

? (+)

+

?

-

?

Günümüzde KBH’de RAAS blokajı

Evre 2-5 KBH olan 619 hasta (Renal Research Institute-Chronic Kidney Disease: RRI-CKD)

ACEi % ARB %

Tüm hastalarDiyabetes mellitusHipertansiyonKoroner arter hastalığıProteinüri (DM)Proteinüri (DM dışı)

444845415852

131514122313

Bailie GR, et al: Nephrol Dial Transplant 20:1010-1015, 2005

Sonuç

RAAS, böbrek hastalığı oluşum ve ilerlemesinde anahtar rol oynamaktadır.

RAAS etkileri hakkındaki bilgilerimiz her geçen gün artmakta–bir bakıma da karmaşıklaşmakta-dır.

Mevcut bilgiler ışığında; nefropati ve proteinürisi olan tüm hastalara RAAS blokajı yapan ilaçların Tip 2 DM-aşikar nefropatili hastalar dışındaki tüm nefropatilerde öncelikli olarak ACEi’ninverilmeye çalışılması, mantıklı bir yaklaşım gibi görünmektedir.