bolile genetice curstud
DESCRIPTION
Boli genetetice_pediatrieTRANSCRIPT
BOLILE GENETICE
DE METABOLISM
Definiţie
• Afecţiuni cronice - modificarea căilor de metabolizare
(sinteză şi degradare)- afectarea producerii de energie- deficit de utilizare a
oligoelementelor• Categorii -
boli ale moleculelor mici - afectare – lizozomi, mitocondrii,
peroxizomi
ISTORIC
• Garrod – albinism, alcaptonurie, cistinuria, pentozuria benignă
• 400 de boli cu anomalii specifice
• Anomalii izolate – acumulare în “amonte”, absenţa în “aval”, metabolizare aberantă
Genetica
• Autozomal recesivă
• X-linkate
• Autozomal dominante
• Mitocondrial
Manifestări clinice
• Sindrom dismorfic
• Semne neurologice şi psihice
• Afectare hepatică
• Acidoză metabolică
• Hipoglicemie
• Afectare cardiovasculară
• Organomegalie
Manifestări neurologice
• Encefalopatie acută – convulsii, comă- la nou-născut – în condiţii de hipotermie, catabolism
crescut, cu progresie rapidă, fără manifestări de
localizare
- la copilul mare – ataxie, comă, manifestări psihice
Criză metabolică – infecţii, traumatisme
Manifestări neurologice
• Encefalopatie cronică - retard psihomotor global - progresiv- paralizie cerebrală- iritabilitate- tulburări de comportament
• Anomalii ale motilităţii - distonie, ataxie, coreo-atetoză
• Miopatii – hipotonie, mioglobinurie
Clasificare
• Tulburări în metabolismul- aminoacizilor- ureei- acizilor organici- acizilor graşi- glucidelor
• Tulburări ale fosforilării oxidative• Boli lizozomale – lipide, proteine complexe• Afectarea peroxizomilor• Tulburări în biosinteza hemului, bazelor purinice
şi pirimidinice, hormonilor
Tulburări ale metabolismului aminoacizilor
• Fenilcetonuria
• Tirozinemia
• Boala urinilor cu miros de sirop de arţar
• Homocistinuria
Fenilcetonuria - PKU
• Autozomal recesivă
• 1 caz la 10.000-20.000
• Purtători – 1-2%
• Imposibilitatea metabolizării fenilalaninei
• Deficit – fenilalanin hidroxilază (hepatic)
• Gena – 12q24.1
• 240 mutaţii
Fenilcetonuria - PKU
• Anomalii biochimice - acumularea fenilalaninei (valori normale – 1 mg/dl –
anormal peste 20 mg/dl) - nivele minime de tirozină - metabolizarea pe căi alternative
- acid fenilpiruvic, acid fenilaceticcantităţi crescute
Fenilcetonuria - PKU
• Clinic – normal la naştere - după 8 săptămîni-afectare
ireversibilă - vărsături, iritabilitate, rash, eczemă, miros particular al urinii - microcefalie
- retard mental- paralizie
cerebrală - epilepsie• Mama cu PKU – nou-născut - mirocefalie
Fenilcetonuria - PKU
• Diagnostic pozitiv- screening neonatal – test Guthrie- nivele crescute ale fenilalaninei - nivele foarte reduse de tirozină
• Diagnostic diferenţial- maturare întîrziată a enzimei- hiperfenilalaninemie – anomalii ale
biopterinei - cofactor
Fenilcetonuria - PKU
• Tratament - dietetic – restricţie alimentară
- cantitate – 40 mg/Kg/zi - monitorizarea nivelelor sanguine
- 2-6 mg/dl• Hiperfenilalaninemii -
suplimentare – serotonină- dopa -
evoluţie nefavorabilă
Tirozinemia
• Tip 1 – hepato-renală
- fumarilacetoacetat hidroxilază - frecventă în Quebec
• Tip 2 - oculo-cutanată
- tirozin aminotransferază
• Tip 3 - - 4-hidroxi fenilpiruvat
dioxigenază
Tirozinemia – tip 1
• Clinic – deficit de creştere - hepatosplenomegalie – ciroză - acidoză tubulară renală - evoluţie - hepatocarcinom
• Biochimie – tirozina – valori crescute - succinilacetona – în urină - alfa-fetoproteina
• Tratament – NTBC – blochează treapta 2 - restricţie de fenilalanină,
tirozină
Tirozinemia - tip 2
• Clinic - leziuni oculare
– ulceraţii corneene- keratită
- leziuni cutanate – palme şi plante- leziuni de keratoză, papulo-
eritematoase• Biochimie – nivel ridicat de tirozină• Tratament – restricţie dietetică
Alcaptonuria
• Deficit–dioxigenaza acidului homogentizic• Clinic – artrită la adult
- ocronoză - pigmentare brună a urechilor, sclerelor
• Biochimic – nivel normal al tirozinei - urina – nivel crescut de acid
homogentizic- normală la emisie
- după alcalinizare - brună
Boala urinilor cu miros de sirop de arţar - MSUD
• Incidenţă – 1 caz/150.000
• Afectare a metabolizării aminoacizilor ramificaţi – valină, leucină, izoleucină
• Deficitul enzimatic – decarboxilare oxidativă a cetoacizilor - complex multienzimatic mitocondrial
MSUD
• Clinic – asimptomatic la naştere- după 3-5 zile – alimentaţie dificilă
- tulburări de ritm respirator- convulsii, opistotonus- rigiditate
- miros particular – urină, tegumente - forme uşoare – precipitate de infecţii sau anestezie – ataxie, letargie, comă
MSUD
• Biochimie – hipoglicemie severă- valina, leucina, izoleucina – valori crescute în plasmă şi urină- prezenţă alloizoleucinei - - acumulare de intermediari ai acizilor
organici – toxicitate SNC- cantităţi urinare mari de cetoacizi
ramificaţi
MSUD
• Tratament- dietetic – reducerea cantităţilor de
valină, leucină şi izoleucină- administrare de tiamină - - perfuzii cu soluţii de aminoacizi, din
care au fost excluşi aminoacizii ramificaţi- pentru pacienţii în comă
• Tratament precoce – dezvoltare normală
Homocistinuria
• Autozomal recesiv
• Deficit – cistation-β-sintetază
• Gena – 21q
• Metabolismul aminoacizilor sulfuraţi
Homocistinuria
• Clinic- debut în prima decadă
- sindrom Marfan-like - arahnodactilie- limitarea mobilităţii articulare
- microsferoafachie (inferior şi medial) - hipercoagulabilitate
Homocistinuria
• Biochimie - homocistina
- nivel crescut în sînge şi urină - metionina – nivel crescut - cistina – nivel redus
• Diagnostic pozitiv – deficit CBS – ficat• Diagnostic diferenţial
- tulburări în metabolismul B12- reciclarea homocisteinei – fără anomalii
osoase
Homocistinuria
• Tratament- doze farmacologice de B6 - - dacă nu există răspuns
- doze reduse de metioniă- supliment de L-cistină
- antiagregante plachetare
Anomalii ale ciclului ureei
• Deficit în generarea ureei
• Prevalenţă – 1 caz/30.000
• Transmitere - autosomal recesivă - X-linkată – deficit OTC
• Hiperamoniemie – efect toxic cerebral- letargie – 100-200μmol/l- edem cerebral, comă
• Dificultate în screening neonatal
Anomalii ale ciclului ureei
• Deficite enzimatice - carbamoil fosfat sintetază (CPS) - N-acetilglutamat sintetază (NAGS) - ornitin transcarbamoilază (OTC) - argininosuccinat sintetază-citrulinemie - argininosuccinat liază - acidurie
argininosucinică - arginază – argininemie
• Deficite ale transportorilor
Anomalii ale ciclului ureei
• Clinic- aspect variabil – în funcţie de
deficitul enzimatic şi de activitatea enzimatică reziduală
• Debut – în prima săptamînă de viaţă- hipotonie, vărsături, hiperventilaţie- convulsii, apnee, edem cerebral- comă asociată cu hiperamoniemie
(valori de peste 1.000 μmol/l)
Anomalii ale ciclului ureei
• Clinic- debut tardiv – episoade de
inapetenţă - vărsături ciclice- anomalii de
comportament - tulburări de somn, halucinaţii - psihoze
• Anomalii asociate – paralizie cerebrală- proteinoză alveolară pulmonară- trichorrhexis nodosa
Anomalii ale ciclului ureei
• Diagnostic pozitiv- hiperamoniemie- alcaloză respiratorie
• Diagnostic diferenţial- evaluarea aminoacizilor
- arginina –scăzută de obicei- citrulina – scăzută în OTC- ornitină – uneori crescută
- acidul orotic urinar
Anomaliile ciclului ureei
• Tratament- restricţie dietetică proteică- suplimentare cu aminoacizi esenţiali
• Hiperamoniemia acută neonatală- hemodializă, hemofiltrare, dializă
peritoneală- fără proteine – doar glucide şi lipide- benzoat de sodiu, fenilacetat de
sodiu
Anomaliile ciclului ureei
• Evoluţie- naturală – deces rapid- supravieţuire – 5 ani la 50% din
cazuri - morbiditate crescută - neurologică
Acidemii organice
• Acizii organici - apar la indivizi normali – cetoză - metaboliţi intermediari în catabolismul aminoacizilor,acizilor graşi,glucidelor
• Entităţi- Acidemia izovalerică- Acidemia propionică- Acidemia metilmalonică
Acidemia izovalerică
• Autozomal recesivă• Deficit enzimatic
– izovaleril-CoA dehidrogenază• Gena – 15q12-15• Clinic–miros particular–picioare transpirate
- encefalopatie, hepatomegalie• Biochimie – acidoză metabolică• Tratament - acut – glucoză, bicarbonat
- de fond – reducere leucină
Acidemia propionică
• Autozomal recesivă• Deficit enzimatic
- propionil-CoA carboxilază• Gene – subunitate alfa(13), beta(3)• Clinic – encefalopatie – retard mental• Biochimie – episoade de cetoacidoză
- neutropenie, trombocitopenie- nivel de acid 3-hidroxipropionic
• Tratament - restricţie proteică, biotină
Acidemia metilmalonică
• Autozomal recesiv
• Deficit enzimatic- metilmalonil-CoA mutază
• Gena – 6p12-21.1
• Clinic – varsături, creştere deficitară
• Biochimie – cetoacidoză, hiperamoniemie- tombocitopenie- nefrită interstiţială – în timp
Deficitul oxidării acizilor graşi
• Oxidarea acizilor graşi în mitocondrii – substrat energetic pentru ţesutul muscular
• Clinic – sindrom dismorfic- aritmii cardiace- moarte subită (cardiomiopatie)
• Asociere – displazie chistică renală- hipoglicemie, sd Reye
* Tratament – glucoză 10%, L-carnitină- evitarea perioadelor de post
Deficitul oxidării acizilor graşi
• Deficite enzimatice pentru acizi graşi- cu lanţ foarte lung - VLCHAD- cu lanţ lung - LCHAD- cu lanţ mediu – MCHAD
• Clinic – cardiomiopatie (VLCHAD,LCHAD)- simptome induse de post
• Biochimie hipoglicemie hipocetotică
- acid uric, CK crescute (MCHAD)
Anomalii ale metabolismului glucidelor
• Monozaharide - galactoză – Galactozemia
- Deficitul de galactokinază
- fructoză - Fructozuria benignă- Intoleranţa ereditară la fructoză- Deficit fructozo-1,6-difosfatază
• Polizaharide- glicogen - Glicogenoze
Galactozemia
• Autozomal recesivă
• Incidenţă – 1 caz/60.000
• Deficit enzimatic- galactozo-1-fosfat uridil transferază
• Gena 9p13
• Screening neonatal – purtători - frecvenţă 12%
Galactozemia
• Clinic- debut neonatal
- vărsături- icter- hepatomegalie- cataractă- convulsii
• Biochimic – hipoglicemie - în urină – galactoza
Galactozemia
• Tratament- eliminarea galactozei
- diminuă severitatea cataractei- reluarea funcţiei hepatice
• Evoluţie – amenoree primară, secundară- retard mental- tulburări de vorbire- tulburări motorii, de echilibru
Deficit de galactokinază
• Gena – 17q24
• Clinic – cataractă
• Biochimic – nivel sanguin de galactoză crescut
• Tratament – restricţie dietetică
Intoleranţa ereditară la fructoză
• Autozomal recesiv
• Incidenţa – 1 caz/23.000
• Deficit - 1,6-bisfosfat aldolaza B
- ficat, intestin, rinichi
• Gena 9q22.3
Intoleranţa ereditară la fructoză
• Clinic - asimptomatic dacă nu ingeră
fructoză - la ingestia de fructoză- icter, vărsături,
hepatomegalie - convulsii, comă• Biochimie – hipoglicemie
- timp de coagulare prelungit- disfuncţie tubulară proximală- substanţă reducătoare în urină
Intoleranţa ereditară la fructoză
• Tratament- eliminare completă a oricăror surse
(zahăr, sorbitol, fructoză)
• Evoluţie – favorabilă - fără retard mental - dentiţie fără carii
Deficit de fructozo-1,6 difosfatază
• Gena – 9q22• Deficit în gluconeogeneză• Clinic – hiperventilaţie, convulsii, comă• Biochimie – hipoglicemie, acidoză lactică,
acid uric crescut• Nu există avesiune faţă de dulciuri• Tratament – corectarea hipoglicemiei,
acidozei metabolicede fond – amidon, evitarea postului
Glicogenoze
• Glicogen – forma de depozit- în muşchi – particule beta – sferice- în ficat – particule beta
- particule alfa – rozete
• Afectarea enzimelor – în sinteza şi degradarea glicogenului
• Clasificare–numere în ordinea descoperirii
• Freccvenţă gobală – 1 caz/20.000
Glicogenoze hepatice
• Glicogenoza tip I – von Gierke
• Glicogenoza tip III
• Glicogenoza tip IV
Glicogenoza tip I – von Gierke
• Autozomal recesivă
• Deficit enzimatic - în tip I a– glucozo-6-fosfataza
- in ficat, rinichi, mucoasa intestinală - în tip I b- translocaza- transportor prin membrana
microsomală
• Gena – 17q21 (G6P), 11q23 (translocaza)
Glicogenoza tip I – von Gierke
• Clinic – debut neonatal sau la 3-4 luni- hepatomegalie- facies de păpuşă – obraji roşii- retard al creşterii staturale- nefromegalie
• Biochimie – hipoglicemie, acidoză lactică- hiperuricemie, hiperlipemie- agregare plachetară deficitară
- tip I b - neutropenie
Glicogeneoza tip I – von Gierke
• Diagnostic – deficit enzimatic/transportor- glucagon,epinefrina nu cresc
glicemia• Complicaţii
- gută- pancreatită – hipertrigliceridemie- adenoame hepatice- hipertensiune pulmonară- proteinurie, HTA
• Prognostic - îmbunătăţit
Glicogenoza tip I – von Gierke
• Tratament –glucoză-administrare continuă- amidon – neprelucrat termic- fructoză, galactoză – restricţie
- Allopurinol – reducerea acidului uric- GM-CSF – în tipul I b
• Prognostic - îmbunătăţit
Glicogenoza tip III
• Autozomal recesivă
• Deficit – enzima de debranşare a
glicogenului
• Gena – 1p21
• Acumulare de glicogen cu ramificaţii scurte – asemănător limit dextrinozei
Glicogenoza tip III
• Clinictip III a - afectare hepato-muscularătip III b – afectare hepatică
- La sugar – clinic asemănător tipului I- cu excepţia afectării
renale - La pubertate – dispare hepatomegalia - În decada 3-4-III a- slabiciune musculară - afectarecardiacă – hipertrofie
ventriculară
Glicogenoza tip III
• Biochimie - hipoglicemie- hiperlipemie- acid uric, lactat – normale
- Administrarea de glucagon – creşterea glicemiei la interval de 2 ore după masă
Glicogenoza tip III
• Diagnostic- tip III a – enzima deficitară în ficat,
muşchi scheletici, cord- tip III b – enzima deficitară în ficat
• Tratament – dietă hiperproteică- în caz de hipoglicemie – mese
frecvente cu aport crescut de glucoză• Prognostic – ciroză – în Japonia
- ovar polichistic
Glicogenoza tip IV – boala Andersen
• Autosomal recesivă
• Deficit – enzima de branşare
• Gena – 3p12
• Glicogen – ramuri lungi – asemănător amilopectinei
Glicogenoza tip IV – boala Andersen
• Clinic - afectare hepatică-evoluţie rapidă-ciroză - splenomegalie, ascită, varice esofagiene - forma neuromusculară - debut neonatal – hipotonie - debut în a doua copilărie – miopatie sau cardiomiopatie - la adult - formă cu afectare a sistemului nervos central şi periferic
• Tratament – selectarea pacienţilor - transplant
Glicogenoze musculare
• Glicogenoza tip II – boala Pompe
• Glicogenoza tip V – boala McArdle
Gliogenoza tip II – boala Pompe
• Autozomal recesivă
• Deficit – acid alfa 1-4 glucozidaza
lizozomală
• Gena 17q25
• Acumulare lizozomală
Glicogenoza tip II – boala Pompe
• Clinic- forma cu debut precoce
- hipotonie, cardiomegalie- macroglosie, hepatomegalie- insuficienţă cardiacă
- forma cu debut tardiv- afectare musculară scheletală
• Biochimie – CK, LDH – valori crescute• Tratament - enzimatic
Glicogenoza tip V – boala McArdle
• Autozomal recesivă
• Deficit – fosforilaza musculară
• Gena - 11q13
• Limitează generarea de ATP prin glicogenoliză
Gliogenoza tip V – boala McArdle
• Clinic – intoleranţă la efort - crampe musculare - urini hipercrome – rabdomioliză
• Biochimie – mioglobinurie- CK – creşte după efort fizic
• Diagnostic – lipsa creşterii lactatului- creşterea amoniemiei la efort
• Tratament – evitarea eforturilor fizice
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi oxidării piruvatului
• Afectarea lanţului respirator• Anomalii mitocondriale -rearanjamente
- ADN mitocondrial – codifică 13 polipeptide pentru enzimele OXPHOS
• Manifestări musculare• Raport lactat/piruvat• Histochimie – fibre roşii-”zdrenţuite”, reacţii
anormale la succinat dehidrogenază, fibre cu deficit de citocrom c oxidază
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi oxidării piruvatului
• Sindromul Kearns-Sayre - variantă – sindrom Pearson
• MERRF – epilepsie mioclonică cu fibre roşii “zdrenţuite” (red-ragged fibers)
• MELAS – encefalopatie mitocondrială, acidoză lactică şi stroke
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi oxidării piruvatului
• Sindromul Kearns-Sayre - anomalii cardiace (cardiomiopatie, tulburări de conducere) - diabet zaharat - ataxie cerebeloasă - oftalmoplegie externă progresivă
• Sindrom Pearson – aplazie medulară- insuficienţă pancreatică exocrină- dezvoltă în timp sd. Kearns-Sayre
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi oxidării piruvatului
• MERRF- epilepsie mioclonică (crize
generalizate, focale)- ataxie cerebeloasă
- miopatie cu “red-ragged fibers”- neuropatie- atrofie optică- acidoză lactică- hiperalaninemie
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi oxidării piruvatului
• MELAS- stroke - - miopatie- ataxie- cardiomiopatie- diabet zaharat
Mucopolizaharidoze (MPZ)
• Anomalii ale catabolismului glucozaminoglicanilor (GAGs) – componente sulfatate - ţesutul conjunctiv
• Acumulare – de polimeri - dermatan sulfat - DS - heparan sulfat - HS - keratan sulfat - KS
• Toate enzimele – lizozomale – sub 1%
Mucoplizaharidoze (MPZ)
• Manifestări clinice generale - sugari aparent normali - progresiv apar modificările fenotipice - 3 posibilităţi de manifestări:
- sindrom dismorfic- deficit de învăţare, demenţă- displazie osoasă severă
• Paraclinic – modificări radiologice- excreţia urinară a polimerilor- evaluare enzimatică
Mucoplozaharidoze (MPZ)
• Mucopolizaharidoza tip I (IH - Hurler, I H/S – Hurler/Sheie, I S –
Sheie)
• Mucopolizaharidoza tip II – Hunter
• Mucopolizaharidoza tip III – Sanfilippo
• Mucopolizaharidoza tip IV – Morquio
• MPZ tip VI - Maroteaux-Lamy
• Mucopolizaharidoza tip VII - Sly
MPZ tip I
• Autosomal recesivă
• Deficit – alfa-L-iduronidaza
• Gena 4 p16.3
MPZ tip I H (Hurler)
• Clinic – dismorfism facial – la 1 an- marocefalie – hidrocefalie (40%)- macroglosie
- hernie inghinală, boli respiratorii - apnee obstrucitvă de somn - hipotrofie staturală - subluxaţei atlantoaxială - hepatosplenomegalie - cardiomiopatie - infarct - depozite corneene, surditate
MPZ tip I H (Hurler)
• Anomalii radiologice - scafocefalie - mîna în grifă - aripile iliace – mărite - anomalii ale vertebrelor
• Anomalii biochimice - eliminare urinară – dermatan si
heparan sulfat
MPZ tip II (Hunter)
• Transmitere X-linkată
• Deficit – iduronat-2-sulfatază
• Gena – Xq27-28
MPZ tip II (Hunter)
• Clinic – similar cu MPZ I H - - simptomatologie – moderată- fără opacifiere a corneei- rash nodular periscapular- cardiomiopatie – rară- compresie medulară –
hiperplazia durei mater• Diagnostic stabilit după 2 ani -
eliminare urinară – DS şi HS
MPZ tip III - Sanfilippo
• Autozomal recesivă
• Deficit – anomalii de catabolizare a HS- 4 enzime diferite –
• Gene – MPZ III A – 17q25.3 - MPZ III B – 17q21.1
MPZ tip III - Sanfilippo
• Clinic - afectare severă a SNC
- 3 faze- retard mental- hiperactivitate, agresivitate- paralizie cerebrală, tulburări
de deglutiţie – stare vegetativă
• Biochimic – eliminare urinară - HS• Evoluţie – deces în a doua decadă
MPZ tip IV – Moquio
• Autozomal recesiv
• Deficit- galactozo-6-fosfatază (MPZ IV A)
- gena – 16q24- beta-galactozidaza (MPZ IV B)
- gena – 3p21-pter
MPZ tip IV - Morquio
• Clinic – displazie scheletică severă- stern în carenă- platispondilie- gît scurt- genu valgum, picior plat- displazie odontoidă
- înalţime foarte mică - sub 105 cm - lipsesc – dismorfismul facial
- afectarea SNC
MPZ tip IV - Morquio
• Complicaţii- mielopatie cervicală cronică
- pierderea funcţiilor motorii- insuficienţă aortică- insuficienţă respiratorie restrictivă
• Biochimic – eliminare urinară de KS
Mucopolizaharidoze
• Tratament- transplant de măduvă osoasă
- înainte de vîrsta de 18 luni- în cazuri selectate – MPZ I H,
MPZ VI- terapie enzimatică- terapie genică
Sfingolipidoze
• Tulburări în degradarea lipidelor complexe
• Substanţă de baza – ceramide- asociată cu
- oligzaharid – glicosfingolipide- globozid - gangliozid-
galactocerebrozid - fosforilcolină – sfingomielina
Sfingolipidoze
• Boala Gaucher – glucocerebrozidoza
• Boala Niemann-Pick – sfingomielinoza
• Boala Tay-Sachs – gangliozidoza
• Leucodistrofii – globoidă, metacromatică
Boala Gaucher
• Autosomal recesivă
• Deficit – glucocerebrozidaza
• Gena – 1q21
Boala Gaucher
• Forme clinice - tip 4 - debut neonatal – Hidrops fetal
- deces în primele zile - tip 2 – sugar mic – 1- 6 luni
- acut neuropatic - tip 3 – 6 l – 2 ani
- subacut neuropatic - tip 1 – 2 ani – 18 ani
- nonneuropatic
Boala Gaucher – tip 1
• Cea mai frecventă formă - evrei Ashkenazy – 1 caz/500
• Clinic – splenomegalie – nedureroasă - hepatomegalie – moderată - sindrom hemoragic–
hipersplenism - dureri osoase – nocturne - fracturi, necroză aseptică
• Diagnostic – celule Gaucher în MO- enzimatic – leucocite, fibroblaşti
Boala Gaucher tip 2
• Clinic – sugari normali în primele 2 luni- retard în dezvoltare- dificultăţi de alimentare, tulburări de
deglutiţie- hepatosplenomegalie
• Diagnostic – celula Gaucher - deficit enzimatic
• Tratament suportiv
Boala Gaucher tip 3
• Clinic – 3a – anomalii neurologice - 3b–hepatospelnomegalie agresivă
• Forma 3a - debut – ataxie, demenţă, mioclonii - epilepsie, paralizie de tip spastic - deces – a doua decadă de viaţă
• Forma 3b – hepatosplenomegalie – rapid progresivă – ciroză
- apraxie oculomotorie
Boala Gaucher
• Tratament – suportiv- transplant de măduvă osoasă
- Tip 1- terapie enzimatică
- perfuzii cu glucocerebrozidază- efect modest neurologic
- inhibitorii sintezei de glicosfingolipide
Boala Niemann-Pick
• Autozomal recesivă
• Deficit – sfingomielinaza acidă
• Gena – 11p15.4-p15.1
Boala Niemann-Pick
• Tip A – debut la sugar mic - neurovisceral
• Tip B – clinic similară cu Gaucher tip 1
• Tip C – debut 6 l – 2 ani – deficit transport
• Tip D – Noua Scoţie – deficit transport
Boala Niemann-Pick tip A
• Clinic – debut – în primele 6 luni- vărsaturi, diaree, creştere deficitară- hepatosplenomegalie- pigmentare brună a tegumentelor- manifestări neurologice
- hipotonie axială- pierderea achiziţiilor- semne piramidale- cecitate
Boala Niemann-Pick tip B
• Clinic – splenomegalie- hepatomegalie progresivă- risc de ciroză
• Paraclinic – celula Niemann Pick - histiocit cu apsect
“spumos” al citoplasmei
Boala Niemann Pick
• Tratament – suportiv
- transplant de măduvă osoasă
Boli ale peroxizomilor
• Organite cu conţinut enzimatic - 50• Enzime – intervin în beta-oxidarea acizilor
graşi (diferit de mitocondrii)• Forme clinice -
anomalii ale biogenezei peroxizomilor- deficite multiple enzimatice
(sd. Zellweger) - deficite izolate – un singur deficit
(adrenoleuodistrofia X-linkată)
Sindromul Zellweger
• Clinic – dismorfism- bose frontale, frunte “olimpiană”- epicantus, baza nasului largă- nas mic, narine anteversate- micrognaţie -
cataractă, retinită pigmentară - hipotonie, creştere deficitară - convulsii neonatale
Adrenoleucodistrofia X-linkată
• Anomalii ale transportorului ABC membranar peroxisomal – (ATP binding cassette)
• Forma clinică severă – debut cu tulburări cognitive, comportamentale progresive – deces în jurul vîrstei de 3 ani
• Insuficienţă adrenaliană prezentă• Valori crescute ale VLCFA• Tratament – transplant de măduvă osoasă
Tulburări ale metabolismului cuprului
• Boala Wilson
• Boala Menkes
Boala Wilson
• Degenerescenţa hepato-lenticulară• Autozomal recesivă• Deficit – anomalia incorporării cuprului în
ceruloplasmină - reducerea excreţiei biliare de
cupru• Gena – 13q – ATP-aza transportoare a Cu
- ATP7B• Anomalii ale sintezei ceruloplasminei
Boala Wilson
• Clinic – debut – 2-5 ani – hepatomegalie - evoluţie spre ciroză – fără etilogie virală
- debut fulminant – anemie hemolitică nonimună asociată
-manifestări neurologice - tremor, dizartrie,
- manifestări oculare – inel Kayser-Fleischer
- nefrocalinoză
Boala Wilson
• Paraclinic - cuprurie crescută - ceruloplasmina – valori reduse - cupremie crescută în episoade acute - concentraţie hepatică de cupru
crescută (peste 250 μg/g) - leziuni de atrofie a nucleilor bazali
• Tratament – chelatori – penicilamină- transplant hepatic
Boala Menkes
• Frecvenţă – 1 caz/50.000-250.000
• Transmitere X-linkata
• Gena MNK
• Utilizare intraceulară anormală a cuprului
• Enzime dependente de cupru - lizil-oxidază (colagen, elastină) - dopamin-beta-hidroxilază - ceruloplasmină, citocrom oxidază
Boala Menkes
• Clinic – debut neonatal- hipotermie, hipoglicemie- dismorfism facial - părul rar, friabil, hipopigmentat- aspect rasucit (pili torti)
- după 2-3 luni - crize epileptice mioclonice - retard psihomotor
• Paraclinic – valori reduse ale cupremiei- în intestin acumulare de cupru
Porfiriile
• Tulburări în biosinteza hemului
• Clasificare - hepatice – asociate cu anomalii
neurologice- eritropoietice – fotosensibilitate
cutanată
• Paralcinic – eliminare cresută în urină – culoare roşietică – vin de Porto
Sindromul Lesch-Nyhan
• Transmisiune X-linkată• Tulburare în metabolismul purinelor• Deficit – hipoxantinguanosinfosforibozil
transferază (HGPRT)• Clinic - manifestări neurologice
- sindrom diskinetic, automutilare,retard mental
- hiperuricemie – gută, calculi
Anomalii ale metabolismului lipoproteinelor
• Lipoproteinele- chilomicroni – trigliceride (TG)- pre-beta lipoproteine (VLDL)-TG- beta- liporpoteine (LDL)-colesterol- alfa-lipoproteine (HDL) –fosfolipide
• Clasificare - hiperlipoproteinemii – hipercolesterolemia familială - hipolipoproteinemii -
- a-beta-lipoproteinemia
Hipercolesterolemia familială
• Autozomal dominantă
• Frecvenţa – 1 caz/200-500
• Anomalia receptorului pentru LDL
• Peste 150 mutaţii ale genei LDLr
• Clinic – xantoame - infarct miocardic
• Colesterol – peste 600 mg/dl
A-betalipoproteinemia – boala Bassen-Kornzweig
• Autozomal recesivă
• Anomalia proteinei microsomale de transport a trigliceridelor
• Clinic – malabsorbţia grăsimilor - retinită pigmentară - ataxie cerebeloasă - acantocitoză
• Absenţa – chilomicronilor, VLDL, LDL
Deficite ale steroidogenezei
• Deficit de 21-hidroxilază – hipertrofie surparenaliană- 95% din cazuri- gena – 6p - deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi
• Forme clinice - sindrom de pierdere de sare - diagnosticat la fete de la naştere - hipertrofie de clitoris, ambiguitate - vărsaturi, deshidratare severă, fără diaree
• Diagnostic – hiponatremie, hiperpotasemie, natriureză - creştere marcată - 17OH progesteron
• Tratament – administrare orală de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi